乳腺癌学习教案

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1、会计学1乳腺癌乳腺癌第一页，共80页。一、流行病学(li xn bn xu)第1页/共79页第二页，共80页。我国女性前我国女性前5 5位恶性肿瘤排序位恶性肿瘤排序（全国（全国(qunu)(qunu)肿瘤登记中心肿瘤登记中心20082008）发病率发病率发病率发病率 全国：全国：全国：全国：乳腺乳腺乳腺乳腺(rxin)(rxin)(rxin)(rxin) 肺肺肺肺 胃胃胃胃 肝肝肝肝 食管食管食管食管 城市：城市：城市：城市： 乳腺乳腺乳腺乳腺(rxin)(rxin)(rxin)(rxin) 肺肺肺肺 胃胃胃胃 结结结结/ / / /直肠直肠直肠直肠肝肝肝肝 农村：农村：农村：农村： 食管食管

2、食管食管 胃胃胃胃 肺肺肺肺 肝肝肝肝 乳腺乳腺乳腺乳腺(rxin)(rxin)(rxin)(rxin)死亡率死亡率死亡率死亡率 全国：全国：全国：全国： 肺肺肺肺 胃胃胃胃 肝肝肝肝 食管食管食管食管 乳腺乳腺乳腺乳腺(rxin)(rxin)(rxin)(rxin) 城市：城市：城市：城市： 肺肺肺肺 胃胃胃胃 肝肝肝肝 乳腺乳腺乳腺乳腺(rxin) (rxin) (rxin) (rxin) 结结结结/ / / /直肠直肠直肠直肠 农村：农村：农村：农村： 胃胃胃胃 食管食管食管食管 肺肺肺肺 肝肝肝肝 乳腺乳腺乳腺乳腺(rxin)(rxin)(rxin)(rxin)第2页/共79页第三页，

3、共80页。n n 乳腺癌是乳腺上皮（导管、小叶）发乳腺癌是乳腺上皮（导管、小叶）发生的恶性肿瘤生的恶性肿瘤(zhngli)(zhngli)， 浸润性乳浸润性乳腺癌是女性最常见的肿瘤腺癌是女性最常见的肿瘤(zhngli)(zhngli)，占女性全部恶性肿瘤，占女性全部恶性肿瘤(zhngli)(zhngli)的的22%22%，在经济发达国家为，在经济发达国家为26%26%，占乳腺，占乳腺全部恶性肿瘤全部恶性肿瘤(zhngli)90%(zhngli)90%。其发病。其发病率占我国女性恶性肿瘤率占我国女性恶性肿瘤(zhngli)(zhngli)第第一位，死亡率占第五位。一位，死亡率占第五位。n n浸润

4、性乳腺癌的发病高危地区在北美、浸润性乳腺癌的发病高危地区在北美、欧洲和澳洲。欧洲和澳洲。第3页/共79页第四页，共80页。* * * *据世界卫生组织统计，全球据世界卫生组织统计，全球据世界卫生组织统计，全球据世界卫生组织统计，全球(qunqi)(qunqi)(qunqi)(qunqi)每年约有每年约有每年约有每年约有120120120120万万万万名女性被诊断为乳腺癌，名女性被诊断为乳腺癌，名女性被诊断为乳腺癌，名女性被诊断为乳腺癌，50505050万人死于乳腺癌万人死于乳腺癌万人死于乳腺癌万人死于乳腺癌* * * *美国发病率美国发病率美国发病率美国发病率:85:85:85:85年年年年8

5、7/1087/1087/1087/10万人万人万人万人;92-96;92-96;92-96;92-96年年年年110/10110/10110/10110/10万人万人万人万人* * * *上海发病率上海发病率上海发病率上海发病率:1972:1972:1972:1972年为年为年为年为17/1017/1017/1017/10万万万万;1993;1993;1993;1993年为年为年为年为37/1037/1037/1037/10万万万万; ; ; ; 2007 2007 2007 2007年报道北京、上海两地女性乳腺癌发病率分别年报道北京、上海两地女性乳腺癌发病率分别年报道北京、上海两地女性乳腺癌

6、发病率分别年报道北京、上海两地女性乳腺癌发病率分别为为为为 45.0/10 45.0/10 45.0/10 45.0/10万、万、万、万、54.9/1054.9/1054.9/1054.9/10万；在万；在万；在万；在10101010年间上升了年间上升了年间上升了年间上升了23%23%23%23%和和和和31%31%31%31%，已经接近西方乳腺癌高发国家的水平。，已经接近西方乳腺癌高发国家的水平。，已经接近西方乳腺癌高发国家的水平。，已经接近西方乳腺癌高发国家的水平。第4页/共79页第五页，共80页。1002030405060708090亚洲(y zhu)南非(nn fi)东欧(Dng u)

7、南美南欧北非北欧澳大利亚西欧加拿大美国1929374148545961657287913181718282823232523发病率死亡率1985年全球乳腺癌每10万人口，年龄-标准发病率和死亡率(ASR)第5页/共79页第六页，共80页。全球乳腺癌发病率。每年每10万人口，年龄(ninlng)-标准发病率(ASR)2000年第6页/共79页第七页，共80页。n n乳腺癌是经济发达国家的一种乳腺癌是经济发达国家的一种“富贵病富贵病”n n乳腺癌发病乳腺癌发病(fbng)(fbng)的高低的高低有地区特点，由高到低依次为有地区特点，由高到低依次为市区、城乡结合部和郊县市区、城乡结合部和郊县n n乳

8、腺癌：低龄化、城市化和扩乳腺癌：低龄化、城市化和扩大化。大化。第7页/共79页第八页，共80页。二 、 病 因 学 及 发 病 机 制(jzh)研究第8页/共79页第九页，共80页。* *遗传因素遗传因素* *饮食饮食* *婚育婚育* *电离辐射电离辐射* * 激素影响激素影响* *乳腺良性乳腺良性(lin (lin xn)xn)病变病变第9页/共79页第十页，共80页。1.1.1.1.遗传因素（分子发生遗传因素（分子发生遗传因素（分子发生遗传因素（分子发生(fshng)(fshng)(fshng)(fshng)机制）机制）机制）机制）* *乳腺癌分家族性（或遗传性）和散乳腺癌分家族性（或遗传

9、性）和散发性两种发性两种 家族性乳腺癌（家族性乳腺癌（familial breast familial breast cancer,FBCcancer,FBC） 约约 5%-10% 5%-10%*FBC*FBC的发病的发病(f bng)(f bng)年龄较早年龄较早, ,双侧双侧乳腺可同时受累乳腺可同时受累, ,呈家族聚集倾向呈家族聚集倾向, ,是一种常染色体显性遗传病。是一种常染色体显性遗传病。* *乳腺癌的易感基因乳腺癌的易感基因: : BRCA1(breast cancer 1) BRCA1(breast cancer 1)、BRCA2BRCA2、 P53 P53 、Her-2/neuH

10、er-2/neu等等 第10页/共79页第十一页，共80页。*有有BRCA2 BRCA1基基因因(jyn)胚胚系系突突变变者者患乳腺癌的危险性为患乳腺癌的危险性为85%，*具具有有一一个个拷拷贝贝 BRCA2 基基因因(jyn)突突变变的的女女性，其乳腺癌发生率达性，其乳腺癌发生率达30%-40%。*有有FBC病病史史的的女女性性,如如果果携携带带 BRCA1基基因因(jyn)突突变变,在在40岁岁左左右右约约20%发发生生乳乳腺腺癌癌,到到50岁左右达岁左右达51%,70岁左右达岁左右达87%。第11页/共79页第十二页，共80页。* * 3030岁岁岁岁 以以以以 前前前前 诊诊诊诊 断断

11、断断 的的的的 乳乳乳乳 腺腺腺腺 癌癌癌癌 33% 33% 有有有有 不不不不 正正正正 常常常常(zhngchng)(zhngchng)基因基因基因基因, ,* 40-49* 40-49岁仅有岁仅有岁仅有岁仅有13% , 13% , * 80* 80岁以上仅有岁以上仅有岁以上仅有岁以上仅有 1% 1%。第12页/共79页第十三页，共80页。 BRCA1 BRCA2定位 1990年 1994年克隆 1994年 1995年染色体 17q21 13q12.3DNA长度 100kb 70kbmRNA长度 7.8kb 11.3kp外显子 24 27主要胚系突变 无义突变 无义突变蛋白(dnbi)质

12、1863个氨基酸 3318个氨基酸 截断型蛋白(dnbi) 截断型蛋白(dnbi)FBC 45% 45%散发型 0.5% 极低第13页/共79页第十四页，共80页。BRCA1BRCA2第14页/共79页第十五页，共80页。(1)抑癌基因失活 抑癌基因 激活(j hu)方式 家族性(FBC) 散发性BRCA1 点突变,缺失 45% 很少见BRCA2 突变(13qLOH) 45% 极少 p53 缺失(17p) 突变率25%，40%-50% 错义突变nm23 缺失 (等位基因缺失) 发生率约为64%第15页/共79页第十六页，共80页。 (2)癌基因激活癌基因 激活方式 乳腺癌C-erbB-2 扩增

13、、过度表达(p185) 6%-46%(平均(pngjn)17%,扩增) 9%-66%(平均(pngjn)19.5,过表达)EGFR 扩增、过度表达 14%-91%(平均(pngjn)约45%过表达)ras 点突变(12、13、61位密码子 约49%(ras-p21)C-myc 扩增、过度表达 18%-58%(扩增)bcl-2 重排(染色体易位t(14;18) 50%有表达 第16页/共79页第十七页，共80页。n n纤维母细胞生长因子受体纤维母细胞生长因子受体纤维母细胞生长因子受体纤维母细胞生长因子受体1 1 1 1基因基因基因基因(FGFR 1 )(FGFR 1 )(FGFR 1 )(FGF

14、R 1 )：n n 约约约约10%10%10%10%的乳腺癌中有扩增。的乳腺癌中有扩增。的乳腺癌中有扩增。的乳腺癌中有扩增。n n纤维母细胞生长因子受体纤维母细胞生长因子受体纤维母细胞生长因子受体纤维母细胞生长因子受体2 2 2 2基因基因基因基因(FGFR 2 )(FGFR 2 )(FGFR 2 )(FGFR 2 )：n n 约约约约12%12%12%12%的乳腺癌中有扩增。的乳腺癌中有扩增。的乳腺癌中有扩增。的乳腺癌中有扩增。n n细胞周期蛋白细胞周期蛋白细胞周期蛋白细胞周期蛋白D1D1D1D1基因基因基因基因 (CCND1): (CCND1): (CCND1): (CCND1):n n

15、约约约约15%-20%15%-20%15%-20%15%-20%的乳腺癌中有扩增，并伴有雌激素受体的表的乳腺癌中有扩增，并伴有雌激素受体的表的乳腺癌中有扩增，并伴有雌激素受体的表的乳腺癌中有扩增，并伴有雌激素受体的表达。达。达。达。 CCND1 CCND1 CCND1 CCND1可以与受体结合从而可以与受体结合从而可以与受体结合从而可以与受体结合从而(cng r)(cng r)(cng r)(cng r)独立激活受体。独立激活受体。独立激活受体。独立激活受体。第17页/共79页第十八页，共80页。n n乳乳乳乳腺腺腺腺癌癌癌癌家家家家族族族族史史史史是是是是一一一一个个个个仅仅仅仅次次次次于于

16、于于环环环环境境境境因因因因素素素素的的的的重重重重要要要要危危危危险险险险(wixin)(wixin)(wixin)(wixin)因因因因素。素。素。素。 n nAnderson(1974Anderson(1974Anderson(1974Anderson(1974年年年年) ) ) )注注注注意意意意到到到到美美美美国国国国乳乳乳乳腺腺腺腺癌癌癌癌的的的的一一一一级级级级亲亲亲亲属属属属( ( ( (母母母母亲亲亲亲、女女女女儿儿儿儿、姐姐姐姐妹妹妹妹) ) ) )相相相相对对对对危危危危险险险险(wixin)(wixin)(wixin)(wixin)度度度度比比比比无无无无家家家家族族族

17、族史史史史亲亲亲亲属属属属高高高高 2-32-32-32-3倍倍倍倍，而而而而停停停停经经经经前有双侧乳腺癌的一级亲属相对危险前有双侧乳腺癌的一级亲属相对危险前有双侧乳腺癌的一级亲属相对危险前有双侧乳腺癌的一级亲属相对危险(wixin)(wixin)(wixin)(wixin)度高达度高达度高达度高达9999倍。倍。倍。倍。n n1866186618661866年年年年法法法法国国国国的的的的一一一一位位位位外外外外科科科科医医医医师师师师BrocaBrocaBrocaBroca报报报报道道道道了了了了他他他他自自自自己己己己家家家家族族族族五五五五代代代代人人人人(1788-1856(178

18、8-1856(1788-1856(1788-1856年年年年) ) ) )，有有有有血血血血缘缘缘缘关关关关系系系系的的的的24242424个个个个女女女女性性性性成成成成员员员员中中中中，10101010人人人人死死死死于于于于乳乳乳乳腺癌。腺癌。腺癌。腺癌。第18页/共79页第十九页，共80页。n nBRCA是是乳乳腺腺癌癌的的易易感感基基因因，检检测测BRCA基基因因胚胚系系突突变变,有有利利于于高高危危人人群群的的早早期期诊诊断断和和早早期期治治疗疗(zhlio),可可降降低乳腺癌的死亡率。低乳腺癌的死亡率。第19页/共79页第二十页，共80页。 癌细胞转移是导致患者死亡的最主癌细胞转

19、移是导致患者死亡的最主癌细胞转移是导致患者死亡的最主癌细胞转移是导致患者死亡的最主要原因。在出现乳腺癌转移的女性中，要原因。在出现乳腺癌转移的女性中，要原因。在出现乳腺癌转移的女性中，要原因。在出现乳腺癌转移的女性中，能活过年的不到能活过年的不到能活过年的不到能活过年的不到, , , ,也只有四也只有四也只有四也只有四分之一存活分之一存活分之一存活分之一存活(cn hu)(cn hu)(cn hu)(cn hu)超过超过超过超过5 5 5 5年年年年 。 第20页/共79页第二十一页，共80页。 乳腺癌细胞超级转移基因乳腺癌细胞超级转移基因乳腺癌细胞超级转移基因乳腺癌细胞超级转移基因- - -

20、 -特异性核基质结合区结合蛋白质特异性核基质结合区结合蛋白质特异性核基质结合区结合蛋白质特异性核基质结合区结合蛋白质- - - -1(special AT rich sequence bind ing protein,SATB1)1(special AT rich sequence bind ing protein,SATB1)1(special AT rich sequence bind ing protein,SATB1)1(special AT rich sequence bind ing protein,SATB1) “ “ “ “主宰管理者主宰管理者主宰管理者主宰管理者”的基因可改变

21、肿瘤细胞中至少的基因可改变肿瘤细胞中至少的基因可改变肿瘤细胞中至少的基因可改变肿瘤细胞中至少种其他基因的行为。种其他基因的行为。种其他基因的行为。种其他基因的行为。 基因被活化时，它就能使癌细胞扩散，能够促使基因被活化时，它就能使癌细胞扩散，能够促使基因被活化时，它就能使癌细胞扩散，能够促使基因被活化时，它就能使癌细胞扩散，能够促使乳腺癌的癌细胞转移乳腺癌的癌细胞转移乳腺癌的癌细胞转移乳腺癌的癌细胞转移, , , ,并且也是发生转移所必需的。而在被抑制并且也是发生转移所必需的。而在被抑制并且也是发生转移所必需的。而在被抑制并且也是发生转移所必需的。而在被抑制后，它就会阻止后，它就会阻止后，它就

22、会阻止后，它就会阻止(zzh)(zzh)(zzh)(zzh)细胞分裂和转移。细胞分裂和转移。细胞分裂和转移。细胞分裂和转移。这一发现不仅能为癌扩散的诊断开辟道路，还将有助于防止或这一发现不仅能为癌扩散的诊断开辟道路，还将有助于防止或这一发现不仅能为癌扩散的诊断开辟道路，还将有助于防止或这一发现不仅能为癌扩散的诊断开辟道路，还将有助于防止或治疗乳腺癌扩散的药物研发。治疗乳腺癌扩散的药物研发。治疗乳腺癌扩散的药物研发。治疗乳腺癌扩散的药物研发。第21页/共79页第二十二页，共80页。2. 2. 2. 2. 生育生育生育生育(shngy)(shngy)(shngy)(shngy)方式方式方式方式n

23、n在初潮早、绝经晚、未生育或生育晚及在初潮早、绝经晚、未生育或生育晚及生育次数少的妇女较易患乳腺癌，未哺生育次数少的妇女较易患乳腺癌，未哺乳可能与未生育一样，也是乳腺癌发病乳可能与未生育一样，也是乳腺癌发病的危险的危险(wixin)(wixin)因素；因素；n n引产增加了乳腺癌的发病危险引产增加了乳腺癌的发病危险(wixin)(wixin)第22页/共79页第二十三页，共80页。 与生育有关的因素(yn s) 初潮早: 停经晚 停经年龄与乳腺癌相对危险度 停经年龄（岁） 45 45-49 50-54 55自 然 停 经 1.00 1.27 1.47 2.03 第23页/共79页第二十四页，共

24、80页。n n第一次足月分娩第一次足月分娩第一次足月分娩第一次足月分娩n n修修修修女女女女、单单单单身身身身妇妇妇妇女女女女和和和和未未未未生生生生育育育育妇妇妇妇女女女女乳乳乳乳腺腺腺腺癌癌癌癌危危危危险险险险度度度度高高高高于于于于已已已已婚婚婚婚生生生生育妇女。育妇女。育妇女。育妇女。n n初次足月产年龄越大，发生乳腺癌相对危险度越高。初次足月产年龄越大，发生乳腺癌相对危险度越高。初次足月产年龄越大，发生乳腺癌相对危险度越高。初次足月产年龄越大，发生乳腺癌相对危险度越高。n n足足足足月月月月产产产产数数数数多多多多少少少少也也也也和和和和乳乳乳乳腺腺腺腺癌癌癌癌发发发发生生生生有有有

25、有关关关关(yugun)(yugun)(yugun)(yugun)，生生生生育育育育2 2 2 2胎胎胎胎以以以以上上上上妇妇妇妇女女女女游游游游离离离离E2 E2 E2 E2 比比比比未未未未生生生生育育育育者者者者低低低低，乳乳乳乳腺腺腺腺癌癌癌癌发发发发生生生生的的的的危危危危险险险险度度度度也也也也相对较低。相对较低。相对较低。相对较低。第24页/共79页第二十五页，共80页。3.3.3.3.激素激素激素激素(j s)(j s)(j s)(j s)影影影影响响响响n n 卵巢分泌的激素是乳腺组织发卵巢分泌的激素是乳腺组织发生癌变的主要因素之一生癌变的主要因素之一n n 雌激素和孕激素具

26、有促进乳腺雌激素和孕激素具有促进乳腺上皮细胞生长发育的功能，在卵上皮细胞生长发育的功能，在卵巢黄体期乳腺细胞的有丝分裂率巢黄体期乳腺细胞的有丝分裂率为滤泡期的为滤泡期的4 4倍。倍。n n雌激素的作用是促进乳腺导管上雌激素的作用是促进乳腺导管上皮细胞的生长与增殖活力，特别皮细胞的生长与增殖活力，特别是刺激未分化细胞的增殖。通过是刺激未分化细胞的增殖。通过对乳腺干细胞增殖动力学的改变对乳腺干细胞增殖动力学的改变和影响和影响(yngxing)(yngxing)其分化而最其分化而最终导致癌的形成。终导致癌的形成。第25页/共79页第二十六页，共80页。* *初初潮潮早早、绝绝经经晚晚、周周期期短短及

27、及行行经经年年数数长长都都表表示示雌雌激激素素对对乳乳腺腺的的作作用用时时间间长长, ,乳乳腺腺癌癌的的危危险险性性增增高高, ,符符合合乳乳腺腺癌癌发发生生的的雌雌激激素素窗窗口口(chungku)(chungku)学说。学说。* *经经产产对对乳乳腺腺癌癌的的保保护护作作用用是是因因为为妊妊娠娠中中晚晚期期胎胎盘盘产产生生大大量量雌雌三三醇醇, ,可可能能消消除除雌雌二二醇醇、雌雌酮酮对对乳乳腺腺上上皮皮的的刺刺激激，降降低低了了乳乳腺腺癌癌的的危危险险性。性。第26页/共79页第二十七页，共80页。* *口口服服避避孕孕药药与与乳乳腺腺癌癌的的关关系系取取决决于于药药物物的的剂剂量量与与

28、服服药药(f (f yo)yo)时间的长短。时间的长短。 4545岁岁以以前前的的妇妇女女，口口服服避避孕孕药药时时间间少少于于10 10 年年的的，乳乳腺腺癌癌的的相相对对危危险险性性为为2.02.0，超超过过10 10 年年的则相对危险性为的则相对危险性为4.14.1。*Symmers*Symmers等等报报道道2 2例例接接受受大大剂剂量量雌雌激激素素，为为了了引引起起乳乳房房发发育育的的变变性性男男性性中中发发生生了了乳乳腺腺癌癌，支支持大剂量雌激素致癌的说法。持大剂量雌激素致癌的说法。第27页/共79页第二十八页，共80页。n n4.4.4.4.饮食饮食饮食饮食n n(1)(1)(1

29、)(1)膳食脂肪膳食脂肪膳食脂肪膳食脂肪n n 高脂肪饮食可使二甲基芘蒽诱高脂肪饮食可使二甲基芘蒽诱高脂肪饮食可使二甲基芘蒽诱高脂肪饮食可使二甲基芘蒽诱发的小鼠乳腺癌的时间缩短，说明脂肪发的小鼠乳腺癌的时间缩短，说明脂肪发的小鼠乳腺癌的时间缩短，说明脂肪发的小鼠乳腺癌的时间缩短，说明脂肪在乳腺肿瘤形成过程中的促癌阶段起作在乳腺肿瘤形成过程中的促癌阶段起作在乳腺肿瘤形成过程中的促癌阶段起作在乳腺肿瘤形成过程中的促癌阶段起作用。用。用。用。n n（2 2 2 2） 肉食的摄入肉食的摄入肉食的摄入肉食的摄入n n 红肉或煎炸过的肉常看做是红肉或煎炸过的肉常看做是红肉或煎炸过的肉常看做是红肉或煎炸过的

30、肉常看做是危险因索。而家禽则没有危险因索。而家禽则没有危险因索。而家禽则没有危险因索。而家禽则没有(mi yu)(mi yu)(mi yu)(mi yu)这种这种这种这种关系关系关系关系第28页/共79页第二十九页，共80页。n n机制机制: : n n促促催催乳乳素素分分泌泌增增加加，进进而而通通过过丘丘脑脑-垂垂体体轴轴使使雌雌激激素素分分泌泌增增加加; ;n n改改变变肠肠道道菌菌群群，将将来来自自胆胆汁汁的的类类固固醇醇在在结结肠肠中中转转为为雌雌激激素素，脂脂肪肪也也可可能能增增加加雄雄烯烯二二酮酮转转化化为为雌雌激素；激素；n n与与细细胞胞膜膜的的构构成成、物物理理特特性性有有关

31、关。细细胞胞膜膜通通透透性性的的改改变变将将有有利利于化学致癌物的进入于化学致癌物的进入(jnr)(jnr)。n n可可影影响响初初潮潮年年龄龄提提前前和和绝绝经经年年龄延后。龄延后。第29页/共79页第三十页，共80页。n n(2)(2)饮酒饮酒n n可升高乳腺癌危险性可升高乳腺癌危险性1.5-2.0 1.5-2.0 倍。倍。n n乙醇可以改变肝功能乙醇可以改变肝功能, ,从而影从而影响雌激素和脂肪代谢，影响肝响雌激素和脂肪代谢，影响肝脏对致癌物和促癌物的清除，脏对致癌物和促癌物的清除，增加这些增加这些(zhxi)(zhxi)物质对乳腺物质对乳腺组织的作用。组织的作用。n n乙醇对细胞的毒性

32、可以改变乙醇对细胞的毒性可以改变乳腺细胞膜的理化特性，使膜乳腺细胞膜的理化特性，使膜对致癌物通透性增加。对致癌物通透性增加。 第30页/共79页第三十一页，共80页。5.电离辐射 *电离辐射是通过损害细胞(xbo) DNA 来达到其致癌作用。 * 低剂量多次暴露于X线可升高乳腺癌的危险性。 电离辐射的效应有累加性，多次小剂量暴露与一次大剂量暴露的危险性相同，且有剂量-反应关系。 *乳腺癌危险性的大小取决于接受照射的年龄和照射 剂 量。 一般认为10-30岁为乳腺有丝分裂活动阶段，对电离辐射的致癌效应最敏感。40岁以上的妇女每年一次钼靶摄片不会增加乳腺癌的危险性。第31页/共79页第三十二页，共

33、80页。6.6.6.6.乳腺良性疾患乳腺良性疾患乳腺良性疾患乳腺良性疾患 (1) (1) (1) (1)乳腺增生病乳腺增生病乳腺增生病乳腺增生病 30303030岁岁岁岁以以以以上上上上的的的的妇妇妇妇女女女女的的的的发发发发病病病病率率率率几几几几乎乎乎乎(jh)(jh)(jh)(jh)达达达达90%90%90%90%以以以以上上上上，高高高高峰峰峰峰35-4035-4035-4035-40岁岁岁岁，患患患患乳乳乳乳腺腺腺腺增增增增生生生生病病病病者者者者有有有有0.8%-6.5%0.8%-6.5%0.8%-6.5%0.8%-6.5%可可可可能能能能发发发发生癌变。生癌变。生癌变。生癌变。

34、(2) (2) (2) (2)乳腺纤维腺瘤乳腺纤维腺瘤乳腺纤维腺瘤乳腺纤维腺瘤第32页/共79页第三十三页，共80页。第33页/共79页第三十四页，共80页。第34页/共79页第三十五页，共80页。第35页/共79页第三十六页，共80页。第36页/共79页第三十七页，共80页。第37页/共79页第三十八页，共80页。第38页/共79页第三十九页，共80页。7.其他(qt)n n吸烟：烟草被认为有抗雌激索的吸烟：烟草被认为有抗雌激索的作用，是一种潜在的保护因素作用，是一种潜在的保护因素n n体重：体重对乳腺癌发生的影响体重：体重对乳腺癌发生的影响取决于绝经情况取决于绝经情况(qngkung)(q

35、ngkung)； 大多数研究表明，体型指数大多数研究表明，体型指数(BMI)(BMI)也与乳腺癌的发生有关也与乳腺癌的发生有关. .在在BMIBMI超过超过24kg/m224kg/m2的绝经后妇女中，的绝经后妇女中，乳腺癌的发病率有所增加乳腺癌的发病率有所增加n n体育锻炼：从事体育锻炼的妇女，体育锻炼：从事体育锻炼的妇女，乳腺癌的发病风险降低了约乳腺癌的发病风险降低了约20-20-40%40%第39页/共79页第四十页，共80页。乳腺疾病及乳腺癌乳腺疾病及乳腺癌乳腺疾病及乳腺癌乳腺疾病及乳腺癌 “ “ “ “白骨精白骨精白骨精白骨精”主要四大因素：主要四大因素：主要四大因素：主要四大因素：1

36、.1.1.1.当今女性出现新的生理现象：如月经初潮提前、绝经推迟、当今女性出现新的生理现象：如月经初潮提前、绝经推迟、当今女性出现新的生理现象：如月经初潮提前、绝经推迟、当今女性出现新的生理现象：如月经初潮提前、绝经推迟、独身、初产年龄普遍大于独身、初产年龄普遍大于独身、初产年龄普遍大于独身、初产年龄普遍大于30303030岁等，增加乳腺癌的发病率。岁等，增加乳腺癌的发病率。岁等，增加乳腺癌的发病率。岁等，增加乳腺癌的发病率。2.2.2.2.白领女性的生活方式有了新变化：如高脂肪、高热量饮食缺白领女性的生活方式有了新变化：如高脂肪、高热量饮食缺白领女性的生活方式有了新变化：如高脂肪、高热量饮食

37、缺白领女性的生活方式有了新变化：如高脂肪、高热量饮食缺乏乏乏乏(quf)(quf)(quf)(quf)运动脂肪消耗不掉运动脂肪消耗不掉运动脂肪消耗不掉运动脂肪消耗不掉; ; ; ; 工作、家庭的较大精神压力工作、家庭的较大精神压力工作、家庭的较大精神压力工作、家庭的较大精神压力致女性内分泌环境改变致女性内分泌环境改变致女性内分泌环境改变致女性内分泌环境改变, , , ,抑制正常免疫功能等。抑制正常免疫功能等。抑制正常免疫功能等。抑制正常免疫功能等。3.3.3.3.外源性激素的摄入，包括某些雌激素含量高的美容美体化妆外源性激素的摄入，包括某些雌激素含量高的美容美体化妆外源性激素的摄入，包括某些雌

38、激素含量高的美容美体化妆外源性激素的摄入，包括某些雌激素含量高的美容美体化妆品、保健品等。品、保健品等。品、保健品等。品、保健品等。4.4.4.4.环境污染环境污染环境污染环境污染, , , ,如电离辐射、低磁场工作环境和尾气污染等。如电离辐射、低磁场工作环境和尾气污染等。如电离辐射、低磁场工作环境和尾气污染等。如电离辐射、低磁场工作环境和尾气污染等。第40页/共79页第四十一页，共80页。二. 乳腺癌的组织学分类(fn li)第41页/共79页第四十二页，共80页。第42页/共79页第四十三页，共80页。n n 浸润性导管癌和其他浸润性导管癌和其他浸润性导管癌和其他浸润性导管癌和其他(qt)

39、(qt)(qt)(qt)类型浸类型浸类型浸类型浸润癌均常规通过对腺管润癌均常规通过对腺管润癌均常规通过对腺管润癌均常规通过对腺管/ / / /腺体形成、腺体形成、腺体形成、腺体形成、核多形性和核分裂计数的评估来进行核多形性和核分裂计数的评估来进行核多形性和核分裂计数的评估来进行核多形性和核分裂计数的评估来进行分级分级分级分级. . . .n n、级级级级n n高、中、低分化高、中、低分化高、中、低分化高、中、低分化第43页/共79页第四十四页，共80页。三、乳腺癌预后(yhu)的生物学标记第44页/共79页第四十五页，共80页。1.雌、孕激素受体(1)雌激素受体(estrogen recept

40、or,ER)的研究历史 (2)ER 、PR的结构与功能 雌激素受体基因位于染色体6q24区段,受其编码的ER蛋白(dnbi)是分子量为65 000的激素结合蛋白(dnbi)分子所构成的二聚体。 ER是一种专一性强、亲和力高的受体蛋白(dnbi),只有雌二醇或与雌二醇结构类似的化合物才能与 ER分子结合。 第45页/共79页第四十六页，共80页。n n 雌激素受体（雌激素受体（Estrogen receptor, Estrogen receptor, ERER）是一个能介导靶组织雌激素效应的配体）是一个能介导靶组织雌激素效应的配体依赖性转录激活因子，从依赖性转录激活因子，从19861986年经典

41、年经典ER(ER-ER(ER-)被克隆以来一直被克隆以来一直(yzh)(yzh)被认为它是唯一被认为它是唯一存在的形式，而存在的形式，而19961996年年ERER另一受体另一受体（Estrogen receptor beta, ER-Estrogen receptor beta, ER-）的发现，）的发现，从而对甾体激素受体生物学有了新的认识。从而对甾体激素受体生物学有了新的认识。第46页/共79页第四十七页，共80页。n n ER- ER- ER- ER-是是是是1996199619961996年瑞典年瑞典年瑞典年瑞典(ru din)(ru din)(ru din)(ru din)学者学者

42、学者学者KuiperKuiperKuiperKuiper在鼠前列腺细胞在鼠前列腺细胞在鼠前列腺细胞在鼠前列腺细胞cDNAcDNAcDNAcDNA文库中发现的文库中发现的文库中发现的文库中发现的一种新的雌激素受体亚型，以后发现其在一种新的雌激素受体亚型，以后发现其在一种新的雌激素受体亚型，以后发现其在一种新的雌激素受体亚型，以后发现其在人和鼠全身正常和肿瘤组织都有不同程度人和鼠全身正常和肿瘤组织都有不同程度人和鼠全身正常和肿瘤组织都有不同程度人和鼠全身正常和肿瘤组织都有不同程度的表达，已有的研究表明的表达，已有的研究表明的表达，已有的研究表明的表达，已有的研究表明ER-ER-ER-ER-亚型和亚

43、型和亚型和亚型和ER-ER-ER-ER-亚型一样在细胞正常的生理活动以及肿亚型一样在细胞正常的生理活动以及肿亚型一样在细胞正常的生理活动以及肿亚型一样在细胞正常的生理活动以及肿瘤的发生发展中起重要的作用，可揭示一瘤的发生发展中起重要的作用，可揭示一瘤的发生发展中起重要的作用，可揭示一瘤的发生发展中起重要的作用，可揭示一些以往用些以往用些以往用些以往用ER-ER-ER-ER-无法解释的生物学现象，特无法解释的生物学现象，特无法解释的生物学现象，特无法解释的生物学现象，特别是乳腺癌发生发展、激素治疗预测与激别是乳腺癌发生发展、激素治疗预测与激别是乳腺癌发生发展、激素治疗预测与激别是乳腺癌发生发展、

44、激素治疗预测与激素抵抗和肿瘤预后等。素抵抗和肿瘤预后等。素抵抗和肿瘤预后等。素抵抗和肿瘤预后等。 第47页/共79页第四十八页，共80页。n n Gustafsson Gustafsson的体外研究证实的体外研究证实ER-ER-对乳对乳腺起保护作用。在腺起保护作用。在ER-ER-基因剔除小鼠中表基因剔除小鼠中表现为乳腺上皮细胞生长异常、现为乳腺上皮细胞生长异常、Ki67Ki67过表达过表达和严重的乳腺囊性增生性病变。和严重的乳腺囊性增生性病变。n n ER- ER-在乳腺癌组织中的表达一般低于在乳腺癌组织中的表达一般低于ER-ER-表达水平表达水平. ER-. ER-在正常乳腺组织中在正常乳腺

45、组织中表达水平高于表达水平高于ER-ER-，当组织向良性病变发，当组织向良性病变发展，直到癌变展，直到癌变(i bin)(i bin)的过程中，的过程中，ER-ER-表达下降而表达下降而ER-ER-表达升高，特别是表达升高，特别是ER-ER-/ER-/ER-比值下降。比值下降。第48页/共79页第四十九页，共80页。 ERERERER（- - - -）和和和和/ / / /或或或或PRPRPRPR（- - - -）乳乳乳乳腺腺腺腺癌癌癌癌组组组组织织织织中中中中ER-mRNAER-mRNAER-mRNAER-mRNA水水水水平平平平绝绝绝绝对对对对或或或或相相相相对对对对增增增增加加加加，提提

46、提提示示示示在在在在ERERERER（- - - -）乳乳乳乳腺腺腺腺癌癌癌癌中中中中，主主主主要要要要由由由由ER-ER-ER-ER-决决决决定定定定肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤的的的的生生生生物物物物学学学学特特特特性性性性(txng)(txng)(txng)(txng)，包括乳腺癌激素抵抗的产生。包括乳腺癌激素抵抗的产生。包括乳腺癌激素抵抗的产生。包括乳腺癌激素抵抗的产生。第49页/共79页第五十页，共80页。n n 乳腺癌组织与其它正常组织一样，均乳腺癌组织与其它正常组织一样，均可同时或单独表达可同时或单独表达ER-ER-和和ER-ER-，但在共同，但在共同表达的乳腺癌中两者的关系以及表达的乳腺癌

47、中两者的关系以及ER-ER-单独表单独表达时所发挥的作用尚不完全清楚。达时所发挥的作用尚不完全清楚。n n ER- ER-和和ER-ER-介导转录激活特性在介导转录激活特性在AP1AP1元元件参与下可能件参与下可能(knng)(knng)表现出相对的效应，表现出相对的效应，17-17-雌二醇由雌二醇由ER-ER-介导能激活转录，而介导能激活转录，而ER-ER-介导则表现为抑制转录介导则表现为抑制转录 第50页/共79页第五十一页，共80页。* *有研究提示有研究提示ER-ER-（+ +）肿瘤可能）肿瘤可能对激素治疗更敏感。也有认为对激素治疗更敏感。也有认为ER-ER-和和ER-ER-共同表达者

48、淋巴结共同表达者淋巴结转移率高，肿瘤病理分级偏高，转移率高，肿瘤病理分级偏高，当当ER-ER-表达过高时还产生激素表达过高时还产生激素抵抗现象。抵抗现象。* ER-* ER-表达与乳腺癌激素治疗抵表达与乳腺癌激素治疗抵抗或耐药各家报告不一，但多数抗或耐药各家报告不一，但多数(dush)(dush)认为认为ER-mRNAER-mRNA表达与表达与乳腺癌激素治疗抵抗或耐药有关。乳腺癌激素治疗抵抗或耐药有关。 * * 乳腺癌发展成激素抵抗过程中乳腺癌发展成激素抵抗过程中可能可能ER-ER-上调，有望成为新的上调，有望成为新的临床预后指标，特别是三苯氧胺临床预后指标，特别是三苯氧胺耐药的检测。耐药的检

49、测。 第51页/共79页第五十二页，共80页。 (3) ER、PR的检测(jin c)方法 *免疫组化*ER 、PR阳性细胞的判断标准：*原发性乳腺癌的ER阳性率约为55%-65% 转移性乳腺癌的ER阳性率为45%-55 % 第52页/共79页第五十三页，共80页。第53页/共79页第五十四页，共80页。第54页/共79页第五十五页，共80页。第55页/共79页第五十六页，共80页。第56页/共79页第五十七页，共80页。 激素 (4)ER、PR与乳腺癌治疗(zhlio)和预后的关系 激素测定与内分泌治疗(zhlio)效果的关系 未测定 ER、PR(+) ER、PR(-) ER(-)PR(+)

50、 ER(+)PR(-) 有效率 30% 76% 10% 46% 40%第57页/共79页第五十八页，共80页。乳腺癌雌激素受体基因的突变乳腺癌雌激素受体基因的突变乳腺癌雌激素受体基因的突变乳腺癌雌激素受体基因的突变(tbin)(tbin)(tbin)(tbin)与变异与变异与变异与变异n nERER基因的基因的DNADNA序列发生变化序列发生变化; ;n nmRNAmRNA或蛋白水平上发生的异常或蛋白水平上发生的异常(ychng)(ychng)改变。改变。 第58页/共79页第五十九页，共80页。n n雌激素受体（雌激素受体（ERER）被作为乳腺癌内）被作为乳腺癌内分泌治疗和预后评估的一个重要

51、指分泌治疗和预后评估的一个重要指征。而异常的征。而异常的ERER结构可能对于正确结构可能对于正确地评估地评估ERER状况显得尤为重要，因为状况显得尤为重要，因为虽然虽然(surn)(surn)可以检测出异常结构可以检测出异常结构ERER的存在的存在, ,但实际上它缺乏其功能但实际上它缺乏其功能, ,从而导致假阳性结果。而一些不能从而导致假阳性结果。而一些不能通过生化及免疫组化检测出来而实通过生化及免疫组化检测出来而实际上具有生物学活性的际上具有生物学活性的ERER的存在也的存在也会导致假阴性结果。会导致假阴性结果。第59页/共79页第六十页，共80页。n n 突变与变异的受体除本身功能降低突变

52、与变异的受体除本身功能降低或丧失外或丧失外, , 还有可能与正常受体竞争配还有可能与正常受体竞争配体、体、DNADNA上的结合部位及转录因子上的结合部位及转录因子(ynz)(ynz)等，从而使细胞对相应激素不产等，从而使细胞对相应激素不产生反应。由于三苯氧胺是借助于与雌激生反应。由于三苯氧胺是借助于与雌激素竞争结合受体发挥作用，也就导致这素竞争结合受体发挥作用，也就导致这样的乳腺癌对三苯氧胺的治疗不敏感。样的乳腺癌对三苯氧胺的治疗不敏感。 第60页/共79页第六十一页，共80页。2.c-erbB-2 (Her-2/neu) ER c-erbB-2 内分泌治疗(zhlio)的反应率 48% 20

53、% 27% 0%第61页/共79页第六十二页，共80页。c-erbB-2高表达乳腺癌患者对三苯氧胺治疗、单独的激素疗法(lio f)、以及环磷酰胺、甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶联合化疗产生耐受， 而对泰素、阿霉素治疗变得更敏感 第62页/共79页第六十三页，共80页。n nHerceptin（主要成分（主要成分Trastuzumab）n n是针对是针对c-erbB-2受体的高纯度受体的高纯度重组重组n n DNA衍生的人源化单克隆抗衍生的人源化单克隆抗体。体。n n n n是一种生物工程药物是一种生物工程药物(yow), 针对针对c-erbB-2基因位点的生物基因位点的生物治疗方法治疗方法 第63页

54、/共79页第六十四页，共80页。n nHerceptinHerceptin的有效成分为重组的的有效成分为重组的人源性抗人源性抗c-erbB-2c-erbB-2单克隆抗体单克隆抗体(kngt),(kngt),是将人是将人IgG1IgG1的稳定区的稳定区(Fc)(Fc)和针对和针对Her-2Her-2受体胞外区的受体胞外区的鼠源单克隆抗体鼠源单克隆抗体(kngt)(kngt)的抗的抗原决定簇嵌合在一起的人源化原决定簇嵌合在一起的人源化单克隆抗体单克隆抗体(kngt)(kngt)。HerceptinHerceptin与与c-erbB-2c-erbB-2受体有高受体有高度亲和力度亲和力第64页/共79

55、页第六十五页，共80页。n n 作用于作用于c-erbB-2c-erbB-2过度表达过度表达的肿瘤细胞的肿瘤细胞, Herceptin, Herceptin与与c-c-erbB-2erbB-2受体结合后干扰后者的自受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍身磷酸化及阻碍Her-2/ Her-3Her-2/ Her-3、Her-2 Her-4Her-2 Her-4异源二聚体形成，同异源二聚体形成，同时可以激活时可以激活p27KIP1p27KIP1和和RbRb相关蛋白相关蛋白p130p130，抑制，抑制(yzh)(yzh)信号传导系统信号传导系统的激活，可显著减少的激活，可显著减少S S期的细胞数期的细

56、胞数量，从而抑制量，从而抑制(yzh)(yzh)肿瘤细胞的肿瘤细胞的增殖；增殖；第65页/共79页第六十六页，共80页。n nHerceptinHerceptin用于临床治疗三期乳腺用于临床治疗三期乳腺癌，它只针对癌，它只针对c-erbB-2c-erbB-2高表达的高表达的肿瘤细胞产生作用，可有效延长肿瘤细胞产生作用，可有效延长患者生存期并使其生活质量得到患者生存期并使其生活质量得到改善。改善。n n乳腺癌患者有无乳腺癌患者有无c-erbB-2c-erbB-2高表达，高表达，如何客观准确地对其加以检测如何客观准确地对其加以检测(jin c)(jin c)，对患者治疗方法的选，对患者治疗方法的选

57、择以及预后具有极为重要的意义。择以及预后具有极为重要的意义。 第66页/共79页第六十七页，共80页。n n检测检测(jin c)HER-2/neu(jin c)HER-2/neu表达状表达状况的方法分况的方法分3 3类类 : :(1)反映DNA扩增情况，包括Southern印迹、狭缝印迹、斑点印迹、PCR、原位杂交（ISH）及荧光原位杂交（FISH）；(2)反映mRNA的过度表达，包括Northern印迹、狭缝印迹及原位杂交；(3)反映HER-2蛋白的过度表达，包括Western印迹、免疫和免疫组织化学法。 *FISH和免疫组织化学是适宜的方法。它们都可用于新鲜或石蜡包埋组织，并能保持原有组

58、织结构，在可视条件下原位识别(shbi)肿瘤与非肿瘤组织,从而免受组织不纯的干扰 第67页/共79页第六十八页，共80页。n n乳腺癌乳腺癌乳腺癌乳腺癌Her-2Her-2Her-2Her-2免疫组化判断免疫组化判断免疫组化判断免疫组化判断(pndun)(pndun)(pndun)(pndun)标准标准标准标准原标准0：10%癌细胞胞膜染色+：10%癌细胞胞膜不完整弱染色+： 10%癌细胞胞膜轻至中度完整染色+： 10%癌细胞胞膜完整强染色新判断标准阴性：定义(dngy)为0或+表达可疑：定义(dngy)为+表达阳性：定义(dngy)为+表达， 30%癌细胞胞膜完整强染色注：1.可疑（+）者建

59、议FISH检测，确定Her-2基因是否扩增 2. 上述判断标准只针对浸润性癌第68页/共79页第六十九页，共80页。2+O+1+第69页/共79页第七十页，共80页。第70页/共79页第七十一页，共80页。FISH: PathVysionTMTM无扩增扩增 比值(bzh) 2提示Her-2有扩增第71页/共79页第七十二页，共80页。荧光荧光(ynggung)(ynggung)原位杂交法原位杂交法(FISH)(FISH)的优缺点的优缺点n n优点优点优点优点(yudin):-(yudin):-(yudin):-(yudin):-非常准确非常准确非常准确非常准确,重复性好重复性好重复性好重复性好

60、n n-与临床疗效相关性好与临床疗效相关性好与临床疗效相关性好与临床疗效相关性好n n-冰冻和固定的标本均可冰冻和固定的标本均可冰冻和固定的标本均可冰冻和固定的标本均可 n n-很少量的标本亦能检测很少量的标本亦能检测很少量的标本亦能检测很少量的标本亦能检测n n缺点缺点缺点缺点-需要置备荧光显微镜等设备需要置备荧光显微镜等设备需要置备荧光显微镜等设备需要置备荧光显微镜等设备n n-操作者需非常有经验操作者需非常有经验操作者需非常有经验操作者需非常有经验n n-不能检测出细胞表面过度表达但基因不能检测出细胞表面过度表达但基因不能检测出细胞表面过度表达但基因不能检测出细胞表面过度表达但基因n n

61、不扩增的标本不扩增的标本不扩增的标本不扩增的标本第72页/共79页第七十三页，共80页。 3.转移抑制基因nm23 1988年Steeg等首先分离鉴定了nm23基因,发现nm23基因在非转移瘤中优先表达,并证明在多种实验性肿瘤和人类肿瘤中的转移抑制作用。 是临床检测乳腺癌淋巴结转移趋势的重要参考指标之一,对判断预后和制定治疗方案(fng n)具有参考价值。第73页/共79页第七十四页，共80页。4. P53抑癌基因5.细胞(xbo)增值活性指标 (1)DNA相对含量 (2) Ki-67 (3)PCNA 第74页/共79页第七十五页，共80页。四、乳腺(rxin)癌诊治中的病理学新发展 *早期诊

62、断 : 乳腺(rxin)X线立体定位穿刺活检 *前哨淋巴结的组织病理学检测 第75页/共79页第七十六页，共80页。乳腺癌的两种概念乳腺癌的两种概念乳腺癌的两种概念乳腺癌的两种概念(ginin)(ginin)(ginin)(ginin)老概念老概念老概念老概念 乳腺癌是乳腺局部病变乳腺癌是乳腺局部病变乳腺癌是乳腺局部病变乳腺癌是乳腺局部病变(bngbin)(bngbin)(bngbin)(bngbin)，随病变，随病变，随病变，随病变(bngbin)(bngbin)(bngbin)(bngbin)进展出现进展出现进展出现进展出现 区域淋巴结转移，到晚期才出现血行转移区域淋巴结转移，到晚期才出现

63、血行转移区域淋巴结转移，到晚期才出现血行转移区域淋巴结转移，到晚期才出现血行转移新概念新概念新概念新概念 乳腺癌是全身性疾病，在病变乳腺癌是全身性疾病，在病变乳腺癌是全身性疾病，在病变乳腺癌是全身性疾病，在病变(bngbin)(bngbin)(bngbin)(bngbin)早期（淋早期（淋早期（淋早期（淋巴巴巴巴 结未出现转移之前）即可发生血行扩散，结未出现转移之前）即可发生血行扩散，结未出现转移之前）即可发生血行扩散，结未出现转移之前）即可发生血行扩散， 约约约约50%50%50%50%患者确诊时存在亚临床血行转移。患者确诊时存在亚临床血行转移。患者确诊时存在亚临床血行转移。患者确诊时存在亚

64、临床血行转移。 这是乳腺癌综合治疗、新辅助化疗及保乳这是乳腺癌综合治疗、新辅助化疗及保乳这是乳腺癌综合治疗、新辅助化疗及保乳这是乳腺癌综合治疗、新辅助化疗及保乳 治疗的理论依据治疗的理论依据治疗的理论依据治疗的理论依据第76页/共79页第七十七页，共80页。五、乳腺癌研究(ynji)展望 1.乳腺癌基因诊断 2.探索新型治疗的策略 3.分子生物学新技术研究(ynji)乳腺癌第77页/共79页第七十八页，共80页。n n早预防、早发现、早诊断(zhndun)、早治疗n n早期乳腺癌治疗后10年生存率可达90以上 第78页/共79页第七十九页，共80页。内容(nirng)总结会计学。其发病率占我国女性恶性肿瘤第一位，死亡率占第五位。CCND1可以与受体结合从而(cng r)独立激活受体。促催乳素分泌增加，进而通过丘脑-垂体轴使雌激素分泌增加。可影响初潮年龄提前和绝经年龄延后。(2)反映mRNA的过度表达，包括Northern印迹、狭缝印迹及原位杂交。(3)反映HER-2蛋白的过度表达，包括Western印迹、免疫和免疫组织化学法。区域淋巴结转移，到晚期才出现血行转移第八十页，共80页。