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1、第十五章第十五章 免免 疫疫 调调 节节 immunoregulation 指指机机体体通通过过多多方方面面、多多系系统统、多多层层次次的的正正负负反反馈馈机机制制控控制制免免疫疫细细胞胞的的活活化化或或抑抑制制，免免疫疫细细胞胞与与免免疫疫分分子子之之间间协协同同或或拮拮抗抗，以以及及免免疫疫系系统统与与其其他他系系统统之之间间相相互互协协调调作作用用，使使免免疫疫应应答答维维持持在在适适宜宜的的强强度和时限，以度和时限，以保证机体免疫功能的稳定保证机体免疫功能的稳定。免疫调节免疫调节意义意义: : 维持机体维持机体内环境的稳定内环境的稳定（homeostasis） 正、负反馈正、负反馈 分
2、子、细胞、整体及群体分子、细胞、整体及群体第一节第一节 分子水平的免疫调节（自学）分子水平的免疫调节（自学）u抗原抗原u抗体抗体(IgG IgM)u补体补体(C3b、C4b、iC3b、C3d)u细胞因子细胞因子u其他其他(ITAMITIMFASLMHC)第二节第二节 细胞水平的免疫调节细胞水平的免疫调节( (自学自学) )uAPC(提供双信号等提供双信号等)uT （Th1、Th2）uBuNKuAICD已发生特异性克隆扩增已发生特异性克隆扩增淋巴细胞迅速减少淋巴细胞迅速减少 - -高度特异性的生理性负反馈调节高度特异性的生理性负反馈调节活化诱导的细胞死亡活化诱导的细胞死亡activation i
3、nduced cell death,AICD第三节第三节 独特型网络的免疫调节（自学）独特型网络的免疫调节（自学）第四节第四节 整体水平的免疫调节整体水平的免疫调节免疫系统免疫系统神经系统神经系统内分泌系统内分泌系统神经肽神经肽神经递质神经递质免疫活性物质免疫活性物质细胞因子、抗体细胞因子、抗体各种激素各种激素激素激素垂体下丘脑轴垂体下丘脑轴第五节第五节 群体水平的免疫调节群体水平的免疫调节uBCRuTCRuMHC 第十六章第十六章 免疫耐受免疫耐受 Immunological tolerance适应性免疫应答适应性免疫应答 正免疫应答正免疫应答: : 细胞免疫细胞免疫 体液免疫体液免疫 负免
4、疫应答负免疫应答: :免疫耐受免疫耐受: :非单纯的免疫无应答非单纯的免疫无应答 自身耐受（自身耐受（自身耐受（自身耐受（self toleranceself toleranceself toleranceself tolerance） 诱导性耐受（诱导性耐受（诱导性耐受（诱导性耐受（induced toleranceinduced toleranceinduced toleranceinduced tolerance） 耐受原耐受原免疫原免疫原适应性免疫应答适应性免疫应答 正免疫应答正免疫应答: : 细胞免疫细胞免疫 体液免疫体液免疫 负免疫应答负免疫应答: :免疫耐受免疫耐受: :非单纯的
5、免疫无应答非单纯的免疫无应答 自身耐受（自身耐受（自身耐受（自身耐受（self toleranceself toleranceself toleranceself tolerance） 诱导性耐受（诱导性耐受（诱导性耐受（诱导性耐受（induced toleranceinduced toleranceinduced toleranceinduced tolerance） - -指一定条件下，机体免疫系统接指一定条件下，机体免疫系统接触某种抗原刺激后所表现出的触某种抗原刺激后所表现出的特特异性免疫异性免疫“低应答低应答”或或“不应答不应答”状态状态负免疫应答负免疫应答耐受原耐受原免疫耐受免疫耐受
6、概念概念免疫抑制免疫抑制 免疫缺陷免疫缺陷分分 类类u先天耐受先天耐受u后天耐受后天耐受个体出生后或免疫系统完全成熟后，个体出生后或免疫系统完全成熟后，由于受多种因素影响，诱导机体所由于受多种因素影响，诱导机体所发生的免疫耐受。部分耐受可随诱发生的免疫耐受。部分耐受可随诱导因素的消失而解除。导因素的消失而解除。在胚胎发育期接触抗原，个体在胚胎发育期接触抗原，个体出生后形成对该抗原的特异性出生后形成对该抗原的特异性无应答状态。这种免疫耐受可无应答状态。这种免疫耐受可长期存在。长期存在。第一节第一节 免疫耐受的形成及特性免疫耐受的形成及特性一、免疫耐受的建立一、免疫耐受的建立u天然免疫耐受天然免疫
7、耐受u人工诱导的免疫耐受人工诱导的免疫耐受天然免疫耐受天然免疫耐受 - -胚胎期和新生期诱导免疫耐受胚胎期和新生期诱导免疫耐受Dizygotic twins in cows(Owen,1945)1945年首先报道了在胚胎期接触同种异型年首先报道了在胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象所致的免疫耐受现象人工诱导的免疫耐受人工诱导的免疫耐受 - -19541954年，年，MedawarMedawar等等Burnet(1957)Burnet(1957)- -克隆选择学克隆选择学说说未成熟的免疫未成熟的免疫细胞接触相应细胞接触相应抗原导致该免抗原导致该免疫细胞克隆被疫细胞克隆被清除或抑制清除或抑制
8、机体因素机体因素抗原因素抗原因素二、免疫耐受的诱导条件二、免疫耐受的诱导条件- -免疫系统发育成熟程度低免疫系统发育成熟程度低- -种属与品系的免疫耐受诱导的易感性差异种属与品系的免疫耐受诱导的易感性差异- -抑制成人免疫功能抑制成人免疫功能机体因素机体因素1.抗抗原原剂剂量量u抗原因素抗原因素 抗原剂量过低抗原剂量过低低带耐受低带耐受不足以激活不足以激活T T及及B B细胞细胞T T耐受耐受TD-AgTD-Ag抗原剂量过高抗原剂量过高高带耐受高带耐受细胞凋亡细胞凋亡TrTr细胞活化细胞活化T T、B B耐受耐受TDTD、TI-AgTI-Ag抗原剂量抗原剂量IgGT T、B B细胞耐受的特点细
9、胞耐受的特点T细胞细胞B细胞细胞耐受原耐受原TDAg所有抗原所有抗原抗原剂量抗原剂量低低/高高高高耐受形成耐受形成较易较易较难较难耐受诱导期耐受诱导期较短较短较长较长持续时间持续时间较长较长较短较短主要机制主要机制克隆清除克隆清除 克隆无能克隆无能2.抗原理化性状抗原理化性状小分子、可溶性、非聚合单体物质小分子、可溶性、非聚合单体物质耐受原耐受原大分子、颗粒性、蛋白质聚合物大分子、颗粒性、蛋白质聚合物免疫原免疫原3.抗原的免疫途径抗原的免疫途径口服、静脉、皮内、皮下口服、静脉、皮内、皮下u耐受是特异性的，是由于抗原特异性淋耐受是特异性的，是由于抗原特异性淋巴细胞被排斥、灭活或抑制巴细胞被排斥、
10、灭活或抑制u未成熟淋巴细胞比成熟淋巴细胞容易诱未成熟淋巴细胞比成熟淋巴细胞容易诱导耐受导耐受u耐受的维持需要耐受原的持续存在，并耐受的维持需要耐受原的持续存在，并与未成熟的淋巴细胞相互作用与未成熟的淋巴细胞相互作用u在有利于诱导耐受的条件下，成熟淋巴在有利于诱导耐受的条件下，成熟淋巴细胞对外来抗原也可诱导耐受细胞对外来抗原也可诱导耐受免疫耐受的一般特点免疫耐受的一般特点第二节第二节 免疫耐受的形成机制免疫耐受的形成机制中枢耐受（中枢耐受（central central tolerance)tolerance)外周耐受（外周耐受（peripheral tolerance)peripheral t
11、olerance)是指在胚胎期及新生期是指在胚胎期及新生期未成熟未成熟T T与与B B细胞细胞发发育过程中，遇抗原形成的耐受育过程中，遇抗原形成的耐受 是指出生后是指出生后成熟的成熟的T T与与B B细胞细胞，遇自身或外，遇自身或外来的抗原后所形成的耐受来的抗原后所形成的耐受 u克隆选择学说克隆选择学说 （BurnetBurnet，19571957） 一、中枢免疫耐受机制一、中枢免疫耐受机制克隆清除克隆清除克隆禁忌克隆禁忌4+ 8+双阳性细双阳性细胞（胞（DP）阳性选择阳性选择（获得（获得MHC限制性）限制性）4+ 或或8+单阳性细单阳性细胞（胞（SP）阴性选择阴性选择（获得对自身抗（获得对自
12、身抗原的耐受性）原的耐受性）4+ 或或8+成熟成熟T细细胞（胞（SP）外周血液及外周血液及免疫器官免疫器官4-8-双阴性细双阴性细胞胞（DN） T细胞的中枢耐受细胞的中枢耐受高亲和力结合高亲和力结合-死死低？低？祖祖B B细胞细胞大前大前B B细胞细胞小前小前B B细胞细胞未成熟未成熟B B细胞细胞表达表达IgM成熟成熟B B细胞细胞表达表达IgM、IgD输向外周输向外周B细胞库细胞库细胞的中枢耐受细胞的中枢耐受结合膜抗原结合膜抗原 克隆流产克隆流产 中枢耐受中枢耐受 阴性选择阴性选择受体编辑受体编辑克隆失能克隆失能骨骨髓髓高亲和力高亲和力可溶性抗原可溶性抗原胸腺胸腺/ /骨髓骨髓克隆清除克隆
13、清除逃避逃避克隆克隆清除清除克隆克隆无能无能抑制性调抑制性调节机制节机制免疫隔离免疫隔离克隆克隆忽略忽略二、外周免疫耐受机制二、外周免疫耐受机制组织特异抗原；组织特异抗原；逃避阴性选择逃避阴性选择信号转导障碍；其他免疫调节机制信号转导障碍；其他免疫调节机制u抗原的亲和力低抗原的亲和力低u抗原浓度很低或免疫原性太弱抗原浓度很低或免疫原性太弱uAPCAPC无法加工抗原无法加工抗原uu免疫赦免组织免疫赦免组织 1. 克隆忽略（克隆忽略（clonal ignorance)-第一信号缺乏第一信号缺乏自身应答自身应答T细胞克隆与相应组织抗原并存，在细胞克隆与相应组织抗原并存，在正常情况下，不引起自身免疫病
14、的发生正常情况下，不引起自身免疫病的发生B B细胞是细胞是否活化？否活化？双信号缺乏双信号缺乏免疫赦免组织免疫赦免组织2.2.克隆无能（克隆无能（colonal anergy)colonal anergy)u抑制性受体参与（抑制性受体参与（CTLA-4）-T无能无能u未成熟未成熟APC（DC）-T无能无能u自身细胞自身细胞( (非靶细胞、非非靶细胞、非APCAPC）-T无能无能 - -第二信号缺乏（第二信号缺乏（B7B7、CD40CD40）u无无T细胞辅助细胞辅助-B无能无能u可溶性单体抗原可溶性单体抗原-B无能（或凋亡）无能（或凋亡）uT T细胞对组织特异自身抗原有高亲和力，细胞对组织特异自
15、身抗原有高亲和力，且浓度高且浓度高uB B细胞被抗原诱导表达细胞被抗原诱导表达Fas Fas 3. 克隆清除克隆清除(clonal deletion) -FasL-Fas 高表达高表达4. 抑制性调节机制抑制性调节机制-直接接触直接接触 （自然性（自然性Treg） CTLA-4或膜或膜TGF-， 抑制抑制IL-2R（T、B）-TGF-、IL-10 （适应性（适应性Treg） 抑制抑制 CD4+TCD4+T、CD8+TCD8+T、APCAPC第三节第三节 免疫耐受的终止免疫耐受的终止 （了解）（了解）u中枢免疫耐受终止机制中枢免疫耐受终止机制u外周免疫耐受终止机制外周免疫耐受终止机制 第四节第四节 免疫耐受与临床（了解）免疫耐受与临床（了解）一、建立免疫耐受一、建立免疫耐受抑制特异免疫应答、拮抗免疫原抑制特异免疫应答、拮抗免疫原适应症：器官移植、超敏反应、适应症：器官移植、超敏反应、自身免疫病自身免疫病 二、打破免疫耐受二、打破免疫耐受 适应症：慢性感染、肿瘤适应症：慢性感染、肿瘤summary免疫耐受概念、特点免疫耐受概念、特点 （掌握）（掌握）免疫耐受的机制免疫耐受的机制 （掌握）（掌握）免疫调节概念免疫调节概念 （掌握）（掌握）思思 考考 题题1.影响免疫耐受形成的因素影响免疫耐受形成的因素2.免疫耐受形成的机制免疫耐受形成的机制
