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1、抗菌药物给药方案的设计抗菌药物给药方案的设计给药方案给药方案(dosage regimen)(dosage regimen)：临床治疗中，为了：临床治疗中，为了达到合理用药的目的，根据患者的具体情况以及达到合理用药的目的，根据患者的具体情况以及药物的药效学和药动学特点拟定治疗药物的药效学和药动学特点拟定治疗( (包括药物品包括药物品种、给药剂量、给药间隔等种、给药剂量、给药间隔等) )的计划。的计划。给药方案设计的基本原则给药方案设计的基本原则v临床最佳给药方案临床最佳给药方案安全、有效、经济安全、有效、经济最佳给药途径、最适制剂、最适给药剂量和最佳最佳给药途径、最适制剂、最适给药剂量和最佳给
2、药时间间隔给药时间间隔给药方案设计抗菌药物的给药方案抗菌药物的给药方案根据平均稳态血药浓度设计给药方案根据稳态血药浓度波动设计给药方案非线性药物动力学给药方案根据半衰期设计给药方案抗菌药物的给药方案抗菌药物的给药方案临床应用抗菌药物治疗细菌感染性疾病临床应用抗菌药物治疗细菌感染性疾病清除病原菌清除病原菌目的：获得最大疗效并使不良反应降至最目的：获得最大疗效并使不良反应降至最低，同时避免减少耐药菌的产生低，同时避免减少耐药菌的产生必须根据抗菌药物的特点、病原菌种类和必须根据抗菌药物的特点、病原菌种类和患者的病情等设计最佳给药方案患者的病情等设计最佳给药方案运用药物动力学运用药物动力学/ /药效学
3、一般原理指导制定给药方药效学一般原理指导制定给药方案案缩短选择期或缩短选择性压力的持续时间缩短选择期或缩短选择性压力的持续时间关闭或缩小关闭或缩小“突变选择窗突变选择窗”抗菌药物给药方案分类抗菌药物给药方案分类运用运用PK/PDPK/PD一般原理指导制定给药方案一般原理指导制定给药方案v抗菌药的药效学参数抗菌药的药效学参数最低抑菌浓度最低抑菌浓度最低抑菌浓度最低抑菌浓度( (minimum inhibitoryconcentration,minimum inhibitoryconcentration,MIC) )最低杀菌浓度最低杀菌浓度( (minimum bactericidal minim
4、um bactericidal concentration,MBCconcentration,MBC)抗生素后效应抗生素后效应抗生素后效应抗生素后效应( (post antibiotic,post antibiotic,PAE) )抗生素后促白细胞效应抗生素后促白细胞效应抗生素后促白细胞效应抗生素后促白细胞效应( (post antibiotic leukocyte post antibiotic leukocyte enhancement,PALEenhancement,PALE) )亚抑菌浓度下的抗生素后效应亚抑菌浓度下的抗生素后效应亚抑菌浓度下的抗生素后效应亚抑菌浓度下的抗生素后效应(
5、(post antibiotic sub-MIC post antibiotic sub-MIC effect,PASMEeffect,PASME) )防突变浓度防突变浓度( (mutant prevention concentration,MPCmutant prevention concentration,MPC) )抗生素后效应抗生素后效应( (PAEPAEPAEPAE) ): :指细菌与抗生素短暂接触指细菌与抗生素短暂接触, ,当当药物被清除后，细菌生长受到持续抑制的效应。药物被清除后，细菌生长受到持续抑制的效应。最低抑菌浓度最低抑菌浓度( (MICMICMICMIC) )：体外抗菌活
6、性的重要指标。：体外抗菌活性的重要指标。仅从浓度上反应抗菌活性强弱，不能说明药物活仅从浓度上反应抗菌活性强弱，不能说明药物活性持续的时间以及是否存在抗生素后效应。性持续的时间以及是否存在抗生素后效应。抗菌药物的抗菌药物的PK/PDPK/PD结合参数结合参数：C Cmaxmax/MIC/MICT T MICMIC, ,给药后血清药物浓度大于给药后血清药物浓度大于MICMIC的持续时间，的持续时间，以该部分占一个给药区间的百分比表示。以该部分占一个给药区间的百分比表示。AUCAUC0-240-24/MIC/MIC(AUIC),24h(AUIC),24h血清抑菌浓度血清抑菌浓度- -时间曲线下时间曲
7、线下面积。面积。PAEPAEPAE与药物品种、细菌种类、药物浓度、药物与细与药物品种、细菌种类、药物浓度、药物与细菌作用时间长短等有关菌作用时间长短等有关不同药物对同一细菌的不同药物对同一细菌的PAEPAE不同不同同一药物对不同细菌的同一药物对不同细菌的PAEPAE也不同也不同抗菌药物与细菌接触时间延长，其抗菌药物与细菌接触时间延长，其PAEPAE也可延长也可延长PAEPAE较长的药物，如氨基糖苷类、氟喹诺酮类，一较长的药物，如氨基糖苷类、氟喹诺酮类，一般用般用AUC/MICAUC/MIC或或Cmax/MICCmax/MIC作为预测参数，作为预测参数，抗菌药物抗菌药物给药间隔时间可以适当延长。
8、给药间隔时间可以适当延长。对无对无PAEPAE或或PAEPAE很短的药物很短的药物, ,如如B-B-内酰胺类药物，要内酰胺类药物，要求求TMICTMIC较长，大多采用一日多次或持续静脉滴注较长，大多采用一日多次或持续静脉滴注给药以维持体内稳定的血药浓度。给药以维持体内稳定的血药浓度。依据依据PK/PDPK/PD抗菌药物分类抗菌药物分类短短短短PAEPAEPAEPAE时间依赖型时间依赖型时间依赖型时间依赖型长长长长PAEPAEPAEPAE时间依赖型时间依赖型时间依赖型时间依赖型药物的杀菌作用取决于药物的杀菌作用取决于 峰浓度，峰浓度，PAEPAE较长较长抗菌作用与同细菌抗菌作用与同细菌接触时间密
9、切相关接触时间密切相关时间依赖且时间依赖且PAEPAE或或T1/2T1/2较长较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素甲硝唑、两性霉素B B、酮内酯类、酮内酯类-内酰胺类、林可霉素类内酰胺类、林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧恶唑烷酮类、氟胞嘧啶啶 链阳霉素、四环素、链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药大环内酯类、唑类抗真菌药 主要参数主要参数AUCAUC0-240-24/MIC(AUIC)/MIC(AUIC)、C Cmaxmax/MIC/MIC 主要参数主要参数TMICTMIC和和t t1/21/2主要参数主要参数AUCA
10、UC0 0-24-24/MIC(AUIC)/MIC(AUIC)、TMICTMIC浓度依赖型浓度依赖型浓度依赖型浓度依赖型药代动力学与药效动力学药代动力学与药效动力学(PK/PD)(PK/PD) 氨基糖苷类临床疗效氨基糖苷类临床疗效： C Cmaxmax/MIC/MIC：8-108-10喹诺酮类临床疗效喹诺酮类临床疗效: : C Cmaxmax/MIC/MIC：8-10(8-10(革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌) ) AUIC AUIC：40(40(革兰氏阳性菌革兰氏阳性菌) ) 头孢类临床疗效头孢类临床疗效: : TMIC: TMIC:药物浓度超过药物浓度超过MICMIC的时间的时间TMIC时间时间
11、浓浓度度CmaxMICCmax/MICAUC/MICPASMEPAE浓度依赖型抗菌药物浓度依赖型抗菌药物C Cmaxmax/MIC8/MIC81010或或AUC/MIC 100125AUC/MIC 100125时可或良好时可或良好疗效疗效, ,亦可防止在治疗过程中产生耐药突变株。亦可防止在治疗过程中产生耐药突变株。还还可以同药物隔室模型特征相应的血药浓度公式可以同药物隔室模型特征相应的血药浓度公式, ,计计算最佳给药剂量和作用持续时间，并结合药物的算最佳给药剂量和作用持续时间，并结合药物的PAEPAE确定给药间隔时间。确定给药间隔时间。其杀菌效应及其后效应与其血浓度峰值有关，只其杀菌效应及其后
12、效应与其血浓度峰值有关，只需需1/41/4时间在时间在MICMIC以上疗效最佳，故无需在任何时以上疗效最佳，故无需在任何时间都使其血浓度保持在间都使其血浓度保持在MICMIC以上以上这一类药物体内这一类药物体内浓度越高浓度越高，病原体清除越快，病原体清除越快提倡提倡一日一次一日一次给药，比分次给药疗效好给药，比分次给药疗效好, ,不良反应不良反应小小, ,如静滴要在如静滴要在2h2h内滴完内滴完氨基糖苷类氨基糖苷类给药方案的依据给药方案的依据：C Cmaxmax/MIC/MIC比值达比值达8 81010倍，临床有效率达倍，临床有效率达90%90%。较长的较长的PAEPAE，其，其PAEPAE是
13、浓度依赖性的，随着药物浓是浓度依赖性的，随着药物浓度升高，产生的度升高，产生的PAEPAE时间延长。时间延长。具有首剂效应具有首剂效应( (适应性耐药适应性耐药) )适应性耐药现象是可适应性耐药现象是可逆的，经过一段时间后药物的杀菌活性可以恢复。逆的，经过一段时间后药物的杀菌活性可以恢复。降低耳肾毒性降低耳肾毒性时间依赖型抗菌药物时间依赖型抗菌药物血清药物浓度达到血清药物浓度达到MICMIC的的4 45 5倍倍时，杀菌作用达到时，杀菌作用达到饱和，继续增加药物浓度并不能提高疗效。饱和，继续增加药物浓度并不能提高疗效。短短PAEPAE：T MIC 40T MIC 4050%50%，即血药浓度达到
14、或超，即血药浓度达到或超过过MIC MIC 的时间达到两次给药间期的的时间达到两次给药间期的404050%50%，细菌，细菌清除率可达清除率可达85%85%以上。以上。长长PAEPAE:AUC/MIC:AUC/MIC为为125125时是细菌学和临床疗效的重时是细菌学和临床疗效的重要要判断点。并非对所有细菌都要大于判断点。并非对所有细菌都要大于125,125,如对肺如对肺炎链球菌炎链球菌,AUC/MIC,AUC/MIC在在25253535范围就能有效地抗菌范围就能有效地抗菌。大环内酯类药物大环内酯类药物 大环内酯类大环内酯类在组织与细胞内浓度在组织与细胞内浓度较同期血药浓度较同期血药浓度高，且各
15、药物在体内情况及高，且各药物在体内情况及PDPD特征差异较大特征差异较大, ,难以难以用某一参数描述用某一参数描述PK/PDPK/PD特性。特性。克拉霉素、罗红霉素克拉霉素、罗红霉素药物浓度药物浓度MICMIC时才会产生时才会产生PAEPAE作用，且在作用，且在5 51010倍倍MICMIC时时PAEPAE最长；细菌与药最长；细菌与药物接触时间越长，其物接触时间越长，其PAEPAE越长。越长。对半衰期和对半衰期和PAEPAE较长的较长的克拉霉素、罗红霉素克拉霉素、罗红霉素采用每采用每日日1 12 2次给药方案能收到良好效果；半衰期和次给药方案能收到良好效果；半衰期和PAEPAE较短的较短的红霉
16、素红霉素，应按半衰期推荐的给药时间间隔，应按半衰期推荐的给药时间间隔给药。给药。糖肽类抗菌药物万古霉素万古霉素显示时间依赖性显示时间依赖性, ,其最佳杀菌浓度为其最佳杀菌浓度为4-54-5倍倍MIC,MIC,对金黄色葡萄球菌的清除率与对金黄色葡萄球菌的清除率与C Cmaxmax/MIC/MIC无关无关, ,而与而与TMICTMIC有关。万古霉素有较长的有关。万古霉素有较长的t tl/2l/2和和PAEPAE，故，故盐酸万古霉素用法为每盐酸万古霉素用法为每6 61212小时静脉滴注小时静脉滴注1 1次。次。缩短选择期或缩短选择性压力的持续时间缩短选择期或缩短选择性压力的持续时间选择期选择期( (
17、selective periodselective periodselective periodselective period) )：指体内药物浓度落：指体内药物浓度落于细菌耐药范围内所持续的时间。于细菌耐药范围内所持续的时间。选择性压力选择性压力：指抗生素浓度：指抗生素浓度- -时间曲线上低于时间曲线上低于MICMIC的曲线下面积。的曲线下面积。选择期越长、选择性压力越大持续时间越长，越选择期越长、选择性压力越大持续时间越长，越易产生耐药。易产生耐药。需要抗菌活性强的抗生素或者适当增加抗生素剂需要抗菌活性强的抗生素或者适当增加抗生素剂量量, ,以提高血清以提高血清( (或组织或组织) )药
18、物浓度药物浓度, ,缩短耐药菌株缩短耐药菌株的的“选择期选择期”。半衰期长而抗菌活性又低的抗生素较活性高而半半衰期长而抗菌活性又低的抗生素较活性高而半衰期短衰期短( (体内清除快体内清除快) )的抗生素的抗生素, ,其选择性压力显然其选择性压力显然要大。要大。关闭或缩小关闭或缩小“突变选择窗突变选择窗”防突变浓度防突变浓度( (MPCMPCMPCMPC) )：指防止细菌耐药突变菌株被选：指防止细菌耐药突变菌株被选择性富集扩增所需要的最低抗菌药物浓度。是限择性富集扩增所需要的最低抗菌药物浓度。是限制耐药突变株选择的抗菌药物阈值浓度。制耐药突变株选择的抗菌药物阈值浓度。突变选择窗突变选择窗(MSW
19、)(MSW)：指：指MIC99MIC99与与MPCMPC之间的抗菌药物之间的抗菌药物浓度范围，表示可产生耐药菌株的范围。浓度范围，表示可产生耐药菌株的范围。MSWMSW越宽越宽越可能筛选出耐药菌株，越可能筛选出耐药菌株，MSWMSW越窄，产生耐药菌株越窄，产生耐药菌株的可能性就越小。的可能性就越小。药物浓度药物浓度MIC MIC MIC 易选择耐药菌易选择耐药菌药物浓度药物浓度MPC MPC 达到治疗效果达到治疗效果, ,不出现耐药不出现耐药突变突变药物的浓度药物的浓度MICMIC、MPC MPC 关闭关闭MSWMSW最理想的抗菌药物最理想的抗菌药物(MPC(MPC低、低、MSWMSW窄窄)
20、)其他给药方案抗菌药物的序贯给药方案抗菌药物的序贯给药方案：在感染的早期阶段采用：在感染的早期阶段采用静脉注射或肌内注射方式给药静脉注射或肌内注射方式给药, ,疗程一般为疗程一般为2 23 3天天待临床症状基本稳定或改善后待临床症状基本稳定或改善后, ,改为口服给药。改为口服给药。抗菌药物的降阶梯给药方案抗菌药物的降阶梯给药方案：在细菌感染性疾病经：在细菌感染性疾病经验性治疗的开始即选用广谱、强效抗菌药物验性治疗的开始即选用广谱、强效抗菌药物, ,达到达到迅速控制感染的目的；在用药迅速控制感染的目的；在用药48-72h48-72h，病情已得到，病情已得到控制，此时病原学检测及药敏实验结果也已明确，控制，此时病原学检测及药敏实验结果也已明确，再换用有针对性的窄谱抗菌药物。再换用有针对性的窄谱抗菌药物。联合应用抗茵药物联合应用抗茵药物：是指两种或两种以上抗菌药物：是指两种或两种以上抗菌药物同时或短时间内先后应用。同时或短时间内先后应用。Thank you!
