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1、抗结核药物不良反应及处理抗结核药物不良反应及处理199% 耐多药结核病患者的死亡与耐多药结核病有关不良反应影响依从性，依从性影响治疗效果我们只能治愈那些坚持吃药的病人不是不良反应，而是治疗方案无效或卫生系统问题（失访）：耐多药结核病死亡率居高不下2CONTENT1234药物不良反应概念及目的药物不良反应概念及目的抗结核药物的不同分类抗结核药物的不良反应表现各系统不良反应的处理31药物不良反应概念及目的药物不良反应概念及目的4概念概念目的早期、正确地处理药物不良反 应，是保证患者依从性、取得治 疗成功的关键保证用药安全，减少医疗纠纷， 杜绝医疗事故MDR-TB治疗的特殊性：抗结核药物品种多、时间
2、长、合并症多、 伴随用药多合格药品在正常 用法、用量下，出现的与用药目的无 关的或意外的有害反应。副作用特异质反应 致畸作用52抗结核药物的不同分类6组别组别药物名称（缩略词）药物名称（缩略词）1.一线口服抗结核药物异烟肼（H）；利福平(R)；乙胺丁醇(E)；吡嗪酰胺(Z)；利福布汀(Rfb)；利福喷丁(Rft)2.注射类抗结核药物链霉素（S）；卡那霉素(Km)；阿米卡星(Am)；卷曲霉素(Cm)3.喹诺酮类药物左氧氟沙星(Lfx)；莫西沙星(Mfx)；加替沙星(Gfx)4.二线口服类抗结核药物乙硫异烟胺(Eto)；丙硫异烟胺(Pto)；环丝氨酸(Cs)；特立齐酮(Trd)； 对氨基水杨酸(P
3、as)； 对氨基水杨酸-异烟胺(Pa)；5.其他类抗结核药物贝达喹啉(Bdq)；德拉马尼(Blm)；利奈唑胺(Lzd)；氯法齐明(Cfz)；阿 莫西林-克拉维酸(Amx-Clv)；亚胺培南-西司他丁(Ipm-Cln)；美罗培 南(Mpm)；氨硫脲(Thz)；克林霉素(Clr)表表1 1耐药结核病治疗药物分组耐药结核病治疗药物分组（20152015，中国）中国）7表表2 2 耐药结核病治疗药物分组耐药结核病治疗药物分组（20162016，WHOWHO）组别组别药物名称（缩略词）药物名称（缩略词）A组：喹诺酮类药物左氧氟沙星（Lfx）；莫西沙星(Mfx)；加替沙星(Gfx)B组：二类注射类药物阿米
4、卡星(Am)；卷曲霉素(Cm)；卡那霉素(Km)；链霉素(S)C组：其他核心二线药物乙硫异烟胺或丙硫异烟胺(Eto或Pto)；环丝氨酸-特立齐 酮(Cs-Trd)；利奈唑胺(Lzd)；氯法齐明(Cfz)D组：其他药物（非MDR核心药物）D1 D2 D3吡嗪酰胺(Z)；乙胺丁醇(E)；高剂量异烟肼(Hh) 贝达喹啉(Bdq)；德拉马尼(Dlm)对氨基水杨酸(Pas)；亚胺培南-西司他丁(Ipm-Cln)；美罗 培南(Mpm)；阿莫西林-克拉维酸(Amx-Clv)；氨硫脲a(Thz)利奈唑胺 地位上升8表表3 3 耐药结核病治疗药物分组耐药结核病治疗药物分组（20182018，WHOWHO）分组及
5、步骤分组及步骤药物药物A组左氧氟沙星或Lfx包括所有三种药物莫西沙星Mfx贝达喹啉Bdq利奈唑胺LzdB组加入一种或两种药物氯法齐明环丝氨酸或 特立齐酮CfzCs TrdC组如果使用A组和B组中的药物仍无法组 成有效方案，则需加入C组药物乙胺丁醇德拉马尼 吡嗪酰胺EDlm Z亚胺培南-西司他丁或 美罗培南Ipm-Cln Mpm阿米卡星（或链霉素）Am(S)乙硫异烟胺或 丙硫异烟胺Eto Pto对氨基水杨酸PAS去掉加替沙星Lzd地位继续上升9抗结核药物的不良反应表现310第一组药物相关不良反应第一组药物相关不良反应药物药物不良反应不良反应异烟肼药物性肝损伤 周围神经病变中枢神经系统病变视神经炎
6、 关节痛药物相关狼疮腹泻利福平肝脏毒性反应 血液学异常 皮疹及瘙痒流感样症候群 胃肠不适橙红染色利福布汀白细胞减少（与剂量有关） 皮疹、皮肤染色肝脏毒性反应 胃肠道反应前葡萄膜炎 关节痛乙胺丁醇球后视神经炎 肾损害周围神经病变 关节痛吡嗪酰胺高尿酸血症（痛风） 胃肠不适肝脏毒性反应光敏性反应 皮疹11第二、三、四组药物相关不良反应第二、三、四组药物相关不良反应药物药物不良反应不良反应氨基糖苷类、多肽类肾脏毒性反应局部疼痛（注射）听觉、前庭机能毒性反应电解质紊乱（低钾血症） 神经肌肉接头阻滞左氧氟沙星胃肠不适中枢神经系统毒性反应 肾毒性反应校正Q-T间期延长 关节痛肌腱断裂（罕见）莫西沙星胃肠不
7、适肌腱断裂（罕见） 校正Q-T间期延长中枢神经系统毒性反应 关节痛肝脏毒性反应乙硫异烟胺、丙硫异烟胺胃肠不适肝脏毒性反应甲状腺功能减退 周围神经病变环丝氨酸中枢神经系统毒性反应 周围神经病变皮肤苔藓样反应对氨基水杨酸胃肠不适肝脏毒性反应甲状腺功能减退12第五组药物相关不良反应第五组药物相关不良反应药物药物不良反应不良反应贝达喹啉胃肠道反应Q-T间期延长头痛精神症状德拉马尼心悸、Q-T间期延长 胃肠不适头痛、感觉异常、震颤、头晕、 耳鸣、失眠、精神不振关节或肌肉疼痛 网织红细胞增多低血钾、高尿酸血症咯血阿莫西林|克拉维酸胃肠不适过敏反应氯法齐明皮肤红染 光敏性反应皮肤干燥、鱼鳞样改变胃肠不适 视
8、网膜病变剧烈腹痛（少见）亚胺培南胃肠不适血液学毒性反应抽搐（见于中枢神经系统感染）利奈唑胺血液学毒性反应 周围神经病变胃肠不适 视神经炎克拉霉素胃肠不适校正Q-T间期延长关节痛13各系统不良反应的处理各系统不良反应的处理414系统副作用系统副作用药物药物胃肠道反应丙硫异烟胺吡嗪酰胺对氨基水杨酸利福类氯法齐明头痛喹诺酮类异烟肼环丝氨酸丙硫异烟胺贝达喹啉 德拉马尼皮肤病变氯法齐明 环丝氨酸异烟肼利福布汀对氨基水杨酸 丙硫异胺胺 乙胺丁醇光过敏反应喹诺酮类 氯法齐明 吡嗪酰胺肝脏毒性反应异烟肼吡嗪酰胺利福类丙硫异烟胺对氨基水杨酸各种行为变化环丝氨酸异烟肼喹诺酮类丙硫异烟胺 贝达喹啉肌肉、骨骼、关节吡
9、嗪酰胺 喹诺酮类 乙胺丁醇 利福布汀利福平异烟肼 德拉马尼视力改变、眼部疼痛乙胺丁醇利奈唑胺利福布汀氯法齐明异烟肼（大剂量）听力丧失、耳鸣、平衡能力丧失氨基糖苷类卷曲霉素 德拉马尼眩晕氨基糖苷类卷曲霉素环丝氨酸 喹诺酮类周围神经病变异烟肼丙硫异烟胺环丝氨酸乙胺丁醇利奈唑胺甲状腺功能减退丙硫异烟胺 对氨基水杨酸低钾血症|低镁血症氨基糖苷类卷曲霉素各系统常见药物不良反应各系统常见药物不良反应15监测监测频度频度临床医生评估至少每月一次、强化期每2周一次、有症状时随诊实验室评估肝肾功能初期至少每月两次，以后每月一次；高风险人群，治疗开始应每周一次，甚至一周两次。全血细胞计数治疗初期至少每月两次，以后
10、每月1次促甲状腺激素每三个月一次（丙硫异烟胺、对氨基水杨酸）电解质至少每月1次（氨基糖苷类、多肽类）耳毒性|视力评估听力学每月一次（氨基糖苷类、多肽类）前庭机能毒性每月一次（氨基糖苷类、多肽类）视力辨色每月一次（乙胺丁醇、利福布汀）不良反应的监测不良反应的监测16PPT多数不良反应出现在 最初几个月，随时间 推移减弱将药物剂量降低至可接受程度如果患者呈现出不耐 受，则使用剂量递增 的方法对于某些药物，将药 剂分次服用根据需要对症治疗根据需要对症治疗不良反应不良反应 处理原则处理原则万不得已时，停止使用药物17不良反应的发现及处理程序不良反应的发现及处理程序start0204end知晓：医务人员
11、、 01患者及家属处理：是否停药？03采用何种治疗方式再用药：怎样继续抗结核 治疗判断：是否？程度？危害？ 后果？18胃肠道症状胃肠道症状1）恶心、呕吐恶心、呕吐是否药物引起？是否药物引起？复查肝功能：排除药物性肝损害调整用药时间：分次服用、睡前服用对症治疗：止吐药物、镇静药物、补充电解质192）腹泻腹泻是否药物引起：食物？肠结核？ 粪常规检查腹泻程度处理：轻者无需处理重者止泻、补充电解质、调整用药20胃炎胃炎既往病史？既往病史？严重程度？有无溃疡和出血对症治疗：抑制胃酸分泌：H2受体拮抗剂抗结核药：改变用药时间或减少抗结核药物剂量 调整抗结核治疗方案21肝脏毒性肝脏毒性1、高危人群:高龄、肝
12、炎病毒携带者及患者、酗酒、脂肪肝、慢性疾患、营养不良、心功能不全、低氧血症2、调整抗结核治疗方案3、监测:用药前评价、用药后监测2240U/LALT2倍ULN无相关症状和 体征。肝酶明显升高 或 （ 和 ） TBIL5倍ULN出现明显肝损害 症状和体征正正 常常轻轻中中3倍ALT5倍ULN或（和）3倍TBIL5倍ULN或2倍ALT3倍 ULN和TBIL2倍ULN或伴有肝损害 症状和体征重2倍ALT3倍 ULN或（和）2倍TBIL3ULN无症状或轻微 胃肠道反应肝损害评估肝损害评估分级参照抗结核药物不良反应诊疗手册23药物性肝损害的临床对策药物性肝损害的临床对策1.去除病因2.促进黄疸的消退3.
13、加速肝细胞解毒,促进肝细胞恢复4.对症处理241.去除病因去除病因结核药物停药指征结核药物停药指征(N为检测正常值)单纯转氨酶异常或轻度肝损害，转氨酶5N,有明显症状或黄疸：立即停用抗结核药，积极保肝治疗，严重肝损害应住院采取综合治疗措施，有肝衰竭表现应积极采取抢救措施， 去除一切加重肝脏负担的因素252.2.促进黄疸的消退促进黄疸的消退黄疸的出现代表肝脏损害严重,总胆红素持续升高,特别是每日上升 1mg/dl往往提示重症肝损害,预后不佳.黄疸的危害:胆汁淤积造成的肝细胞进一步缺氧坏死处理：1）早期短程应用激素治疗。防止因胆汁淤积造成的肝细胞缺氧性 坏死。激素治疗时间不宜过长,其用法：强的松6
14、0mg每日一次,三天后减 为60mg隔日一次,黄疸消退后强的松逐渐减量,一般在二三周内停用。2）退黄治疗：茵栀黄口服液、熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等。263.加速肝细胞解毒加速肝细胞解毒,促进肝细胞恢复促进肝细胞恢复保护肝细胞膜:多烯磷酸酯胆碱、甘草类制剂解毒:还原型谷胱甘肽降酶:双环醇、硫普罗如治疗方案中含有INH,可应用大剂量的维生素B6来解救27对症处理对症处理1.一般治疗:卧床休息,每日补充足够的液量和热量,每日补液3000ml 左右及大量维生素C,B等。2.积极处理腹胀 (1)酸化结肠(2)增加消化酶 (3)促进胃肠蠕动3.补充蛋白质患者肝功能受损,蛋白合成受影响,重症患者可出现低蛋白血
15、症,可静 脉补充支链氨基酸,饮食中以蛋、奶等优质蛋白为宜。饮食补充蛋白 质以不腹胀为原则。28肾毒性肾毒性高危人群：高龄、糖尿病、脱水状态、其他损害肾脏的药物同用高危人群：高龄、糖尿病、脱水状态、其他损害肾脏的药物同用引起肾损害药物：氨基糖苷类、利福类、乙胺丁醇 监测：用药前评估、用药后监测尿常规、肾功能 处理：1、停用肾毒性药物，或所有药物；2、激素治疗；3、维持体液平衡，纠正电解质紊乱；4、透析：血透、腹透抗结核药物：更换无肾毒性药物，根据肌酐清除率，调整所有药物 剂量29血液系统血液系统早期症状隐匿、认识不足多种原因：结核中毒症状、营养不良、其他药物影响 粒细胞受损多见、血小板受损少见但
16、恢复慢血色素影响：营养不良、急性溶血30（一（一) )粒系细胞受损粒系细胞受损1、白细胞34109/L:原治疗方案,严密监测下继续抗结核治疗(每周复查一次或两次血常规)；2、白细胞23109/L:停用利福类、氟喹诺酮类药品,应用升白细胞药 品,如利血生20mg,一日三次,口服,鲨肝醇50mg，一日三次,口服。（每周复查一次血常规）;3、白细胞2109/L:停用所有可能引起骨髓抑制的药品,积极给予升白细 胞治疗,如利血生等。（每周复查两次血常规）;4、白细胞1109/L:停用所有结核药品；给予集落刺激因子，皮下注射集落刺激因子2pg/kg(或50g/m2),每日1次。如皮下注射有困难,可改为静滴
17、,5ug/kg(或100ug/m2),儿童2ug/kg(或100ug/m2);5、恢复抗结核治疗指征：白纸胞恢复至4109/L,且中性白细胞恢复至2109/L 以上，逐步恢复抗结核治疗,尽量避免使用可能引起骨髓抑制的药品。31（二（二) )血小板受损血小板受损1、血小板80100109/L:原治疗方案,在严密监测下继续抗结核治 疗(每周复查一次或两次血常规)2、血小板5080109/L:停用利福类药品,应用升血小板药品;3、血小板50109/L:停用所有可能引起血小板减少的药品4、血小板30109/L以下:密切监测出、凝血时间。有出血倾向时,及 时给予输注血小板或新鲜全血。32( (三三) )
18、贫血贫血1、血红蛋白很少受药品影响,一旦发生溶血性贫血时可危及患者的生命安全2、当血红蛋白较前下降30g/L时,在排除其它原因引起的血红蛋白下降后,应 该考虑为抗结核药品引起的骨髓抑制或溶血,停用利福类药物。33头痛头痛是否抗结核药物引起？是否抗结核药物引起？排除结核性脑膜炎：腰穿、MRI、CT排除其他中枢神经系统疾患：腰穿、MRI、CT 对症处理：非甾体抗炎药物；对乙酰氨基酚适当剂量维生素B6三环类抗抑郁药：阿米替林34惊厥惊厥排除结核性脑膜炎：腰穿、排除结核性脑膜炎：腰穿、MRIMRI、CTCT排除其他中枢神经系统疾患：腰穿、MRI、CT 电解质紊乱？酗酒？神经科医生会诊指导治疗 调整抗结
19、核药物急性发作时应急处理35抑郁症抑郁症了解家族史了解家族史了解患者个人性格特征 注意宣教，主动发现 与甲状腺功能低下鉴别出现症状后，精神科医生会诊协助诊治 调整抗结核药物抗抑郁治疗36外周神经炎外周神经炎是否抗结核药物引起？其他原因及高危人群：糖尿病、酒精中毒、颈椎病等 对症治疗：对乙酰氨基酚或其他非甾体类解热镇痛药物 神经营养药治疗：B族维生素、甲钴胺严重者神经科会诊 调整抗结核药物37关节痛关节痛是否抗结核药物引起？是否抗结核药物引起？排除其他原因造成：风湿痛、肩周炎、骨关节及软组织炎症、椎体病变等 可能药物：吡嗪酰胺 喹诺酮类 乙胺丁醇 利福布汀 利福平 异烟肼对症处理：非甾体抗炎药物
20、；对乙酰氨基酚对因治疗：高尿酸者降尿酸：苯溴马隆（立加利仙）、碳酸氢钠 必要时停用相关药物38过敏反应过敏反应 临床表现临床表现 处理：处理：急性重症（过敏性休克）：停用过敏可能药物 肾上腺素0.2mg-0.5mg皮下注射皮质类固醇激素 抗组胺类药物补充血容量，纠正休克 气管插管，开放气道轻症：抗组胺类药物，停用过敏药物39低钾血症低钾血症应用卷曲霉素应监测电解质呕吐剧烈、进食差的患者应监测电解质 顽固性低钾血症时应注意补镁补钾指征：补钾方法：口服、静脉40甲状腺功能减退甲状腺功能减退引起药物：乙硫异烟胺对氨基水杨酸症状：疲劳、甲状腺肿大、乏力、虚弱、抑郁、便秘畏冷、注意力不集中、食欲减退、体重减轻、皮肤干燥、头发干枯 检查TSH与抑郁症鉴别左旋甲状腺素替代治疗 继续抗结核治疗TSH监测：每月复查41总结总结接受治疗的耐药性结 核病患者几乎都会遇 到不良反应监测很重要，应当标 准化对不良反应的处理应 当积极而规范不良反应的及时发现 必将对最终结果产生 影响治疗前宣教 和评估42Q&A43THANKYOU!44
