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1、高尿酸血症与心血管事件高尿酸血症与心血管事件尿酸的一般概念尿酸的一般概念高尿酸血症与心血管事件高尿酸血症与心血管事件高尿酸血症的治疗高尿酸血症的治疗氯沙坦治疗高尿酸血症氯沙坦治疗高尿酸血症 临床佐证临床佐证前言前言q1951年年Gertler等首次提出尿酸与等首次提出尿酸与CHD间间可能存在相互作用可能存在相互作用（ANN INTERN MEDANN INTERN MED，19511951）n近年，高尿酸血症与心血管病之间的关近年，高尿酸血症与心血管病之间的关系又成为新热点系又成为新热点n大多研究支持高尿酸血症作为心血管病大多研究支持高尿酸血症作为心血管病独立危险因素独立危险因素人类缺乏尿酸氧
2、化酶人类缺乏尿酸氧化酶尿酸为人嘌呤代谢最终产物尿酸为人嘌呤代谢最终产物 缺血缺血腺苷释放腺苷释放腺苷腺苷尿囊素尿囊素鸟嘌呤鸟嘌呤次黄苷次黄苷腺嘌呤腺嘌呤黄嘌呤黄嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤尿酸尿酸血流改善血流改善嘌呤代谢嘌呤代谢尿囊酸尿囊酸肾脏清除肾脏清除鸟嘌呤脱氨酶磷酸酶磷酸酶负反馈负反馈腺嘌呤脱氨酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶人人其他种属其他种属尿酸氧化酶尿酸氧化酶尿囊素酶尿素尿素乙醛酸乙醛酸尿酸代谢尿酸代谢（CURR，MED，RES，OPIN，2004）腺嘌呤脱氨酶Benziodarone氯沙坦氯沙坦别嘌呤醇别嘌呤醇+利尿剂利尿剂-肠道肠道尿酸来源n尿酸是嘌呤代谢的终末产物尿酸是嘌呤代谢的终末产物n
3、来源：来源：一。内源性一。内源性 由核蛋白分解代谢由核蛋白分解代谢产生，约占总量产生，约占总量80%80%二。外源性二。外源性 由富含嘌呤食物分由富含嘌呤食物分解产生解产生n排泄：肠道排泄：肠道(1/3)(1/3)、肾脏、肾脏(2/3)(2/3)尿酸离解状态与尿酸离解状态与pH的关系的关系n尿尿pH=5.0：呈非离解状态为尿酸：呈非离解状态为尿酸n尿尿pH 7.0：呈离解状态为尿酸盐：呈离解状态为尿酸盐方圻，现代内科学，方圻，现代内科学，1995尿酸排泄四室效应尿酸排泄四室效应 肾小球滤过肾小球滤过 近端肾小管近端肾小管 起始部滤过后重吸收起始部滤过后重吸收 中部分泌中部分泌 终末部第三次部分
4、分泌后重吸收终末部第三次部分分泌后重吸收 排出占滤过总量排出占滤过总量6-12%尿酸转运分子机制尿酸转运分子机制v尿酸重吸收：尿酸重吸收： 尿酸尿酸/ /有机阴离子交换系统：有机阴离子交换系统： 存在于管腔侧刷状缘，存在于管腔侧刷状缘，与OHOH- -、CICI- -等阴离子有很高亲和性等阴离子有很高亲和性, ,同时转运多种阴离子。同时转运多种阴离子。v尿酸分泌：尿酸分泌： 尿酸转运蛋白（尿酸转运蛋白（UATUAT）：分布在：分布在肾小管上皮，为电压敏感性转肾小管上皮，为电压敏感性转运蛋白。运蛋白。 当电压敏感区达到一当电压敏感区达到一定电压时，通道开放，定电压时，通道开放，尿酸尿酸分分泌泌至
5、细胞外。至细胞外。高尿酸血症高尿酸血症 n定义：男性：定义：男性： 386 .8 mol/L (6 . 5 mg/dl ) 女性：女性： 309 . 4 mol/L (5 . 2 mg/dl ) n高尿酸血症为高尿酸血症为MS家族新成员家族新成员n影响因素：饮食、酒精摄入、运动、利影响因素：饮食、酒精摄入、运动、利尿剂尿剂 方圻，中华内科学杂志，方圻，中华内科学杂志，1995高血压者血高血压者血UA升高机制升高机制GFR重吸收重吸收肾小管排泌肾小管排泌 尿酸排泄尿酸排泄 血血尿酸尿酸 Lactate ketosis容量（利尿剂）容量（利尿剂）次黄嘌呤 黄嘌呤 血尿酸 黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄
6、嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶Lactate ketosis尿酸的一般概念尿酸的一般概念高尿酸血症与心血管事件高尿酸血症与心血管事件高尿酸血症的治疗高尿酸血症的治疗氯沙坦治疗高血压病伴高尿酸血氯沙坦治疗高血压病伴高尿酸血 症的临床试验症的临床试验Risk Factors in Cardiovascular DiseaseWHO / ISH Guidelines 1999nAgenGendernPre-existing CVDnSmokingnLipids / LipoproteinsnObesitynPhysical ActivitynSocio-economic StatusnEthnicitynG
7、eographic RegionnSystolic BPnPulse PressurenFibrinogennHomocysteine LevelnLDL Particle SizenApolipoproteinsnPlasma Renin ActivitynGeneticsnUric AcidMS工作定义工作定义 WHO (1999年年) DM或或IFG/IGT及及/或存在或存在IR同时有以下两项以上改变者：同时有以下两项以上改变者：n 高血压高血压 140/90mmHgn 高高TG 150mg/dln 中心性肥胖（中心性肥胖（BMI 30Kg/m2）n 微量白蛋白尿（微量白蛋白尿（UAER
8、 20g/min）n 高尿酸血症高尿酸血症n 高高PAI-1高尿酸血症的流行病学高尿酸血症的流行病学种种族族和和地地区区发发病病的的差差异异，我我国国成成年年人人血血尿尿酸酸低低于于欧欧美美日日水水平平，但但此此后后的的调调查查有有增高倾势增高倾势国国外外25-30%，国国内内19%（男男性性）高高血血压压病人伴高尿酸血症病人伴高尿酸血症心脑血管病防治心脑血管病防治 ，20052005高尿酸血症的常见相关因素高尿酸血症的常见相关因素肥胖肥胖高高TG血症血症老年老年种族种族IGT（IR）酒精酒精利尿剂利尿剂铅中毒铅中毒环孢素环孢素子痫子痫肾衰肾衰尿酸来源尿酸来源n外源性：外源性：20%，来自富含
9、嘌呤或核酸蛋，来自富含嘌呤或核酸蛋白食物白食物n内源性：内源性：80%，高尿酸血症发生主要为高尿酸血症发生主要为内源性内源性方圻，现代内科学，方圻，现代内科学，1995高尿酸致病可能机制高尿酸致病可能机制n通过激活通过激活RAS和和NOS表达下调，内皮功能表达下调，内皮功能紊乱，引起高血压、心脑肾损害和纤维化紊乱，引起高血压、心脑肾损害和纤维化n促炎症细胞因子产生；在促炎症细胞因子产生；在AS斑块内形成斑块内形成结晶、后者又促发炎症和斑块聚集；参与结晶、后者又促发炎症和斑块聚集；参与AS 发生发生n促进促进LDL氧化，脂质过氧化氧化，脂质过氧化n促血小板聚集，促进冠脉血栓形成促血小板聚集，促进
10、冠脉血栓形成CHERUBINI，2000KANELLIS，2003高尿酸血症发生心脑肾损伤机理 SNS 高高IS血症血症肾脏对肾脏对Na+尿酸处理异常尿酸处理异常血压血压肾血流肾血流尿酸排泄尿酸排泄早早期期高高血血压压性性肾小球硬化肾小球硬化肾小管萎缩扩张肾小管萎缩扩张慢性肾间质损伤慢性肾间质损伤尿酸盐沉积尿酸盐沉积 嘌呤氧化嘌呤氧化 氧自由基氧自由基 LDL氧化氧化 血小板凝集血小板凝集 AT1受体激活受体激活 高血压性血管损伤高血压性血管损伤心脑血管并发症心脑血管并发症原发性高血压原发性高血压血尿酸水平血尿酸水平CRF高尿酸血症与高血压（高尿酸血症与高血压（1）n10年随访高血压危险性增加
11、年随访高血压危险性增加10倍。倍。nOlivetti心脏研究：尿酸每增加心脏研究：尿酸每增加1mg/dl、发生高血压危险增加发生高血压危险增加23%，基础尿酸，基础尿酸水平是高血压发病最强独立预测危险因水平是高血压发病最强独立预测危险因素素摘自网上资料摘自网上资料Kaiser Permanent Multiphasic Health Checkup（KPMHC）研究：）研究：n高血压发病随基础尿酸增加而升高，高血压发病随基础尿酸增加而升高，n第五分位组（第五分位组（ 7mg/dl）较第一分位）较第一分位组（组（ 4mg/dl）发生高血压危险增加）发生高血压危险增加2.19倍。倍。高尿酸血症与高
12、血压（高尿酸血症与高血压（2）n摘自网上资料摘自网上资料血清尿酸水平是CVD的独立标记物Viazzi F, et al. Hypertension. 2005;45:991-996.存在靶器官损害的患者血清尿酸水平显著高于无靶器官损害者 360340320300280260SUA mmol/L*LVH(echo)颈动脉硬化颈动脉硬化微量白蛋白尿微量白蛋白尿无无有有*P0.05血高尿酸水平与血高尿酸水平与CV死亡及总死亡相关死亡及总死亡相关ALL：总死亡率：总死亡率CVD：CVD死亡率死亡率IHD：IHD死亡率死亡率血血清清尿尿酸酸水水平平每每增增高高59.48mol/L的的危危险险比比*校正年
13、龄、胆固醇水平、种族、体重指数、吸烟状况、饮酒情况、高血压和糖尿病史校正年龄、胆固醇水平、种族、体重指数、吸烟状况、饮酒情况、高血压和糖尿病史FangJ, et al. JAMA. 2000;283:2404-2410.一项以人群为基础的横断面流行病学研究NHANES I，针对5926名受试者，平均随访16.4年，观察尿酸和所有原因死亡、心血管疾病死亡以及缺血性心脏病死亡危险的关系ALL CVD IHD 所有人群所有人群ALL CVD IHD 男性男性ALL CVD IHD 女性女性nANKER等提出血尿酸水平可作为判等提出血尿酸水平可作为判断心衰预后预测指标断心衰预后预测指标n最近研究表明它
14、还是肾脏疾病进展最近研究表明它还是肾脏疾病进展独立危险因素独立危险因素高尿酸血症与其他心脑血管事件高尿酸血症与其他心脑血管事件CIRCULATION， 2003 107:1991-19972006,113:1425-1433 ATHEROSCLEROSIS 2000，148 尿酸最低者：抗氧化作用减弱，尿酸最低者：抗氧化作用减弱，CVD最高最高 尿酸最高者：尿酸毒性作用大，尿酸最高者：尿酸毒性作用大，CVD也高也高尿酸中等浓度者，尿酸中等浓度者，CVD低低尿酸和心血管事件呈尿酸和心血管事件呈J型曲线型曲线1 毒性作用毒性作用2 抗氧化作用抗氧化作用 SHEP 氯塞酮组氯塞酮组 STROKE A
15、LLHAT 利尿剂组与利尿剂组与ACEI组相比组相比 STROKE、CHD CVD、CVD死亡死亡荟萃分析荟萃分析 小剂量利尿剂与小剂量利尿剂与ACEI、CCB、 -B、 -B 相比相比 STROKE、CHD CVD、CVD死亡死亡 ATHEROSCLEROSIS 2000，148 尿酸的两重性尿酸的两重性尿酸的一般概念尿酸的一般概念高尿酸血症与心血管事件高尿酸血症与心血管事件高尿酸血症的治疗高尿酸血症的治疗氯沙坦治疗高尿酸血氯沙坦治疗高尿酸血 症临床佐证症临床佐证危险因素综合评估重要性危险因素综合评估重要性n降压相对获益（事件降压相对获益（事件% ）在不同临床）在不同临床试验大致相同试验大致
16、相同n绝对获益（事件数绝对获益（事件数 ）差别大，可能与）差别大，可能与未纠正同存危险因素有关未纠正同存危险因素有关n纠正同存危险因素可进一步降低心血管纠正同存危险因素可进一步降低心血管事件与死亡事件与死亡如何降低高血尿酸水平如何降低高血尿酸水平非药物治疗非药物治疗药物治疗药物治疗 尿酸合成抑制剂尿酸合成抑制剂黄嘌呤氧化酶抑制剂黄嘌呤氧化酶抑制剂n别嘌呤醇别嘌呤醇 0.2 bid 促尿酸排泄促尿酸排泄n丙磺舒丙磺舒 0.25-0.5 bid-tid nARB-氯沙坦氯沙坦n贝特类：力平脂蛋白结合率达贝特类：力平脂蛋白结合率达99%，使血尿酸与，使血尿酸与血浆蛋白结合率降低，肾小球滤过和排泄增加
17、血浆蛋白结合率降低，肾小球滤过和排泄增加n其他：其他：ACEI 、他汀类他汀类（AM。J。KIDNEY DIS 2004：43）Losartan Increases Urate Excretion by Inhibiting Urate/Anion Exchange . Adapted from Burnier et al Kidney Int 1996;49:17871798.Proximal renal tubuleurateuratereabsorptionXXProbenecidlosartanurateX = lactate, alpha-ketoglutarate, succina
18、te beta-hydroxybutyrate, acetoacetate, nicotinate, etc滤过滤过重吸收重吸收尿酸分泌水平尿酸分泌水平尿酸重吸收水平尿酸重吸收水平50404010Curr Opin Nephrol Hypertens. 2002;11:475-82净效应增加尿酸的排泄净效应增加尿酸的排泄LosLos尿酸的肾脏处理及尿酸的肾脏处理及氯沙坦作用机制氯沙坦作用机制氯沙坦降尿酸机制氯沙坦降尿酸机制n氯沙坦氯沙坦以一价阴离子形式存在，填充以一价阴离子形式存在，填充尿尿酸转运蛋白（酸转运蛋白（UAT）所需的电荷与尿酸所需的电荷与尿酸竞争竞争UAT，抑制尿酸重吸收，抑制尿酸
19、重吸收n其它其它ARB以二价形式存在以二价形式存在NIKAS S J RAA SYST，2000尿酸的一般概念尿酸的一般概念高尿酸血症与心血管事件高尿酸血症与心血管事件高尿酸血症的治疗高尿酸血症的治疗氯沙坦降低高尿酸血症氯沙坦降低高尿酸血症 临床佐证临床佐证LIFE：科素亚科素亚更可有效降低心血管事件更可有效降低心血管事件Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.发生首次事件的患者比例发生首次事件的患者比例 (%)0246810121416心血管死亡、脑卒中和心肌梗塞的复合终点心血管死亡、脑卒中和心肌梗塞的复合终点氯沙坦氯沙坦阿替洛尔阿替洛尔研究月份研究月份
20、0612182430364248546066氯沙坦氯沙坦 (n)46054524446043924312424741894112404738971889901阿替洛尔阿替洛尔 (n)45884494441443494289420541354066399238211854876校正后危险性下降校正后危险性下降 13.0%, p=0.021未校正危险性下降未校正危险性下降 14.6%, p=0.00913%P=0.021 科素亚科素亚：LIFE证实有效降低脑卒中证实有效降低脑卒中氯沙坦氯沙坦阿替洛尔阿替洛尔校正后危险性下降校正后危险性下降 24.9%, p=0.001未校正危险性下降未校正危险性下
21、降 25.8%, p=0.0006研究月份0612182430364248546066012345678氯沙坦 4605 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925阿替洛尔 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897致死性和非致死性脑卒中发生首次事件的患者比例发生首次事件的患者比例(%)25% P=0.001Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.(Kizer JR et al, Hypertension 2005;45
22、:46-52)01234567LosartanAtenololIncidence (%) All Fatal Ischemic Ischemic Hemorrhagic Other non embolic embolicOCCURRENCE OF DIFFERENT TYPES OF STROKE IN THE LIFE STUDYRR 0.75 (0.83-0.89) 0.65 (0.43-0.96) 0.73 (0.60-0.89) 0.76 (0.50-1.18) 0.80 (0.48-1.32) 1.02(0.30-3.53) P 0.001 0.03 0.002 0.22 0.38
23、0.97LIFE：探讨氯沙坦降低血尿酸水平与：探讨氯沙坦降低血尿酸水平与心血管事件的关系心血管事件的关系血尿酸水平与血尿酸水平与主要终点也显著相关主要终点也显著相关(p0.0001)(p0.0001)相比阿替洛尔，氯沙坦阻止血尿酸升高相比阿替洛尔，氯沙坦阻止血尿酸升高LIFE SUA: Increase in SUA (mol/L) Losartan Atenolol 17.0 69.8 44.4 72.5 p 0.0001 Hoieggen A, et al. Kidney International. 2004;65:1041-1049尿酸约占科素亚尿酸约占科素亚治疗治疗CV益处的益处的2
24、9% 氯沙坦在主要复合终点的治疗效应中，尿酸贡献估计占29%(14%-107%, P = 0.004) -摘自Hieggen A, et al. .Hieggen A, et al. Kidney International. 2004; 65 : 10411049.不同机制影响不同机制影响差异的贡献程度差异的贡献程度 逆转左心室肥厚逆转左心室肥厚 29%29% 降低血尿酸降低血尿酸 29%29% 减少尿蛋白减少尿蛋白 20%20% 减少减少NODNOD及其他及其他 22%22%氯沙坦治疗国人原发性高血压 伴高尿酸血症研究 氯沙坦降尿酸研究协作组 中国医学科学院 阜外医院Dang A, et
25、al. J Hum Hyper 2006; 20 : 45-50高尿酸血症与高血压n高尿酸血症是高血压病常见代谢紊乱，在无并发症高血压病人中患病率25%-30%在无症状的高尿酸血症患者10年随访中，发生高血压危险性较对照组增加10倍研究背景n目前状况目前状况高尿酸血症可能是心血管疾病的一个独立危险因子常用的六类抗高血压药物中尚无一种对尿酸代谢具有有益的作用 氯沙坦具有促进尿酸排泄作用，尚无严格临床试验验证其对血尿酸水平影响研究目的研究目的n观察氯沙坦与伊贝沙坦对轻中度高血压病伴高尿酸血症者血尿酸水平影响 n比较氯沙坦与伊贝沙坦对上述患者降压疗效n观察氯沙坦与伊贝沙坦对上述患者血脂和血糖水平影响
26、研究设计n随机、双盲双模拟、平行对照试验n试验分四个阶段： 筛选期1周 单盲安慰剂洗脱期2周 治疗期4周 剂量调整期4周 入选标准n1-2级原发性高血压患者（1999WHO标准） SBP140-159和/或DBP 90-109 mmHg n男女不限，年龄18岁n高尿酸血症 男性 SUA3864mol/l 女性 3094mol/ln签署知情同意书排除标准n继发性高血压n近期痛风发作者及近2年内曾患肾结石的患者n近3月内有CHF、脑卒中、TIA、不稳定AP或MI病史n房颤、心动过缓（HR11mmol/l）n研究者认为不适合者观察项目n询问病史、体格检查 n血压、心率观察 n实验室： 测定筛选期、基
27、线、4周末、8周末血清尿酸浓度 测定基线、8周末血肝功能、肌酐、脂、糖、电解质 显著降低显著降低国人国人高血压者血尿酸水平高血压者血尿酸水平Dang A, et al. J Hum Hyper 2006; 20 : 45-508 8氯沙坦氯沙坦 厄贝沙坦厄贝沙坦周周7006005004003002000基线基线4n=351, 伴高尿酸血症的中国高血压患者伴高尿酸血症的中国高血压患者血清尿酸(mol/L)P0.001P0.001显著降低显著降低日本人群日本人群尿酸水平尿酸水平基线时血清尿酸高于基线时血清尿酸高于7mg/dl的患者，即使未用其它降尿酸药物，的患者，即使未用其它降尿酸药物， 尿酸水平
28、降低尿酸水平降低1.3mg/dlHiroaki Naritomi, et al. Hypertens Res 2007; 30: 807-8147.0，用药854533542465417646265061224364860月月13107117295815146463177.010524538660155107461364629417.0，不用药平平均均血血清清尿尿酸酸水水平平(mg/dL)0246810基线时尿酸水平7.0，且采用降低尿酸的药物7.0 基线时尿酸水平7.0，且不用药 基线时尿酸水平7.0只有科素亚只有科素亚具有降低尿酸的作用具有降低尿酸的作用自基线的变化自基线的变化自基线的变化
29、自基线的变化, , mol/Lmol/L0.040.020-0.02-0.04-0.06-0.08P0.01氯沙坦氯沙坦缬缬缬缬沙坦沙坦Rayner BL, et al. AJH 2006; 19:208213.59例高血压患者，入选时血尿酸水平例高血压患者，入选时血尿酸水平7mg/dL,，随机接受氯沙坦随机接受氯沙坦50-100mg或缬沙坦或缬沙坦8-16mg治疗治疗24周，检测两种药物对于血尿酸水平的影周，检测两种药物对于血尿酸水平的影响响32例高血压患者，随机接受氯沙坦例高血压患者，随机接受氯沙坦50mg或坎地沙坦或坎地沙坦8mg治疗治疗1个月，检测两种药个月，检测两种药物对于血尿酸水平的影响物对于血尿酸水平的影响Hamada1 T, et al. Am J Hypertens 2008; xx:xxxxxx.自基线的变化自基线的变化自基线的变化自基线的变化, ,mgmg/dL/dL0.40.20-0.2-0.4-0.6-0.8氯沙坦氯沙坦坎地沙坦坎地沙坦坎地沙坦坎地沙坦尿酸的一般概念尿酸的一般概念高尿酸血症与心血管事件高尿酸血症与心血管事件高尿酸血症的治疗高尿酸血症的治疗氯沙坦降低高尿酸血症氯沙坦降低高尿酸血症 临床佐证临床佐证总结总结谢谢！
