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1、第十四章第十四章 固有免疫系统及固有免疫系统及其介导的免疫应答其介导的免疫应答Linqiaoai 固固 有有 免免 疫疫innate immunity固有免疫：种系在长期进化过程中形成的、能遗传的、具固有免疫：种系在长期进化过程中形成的、能遗传的、具有种属特异性的而非抗原特异性的免疫。有种属特异性的而非抗原特异性的免疫。第一节 固有免疫系统的组成第二节 固有免疫应答及其与适应 性免疫应答的关系固有免疫系统组织屏障结构固有免疫细胞固有免疫分子第一节 固有免疫系统的组成一、组织屏障及其作用皮肤黏膜屏障：皮肤黏膜上皮皮肤黏膜屏障：皮肤黏膜上皮细胞及其附属成分胞及其附属成分 物理屏障：完整皮肤黏膜的机
2、械屏障、物理屏障：完整皮肤黏膜的机械屏障、纤毛毛 定向定向摆动、分泌液的冲洗、分泌液的冲洗 化学屏障：分泌液中的化学屏障：分泌液中的杀菌、抑菌物菌、抑菌物质： 乳酸、胃酸、溶菌乳酸、胃酸、溶菌酶等等 微生物屏障：正常菌群微生物屏障：正常菌群血血脑屏障：屏障：阻阻挡血液中的病原体血液中的病原体进入入脑组织血胎屏障：血胎屏障：阻阻挡母体内的病原体母体内的病原体进入胎儿体内入胎儿体内 固有免疫的固有免疫的识别机制识别机制 吞噬吞噬细胞细胞 树突状树突状细胞细胞 NK NK细胞细胞 固有样淋巴固有样淋巴细胞细胞 二、固有免疫细胞及其作用二、固有免疫细胞及其作用模式模式识别受体受体 (pattern r
3、ecognition receptor,PRR)(pattern recognition receptor,PRR)：存在于固有免疫存在于固有免疫细胞表面和血清中的一胞表面和血清中的一类能直能直接接识别病原体及其或宿主凋亡病原体及其或宿主凋亡细胞表面某些共胞表面某些共有的特定分子有的特定分子结构构的受体的受体。包括：包括：甘露糖受体、清道夫受体、甘露糖受体、清道夫受体、TollToll样受体受体(TLR)(TLR) MBL MBL（分泌型）（分泌型） 病原相关分子模式：病原相关分子模式：(pathogen associated moleular pattern, PAMP) 某些病原体或其产物
4、所共有的高度保守、某些病原体或其产物所共有的高度保守、某些病原体或其产物所共有的高度保守、某些病原体或其产物所共有的高度保守、能能被被模式识别受体识别结合的特定分子结构模式识别受体识别结合的特定分子结构模式识别受体识别结合的特定分子结构模式识别受体识别结合的特定分子结构, , , , 如如如如糖糖类、类、LPS, LPS, 肽聚糖、细菌肽聚糖、细菌DNADNA等。等。吞噬细胞（PHAGOCYTES） 中性粒细胞：单核吞噬细胞巨噬巨噬细胞胞单 核 巨 噬 细 胞v起源、分化与发育：多能造血干细胞多能造血干细胞髓样干细胞髓样干细胞粒单系细胞粒单系细胞单核细胞单核细胞单核细胞单核细胞中性粒细胞中性粒
5、细胞巨噬细胞巨噬细胞游出血管游出血管破骨细胞破骨细胞小胶质细胞小胶质细胞柯否细胞柯否细胞朗汉氏细胞（朗汉氏细胞（DC）尘细胞尘细胞等等等等A.模式识别受体甘露糖受体（甘露糖受体（MRMR） 甘露糖、岩藻糖甘露糖、岩藻糖 吞噬、胞饮吞噬、胞饮 （病原体）（病原体）清道夫受体（清道夫受体（SRSR） 低密度脂蛋白低密度脂蛋白 病原体、衰老、病原体、衰老、 LPSLPS、磷壁酸、磷壁酸 凋亡细胞的凋亡细胞的 磷脂酰丝氨酸磷脂酰丝氨酸 识别和清除识别和清除TOLLTOLL样受体（样受体（TLRTLR） TLR2 TLR2 甘露糖、甘露糖、 肽聚糖、磷壁酸肽聚糖、磷壁酸 脂蛋白、酵母多糖等脂蛋白、酵母多
6、糖等 活化活化 TLR4 TLR4 磷壁酸磷壁酸 、热休克蛋白、热休克蛋白 单核巨噬细胞单核巨噬细胞 CD14CD14分子分子 LPS(LPS-LBP) LPS(LPS-LBP) 受体 配体 功能巨噬细胞表面受体及其识别的配体巨噬细胞表面受体及其识别的配体b. b. 调理性受体理性受体vIgG FcR：识别被抗体被抗体结合的病原体合的病原体(调理作用理作用)vCR1：识别被被补体（体（C3b/C4b）结合的病原体。合的病原体。巨噬细胞IgG FcR细菌IgG细菌C3bCRc. CKR： IL-1R、IFN-R,M-CSFR,MCP-1R等巨噬细胞主要生物学功能巨噬细胞主要生物学功能1 1、识别
7、、清除抗原性、清除抗原性异物异物 （病原体、自身病原体、自身损伤、衰老、衰老细胞等胞等)2 2、参与和促、参与和促进炎症炎症反反应3 3、对肿瘤和胞内感染等靶瘤和胞内感染等靶细胞的胞的杀伤作用作用4 4、加工、提呈抗原，启、加工、提呈抗原，启动特异性特异性IRIR5 5、免疫、免疫调节1、识别和清除病原体等抗原性异物识别识别：模式：模式识别识别受体受体+PAMP+PAMP 调调理性受体理性受体吞噬：吞噬：杀伤杀伤：氧依：氧依赖赖性性杀杀菌系菌系统统反应性氧中间物：呼吸爆发，O 2,OH-, H2O2, 1O2等反应性氮中间物：NO杀菌、杀肿瘤作用 氧非依氧非依赖赖性性杀杀菌系菌系统统酸性pH、
8、溶菌酶、防御素消化和清除消化和清除2. 参与和促进炎症反应：产生炎症介质，monocyte/macrophage chemokine protein-1，GM-CSF，M-CSF，IFN-，IL-8促进M的游走、浸润、活化；IL-1，IL-6, TNF-参与、促进炎症；IFN-/抗感染胞外酶3.对肿瘤和病毒感染等靶细胞的杀伤作用受GM-CSF,IFN-r激活后杀瘤作用；分泌TNF-诱导肿瘤细胞凋亡；释放胞内杀菌物质：活性氧、氮，酶类等；通过ADCC作用杀伤肿瘤细胞。 4.加工处理提呈抗原，启动特异性IR：M摄取、加工、处理抗原，Ag肽-MHC分子，表达于细胞膜，提呈给T细胞，启动特异性免疫应答
9、。5.参与免疫调节：正调节：IL-1IL-1、IFN-IFN- 促促进进T T、B B细细胞活化、增殖；胞活化、增殖； IL-12IL-12促促进细进细胞免疫、胞免疫、NKNK杀伤杀伤活性；活性； TNF-TNF-促促进进CTL CTL 活化、增殖、分化活化、增殖、分化 负调节：IL-10抑制MO / M、NK6.合成分泌功能中性粒中性粒细胞胞占血液白占血液白细胞胞总数的数的6070；每分每分钟产生生1107，23天存活期；天存活期；胞胞浆内含有大量具有内含有大量具有杀菌作用的菌作用的酶；是最早聚集到炎症部位的是最早聚集到炎症部位的细胞；胞；具有具有趋化作用、吞噬功能及化作用、吞噬功能及调理作
10、用。理作用。二、树突状细胞 DCDC的分的分类：cDC即髓即髓样DC：n未成熟的未成熟的DCDC表达表达CR, FcR, TLRsCR, FcR, TLRs；低表达；低表达MHC I/IIMHC I/II类分类分子。子。n成熟的成熟的DCDC表达表达CD1a CD11c CD83CD1a CD11c CD83CD1a CD11c CD83CD1a CD11c CD83，高表达，高表达MHC I/IIMHC I/II分子，分子，B7,ICAM-1B7,ICAM-1等等二、树突状细胞 DCDC的分的分类：浆细胞胞样DC：胞：胞浆器室膜上高表达器室膜上高表达TLR7和和TLR9，产生大量生大量I型干
11、型干扰素，具有抗病毒作用素，具有抗病毒作用DC的功能的功能未成熟的未成熟的DC摄取加工取加工处理抗原的能力理抗原的能力强成熟的成熟的DC 是提呈抗原能力最是提呈抗原能力最强的的APC能能够刺激初始刺激初始T细胞活化、增殖胞活化、增殖调节机体免疫机体免疫应答答分泌分泌IL-1,6,8,12,TNF,IFN等等三、NK细胞（NATURAL KILLER）起源起源:骨髓的淋巴干骨髓的淋巴干细胞胞属于淋巴属于淋巴细胞胞分布分布:主要分布于外周血、主要分布于外周血、淋巴淋巴淋巴淋巴结结和脾和脾脏特征性表面特征性表面标志：志： CD56+ CD16+NKNK的的IgGFcIgGFc受体受体-ADCC-AD
12、CCNKNK的的杀伤活化活化R R和和杀伤抑制抑制R R识别HLA-I类分子分子的受体的受体识别非非HLA-I类分子分子的受体的受体 NKNK细胞识别受体细胞识别受体杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KILLER IMMUNOGLOBULIN RECEPTOR, KIR）抑制性受体，抑制性受体，KIR2DLKIR2DL、KIR3DLKIR3DLITIMITIM活化性受体，活化性受体，KIR2DSKIR2DS、KIR3DSKIR3DSITAMITAM抑制性受体，抑制性受体，KLR CD94/NKG2AITIM活化性受体活化性受体,KLR CD94/NKG2CITAMDAP-12协同转导协同转导活化信号活
13、化信号杀伤细胞凝集素样受体杀伤细胞凝集素样受体（ killer lectin-like receptor, KLR） 识别识别非非非非HLA-IHLA-IHLA-IHLA-I类类分子的受体分子的受体分子的受体分子的受体 NKG2DNKG2D 配体配体-MIC A/B(-MIC A/B(表达于上皮肿瘤细胞表面表达于上皮肿瘤细胞表面) )NCR(NCR(自然细胞毒性受体自然细胞毒性受体) ) NKp46,NKp30,NKp44. NKp46,NKp30,NKp44. 是是NKNK特有特有标志标志，NKp44NKp44是活化是活化NKNK的特异性标志。的特异性标志。NCRNCR的配体可能是病毒的配体
14、可能是病毒等病原体成分。等病原体成分。杀伤活化受体杀伤活化受体-NKG2DNKG2D与与DAP10(DAP10(ITAMITAM) )非共价结合非共价结合Tumour/infected cell KIR和和KLR的作用和意的作用和意义： 活化性活化性KIR/KLR和抑制性和抑制性KIR/KLR共表共表达于达于NK表面，均表面，均识别结合合HLA-I类分子。分子。 正常正常情况下：情况下：抑制性抑制性KIR/KLR的作用占的作用占优势，表，表现为自身耐受性。自身耐受性。异常：异常：病毒感染病毒感染细胞、胞、肿瘤瘤细胞胞HLA-I类分子缺失分子缺失，活化性受体活化性受体发挥作用作用 NK细胞杀伤靶
15、细胞的特点及机制 特点： 1.直接、非抗原克隆特异杀伤； 2.通过IgG介导的ADCC作用杀伤 3.无MHC限制性 机制： 1.穿孔素/颗粒酶； 2.FasL/Fas的凋亡途径； 3.TNF-/TNFR-1途径凋亡。正常细胞正常细胞异常细胞异常细胞NK细胞细胞NK细胞细胞KARKIRKIR穿孔素、颗粒酶穿孔素、颗粒酶n nNK的生物学功能： 抗感染(胞内感染) 抗肿瘤 免疫调节4. 固有样淋巴细胞固有样淋巴细胞为为CD4-CD8-TCD4-CD8-T细胞，少数为细胞，少数为CD4+CD4+细胞细胞n分布：骨髓、胸腺和肝脏分布：骨髓、胸腺和肝脏n表面标志：表面标志：CD56/TCRCD56/TC
16、R/CD3/CD3nTcRTcR：抗原识别谱狭窄：抗原识别谱狭窄, ,识别识别CD1CD1分子提呈的分子提呈的 磷脂和糖脂类抗原磷脂和糖脂类抗原 NK T细胞细胞 ：作用：作用细胞毒作用：分泌穿孔素、胞毒作用：分泌穿孔素、颗粒粒酶； FasL表达表达免疫免疫调节：IL-4、IL-12， IFN-r参与炎症反参与炎症反应：MCP-1 TCRTTCRTTCRTTCRT细胞细胞细胞细胞: DN: DN: DN: DN细胞或少数细胞或少数细胞或少数细胞或少数CD8+CD8+CD8+CD8+细胞细胞细胞细胞n n 分布分布分布分布：呼吸道、肠道、生殖泌尿道等粘膜及皮下：呼吸道、肠道、生殖泌尿道等粘膜及皮
17、下：呼吸道、肠道、生殖泌尿道等粘膜及皮下：呼吸道、肠道、生殖泌尿道等粘膜及皮下 组织组织组织组织中中中中n n 识别特性识别特性识别特性识别特性：直接识别：直接识别：直接识别：直接识别MICAMICAMICAMICA和和和和MICBMICBMICBMICB、病毒蛋白病毒蛋白病毒蛋白病毒蛋白、 HSPHSPHSPHSP及及及及CD1CD1CD1CD1提呈的糖脂提呈的糖脂提呈的糖脂提呈的糖脂类类类类抗原抗原抗原抗原n n 杀伤机制：杀伤机制：杀伤机制：杀伤机制：分泌穿孔素、颗粒分泌穿孔素、颗粒酶；表达酶；表达FasLFasLn n 生物学作用：生物学作用：生物学作用：生物学作用： 皮肤粘膜免疫抗感
18、染皮肤粘膜免疫抗感染皮肤粘膜免疫抗感染皮肤粘膜免疫抗感染 抗肿瘤抗肿瘤抗肿瘤抗肿瘤 免疫调节（产生免疫调节（产生免疫调节（产生免疫调节（产生IL-17IL-17IL-17IL-17、IFN-rIFN-rIFN-rIFN-r、TNF-TNF-TNF-TNF-） T细胞细胞分布：胸腔、腹腔以及分布：胸腔、腹腔以及肠壁固有壁固有层中，具中，具 有自我更新能力。有自我更新能力。标志：志：CD5CD5+ +、mIgM mIgM + +BCRBCR：识别多糖多糖类抗原、抗原、变性的自身抗原性的自身抗原功能：早期抗感染；功能：早期抗感染；维持自身持自身稳定。定。特点：特点：产生生IgMIgM类型抗体型抗体
19、无无IgIg类别转换 无需无需T T细胞胞辅助助 无回无回忆反反应 B1细胞细胞嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞 (Eosinophil)(Eosinophil)：趋化和杀伤作用趋化和杀伤作用在在普普通通光光学学显显微微镜镜下下观观察察Giemsa Giemsa 染染色色的的血血涂涂片片，嗜嗜酸酸性性粒粒细细胞胞胞胞核核为为双双叶叶状状，胞胞浆浆中中含含有有大大量量深深红红色色细细胞胞颗颗粒粒。透透射射电镜下其胞浆颗粒呈结晶状。电镜下其胞浆颗粒呈结晶状。嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞 (Basophil) (Basophil) ：I I型超敏反应型超敏反应在普通光学显微镜下观察在普通光学显微镜下观察Giem
20、saGiemsa染色的血涂片，嗜碱性染色的血涂片，嗜碱性粒细胞胞浆中布满深蓝色细胞颗粒。透射电镜下胞浆颗粒细胞胞浆中布满深蓝色细胞颗粒。透射电镜下胞浆颗粒中充满致密物质。粒中充满致密物质。 静息肥大细胞静息肥大细胞激活后激活后 5 5 分钟分钟激活后激活后 60 60 分钟分钟肥大细胞肥大细胞 (Basophil) (Basophil) ： I I型超敏反应型超敏反应三、固有免疫分子及其主要作用补体系体系统： 旁路途径、旁路途径、MBLMBL途径溶菌、溶病毒途径溶菌、溶病毒 补体片断：体片断：趋化作用、炎症反化作用、炎症反应、调理作用、免理作用、免疫黏附作用疫黏附作用细胞因子：胞因子：IFNI
21、FN、IL-1IL-1、IL-6IL-6、IL-8IL-8等抗病毒、等抗病毒、抗抗肿瘤、介瘤、介导炎症反炎症反应 防御素uu防御素（防御素（防御素（防御素（defensindefensindefensindefensin）：是一）：是一）：是一）：是一组组耐蛋白耐蛋白耐蛋白耐蛋白酶酶的多的多的多的多 肽肽，具有广，具有广，具有广，具有广谱谱的非的非的非的非AgAgAgAg特异性的特异性的特异性的特异性的杀伤杀伤作用。作用。作用。作用。vv种种种种类类：人体内有：人体内有：人体内有：人体内有-防御素防御素防御素防御素, , , , -防御素，分防御素，分防御素，分防御素，分别别由由由由Neu,N
22、eu,Neu,Neu,上皮上皮上皮上皮细细胞胞胞胞产产生。生。生。生。vv作用：作用：作用：作用：杀伤杀伤某些某些某些某些细细菌、真菌和有包膜菌、真菌和有包膜菌、真菌和有包膜菌、真菌和有包膜V V V V。vv机制：与病原体机制：与病原体机制：与病原体机制：与病原体带负电带负电的成分的成分的成分的成分结结合，致膜通透性合，致膜通透性合，致膜通透性合，致膜通透性改改改改变变；刺激；刺激；刺激；刺激细细菌菌菌菌产产生自溶生自溶生自溶生自溶酶酶；诱导诱导CKCKCKCK产产生，致炎生，致炎生，致炎生，致炎和和和和趋趋化作用；阻止包膜化作用；阻止包膜化作用；阻止包膜化作用；阻止包膜V V V V复制。
23、复制。复制。复制。溶菌溶菌酶：裂解：裂解G+G+菌的菌的细胞壁胞壁乙型溶素：裂解乙型溶素：裂解G+G+菌的菌的细胞膜胞膜第二节 固有免疫应答及其与适应免疫应答的关系 固有免疫应答特点 固有免疫应答作用时相 国有免疫与适应性免疫应答的关系 固有免疫的应答特点1. 识别特点：通过模式识别受体（甘露糖受体、 清道夫受体、Toll样受体）识别特定的分子结构（病原体和凋 亡细胞的特定分子结构）产生免疫应答。2. 通过趋化募集，无克隆性扩增3. 全程参与适应免疫应答，影响适应免疫应答类型4. 无记忆细胞产生，无再次应答固有免疫应答的作用时相1、即刻固有免疫阶段：感染 04 小时之内2、早期固有免疫阶段：感
24、染496小时之内3、适应性免疫应答的启动阶段：感染 96 小时之后1、即刻固有免疫应答阶段时相：感染 04 小时之内抗原抗原抗原抗原 突破皮肤、黏膜屏障突破皮肤、黏膜屏障突破皮肤、黏膜屏障突破皮肤、黏膜屏障 进入皮肤、黏膜下进入皮肤、黏膜下进入皮肤、黏膜下进入皮肤、黏膜下 MMMM、中性粒细胞（为最早招募来的细胞）、中性粒细胞（为最早招募来的细胞）、中性粒细胞（为最早招募来的细胞）、中性粒细胞（为最早招募来的细胞）吞噬及补体旁路途径激活吞噬及补体旁路途径激活吞噬及补体旁路途径激活吞噬及补体旁路途径激活2、早期非特异性免疫应答阶段时相：感染496小时之内炎症炎症加强加强: :在细胞因子作用下血管
25、扩张、通透性在细胞因子作用下血管扩张、通透性 增加、炎症细胞浸润；增加、炎症细胞浸润； 发热、急性期反应发热、急性期反应( (补体补体) )、骨髓造血，、骨髓造血，B1B1 细胞、细胞、 T T、NKTNKT、NKNK发挥作用发挥作用3、特异性免疫应答诱导阶段时相：感染 96 小时之后APCAPC将抗原带到局部淋巴结将抗原带到局部淋巴结处理、加工、提呈抗原处理、加工、提呈抗原以抗原肽以抗原肽MHCMHC复合物形式复合物形式供供T T细胞识别细胞识别 诱导、启动特异性免疫应答诱导、启动特异性免疫应答固有免疫与适应性免疫应答的关系1.1.启动适应性免疫应答：启动适应性免疫应答：APCAPC提呈抗原
26、，表达黏附分提呈抗原，表达黏附分子，提供子，提供T T细胞细胞 活化的第二信号活化的第二信号2.2.影响影响IRIR类型和强度：不同的类型和强度：不同的CKCK诱导不同诱导不同ThTh亚群分亚群分化，产生不同免疫应答类型化，产生不同免疫应答类型 3.3.协助效应协助效应T T细胞进入感染或肿瘤部位细胞进入感染或肿瘤部位4. 4. 协同适应性免疫发挥效应：协同适应性免疫发挥效应：M M 、NKNK、补体、调补体、调理、理、ADCCADCC、表达膜分子等协助、表达膜分子等协助IRIR 固固有有免免疫疫应应答答与与适适应应免免疫疫应应答答的的关关系系思考题何为固有性免疫、适应性免疫？何为PRR、PAMP？试述NK细胞的杀伤机制。NK细胞、DC的相对特异性膜标志。巨噬细胞的生物学作用。THANKSFORYOUR ATTENDANCE !
