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1、教学内容第一第一节节 气气雾剂雾剂第二第二节节 喷雾剂喷雾剂与吸入粉与吸入粉雾剂雾剂1第一第一节节 气气雾剂雾剂 一、概念一、概念气气雾雾剂剂 (aerosol)(aerosol)系系指指将将药药物物与与适适宜宜的的抛抛射射剂剂装装于于具具有有特特制制阀阀门门系系统统的的耐耐压压密密闭闭容容器器中中制制成成的的澄澄明明液液体体、混混悬悬液液或或乳乳浊浊液液，使使用用时时借借抛抛射射剂剂的的压压力力将将内内容物呈容物呈雾雾粒粒喷喷出的制出的制剂剂。 2使用使用时时，借抛射，借抛射剂剂的的压压力将内容物定量或力将内容物定量或非定量地非定量地喷喷出。出。药药物物喷喷出出时时多多为细雾为细雾状气溶胶，
2、其粒子直状气溶胶，其粒子直径小于径小于50um；也可以使；也可以使药药物物喷喷出出时时呈烟呈烟雾雾状、泡沫状或状、泡沫状或细细流。流。气气雾剂雾剂可在呼吸道、皮肤或其它腔道起局可在呼吸道、皮肤或其它腔道起局部或全身作用。部或全身作用。近几年来，鼻用气近几年来，鼻用气雾剂雾剂的的报导较报导较多，多，药药物物通通过过鼻腔粘膜吸收鼻腔粘膜吸收发挥发挥全身治全身治疗疗作用，吸作用，吸收快，并避免了胃收快，并避免了胃肠肠道和肝道和肝脏脏首首过过作用。作用。3二、气二、气雾剂雾剂的特点的特点1.优优点点具具有有速速效效和和定定位位作作用用:如如治治哮哮喘喘的的气气雾雾剂剂可可使使药药物粒子直接物粒子直接进
3、进入肺部，吸入后能立即起效；入肺部，吸入后能立即起效；由由于于药药物物在在容容器器内内清清洁洁无无菌菌，且且容容器器不不透透光光、不透水，所以能增加不透水，所以能增加药药物的物的稳稳定性定性 ；使使用用方方便便，药药物物可可避避免免胃胃肠肠道道的的破破坏坏和和肝肝脏脏首首过过作用；作用；可以用定量可以用定量阀门阀门准确控制准确控制剂剂量量42.缺点缺点由由于于气气雾雾剂剂需需要要耐耐压压容容器器、阀阀门门系系统统和和特殊的生特殊的生产设备产设备，所以生，所以生产产成本高；成本高；抛抛射射剂剂有有高高度度挥挥发发性性因因而而具具有有致致冷冷效效应应，多次使用于受多次使用于受伤伤皮肤上可引起不适与
4、刺激；皮肤上可引起不适与刺激；氟氟氯烷烃类氯烷烃类抛射抛射剂剂在在动动物或人体内达一物或人体内达一定定浓浓度都可致敏心度都可致敏心脏脏，造成心律失常。，造成心律失常。5三、气三、气雾剂雾剂的分的分类类（一）按分散系统分类可可分分为为溶溶液液型型、混混悬悬型型（形形成成烟烟雾雾状状）以以及及乳乳剂剂型三型三类类。（二）按医疗用途分类1呼呼吸吸道道吸吸入入用用气气雾雾剂剂 药药物物分分散散成成微微粒粒或或雾雾滴，滴，经经呼吸道吸入呼吸道吸入发挥发挥局部或全身治局部或全身治疗疗作用。作用。2皮肤和粘膜用气皮肤和粘膜用气雾剂雾剂3空空间间消毒和消毒和杀杀虫用气虫用气雾剂雾剂6（三）按相的组成分类1二相
5、气雾剂2三相气雾剂7三、气雾剂的吸收（一）肺部的吸收（一）肺部的吸收气气雾剂雾剂主要通主要通过过肺部吸收，吸收的速度很快，不肺部吸收，吸收的速度很快，不亚亚于静脉注射于静脉注射. .如异丙如异丙肾肾上腺素气上腺素气雾剂雾剂吸入后吸入后12min即可起平喘作用。即可起平喘作用。肺部吸收迅速的原因主要是由于肺部吸收面肺部吸收迅速的原因主要是由于肺部吸收面积积巨大。肺泡囊的巨大。肺泡囊的数目估数目估计计达达3亿亿4亿亿，总总表面表面积积可可70100m2，为为体表面体表面积积的的25倍。倍。肺泡囊壁由肺泡囊壁由单层单层上皮上皮细细胞所构成，胞所构成，这这些些细细胞胞紧紧靠着致密的毛靠着致密的毛细细血
6、管网（毛血管网（毛细细血管血管总总表面表面积约为积约为90m2,且血流量大），且血流量大），细细胞壁胞壁或毛或毛细细血管壁的厚度只有血管壁的厚度只有0.51m，药药物到达肺泡囊即可迅速物到达肺泡囊即可迅速吸收吸收显显效效 8影响药物在呼吸系统分布的因素呼吸的气流呼吸的气流 药药物物进进入呼吸系入呼吸系统统的分布的分布还还与呼吸量及呼吸与呼吸量及呼吸频频率有关，通率有关，通常粒子的沉常粒子的沉积积率与呼吸量成正比而与呼吸率与呼吸量成正比而与呼吸频频率成反比率成反比 9微粒的大小较较粗粗的的微微粒粒大大部部分分落落在在上上呼呼吸吸道道粘粘膜膜上上，因因而而吸吸收收慢慢，如如果果微微粒粒太太细细，则
7、则进进入入肺肺泡泡囊囊后后大大部部分分由由呼呼气气排排出出，而而在在肺肺部的沉部的沉积积率也很低。率也很低。通常吸入气通常吸入气雾剂雾剂的微粒大小以在的微粒大小以在0.55m范范围围内最适宜。内最适宜。10药物的性质吸入的吸入的药药物最好能溶解于呼吸道的分泌液中，否物最好能溶解于呼吸道的分泌液中，否则则成成为为异物，异物，对对呼吸道呼吸道产产生刺激。生刺激。药药物从肺部吸收是被物从肺部吸收是被动扩动扩散，吸收速率与散，吸收速率与药药物相物相对对分子分子质质量及量及脂溶性有关，小分子化合物易通脂溶性有关，小分子化合物易通过过肺泡囊表面肺泡囊表面细细胞壁的小孔，胞壁的小孔，因而吸收快。因而吸收快。
8、脂溶性脂溶性药药物物经经脂脂质质双分子膜双分子膜扩扩散吸收，少部分由小孔吸收，故散吸收，少部分由小孔吸收，故脂脂/水分配系数大的水分配系数大的药药物，吸收速度也快。物，吸收速度也快。若若药药物吸湿性大，微粒通物吸湿性大，微粒通过过湿度很高的呼吸道湿度很高的呼吸道时时会聚集增大，会聚集增大，妨碍妨碍药药物吸收。物吸收。 11四、气四、气雾剂雾剂的的组组成成气气雾雾剂剂是是由由抛抛射射剂剂、药药物物与与附附加加剂剂、耐耐压压容器和容器和阀门阀门系系统组统组成。成。12(一一)抛射抛射剂剂抛抛射射剂剂(propellents)是是喷喷射射药药物物的的动动力力，有有时时兼有兼有药药物的溶物的溶剂剂作用
9、。作用。1、抛抛射射剂剂的的要要求求：在在常常温温下下的的蒸蒸气气压压应应大大于于大大气气压压；应应无无毒毒、无无致致敏敏反反应应和和刺刺激激性性；惰惰性性，不不与与药药物物等等发发生生反反应应；不不易易燃燃烧烧、不不易爆炸；无色、无臭、无味；价廉易得。易爆炸；无色、无臭、无味；价廉易得。132 2、抛射、抛射剂剂的分的分类类抛射抛射剂剂可分可分为为氟氟氯烷烃类氯烷烃类、碳、碳氢氢化合物及化合物及压缩压缩气体三气体三类类。(1)(1)氟氟氯烷烃类氯烷烃类亦称氟里昂亦称氟里昂(freon)(freon)，是常用抛射，是常用抛射剂剂. .其其特特点点是是沸沸点点低低，在在常常温温下下的的蒸蒸气气压
10、压略略高高于于大大气气压压，易易控控制制；性性质质稳稳定定，不不易易燃燃烧烧；液液化化后后密密度度大大，无无味味，基基本本无无臭臭，毒毒性小；不溶于水，可作性小；不溶于水，可作为为脂溶性脂溶性药药物的溶物的溶剂剂。14(2)碳碳氢氢化合物化合物 主要品种有丙主要品种有丙烷烷、正丁、正丁烷烷和异丁和异丁烷烷，国内不常用。，国内不常用。(3)压缩压缩气体气体类类主主要要品品种种有有二二氧氧化化碳碳、氮氮气气和和一一氧氧化化氮氮等等，在在气气雾剂雾剂中基本不用，常用于中基本不用，常用于喷雾剂喷雾剂。153 3、抛射、抛射剂剂的用量与蒸气的用量与蒸气压压一一般般说说来来，用用量量大大，蒸蒸气气压压高高
11、，喷喷射射击击能能力力强强，反之，反之则则弱。弱。一一般般采采用用混混合合抛抛射射剂剂，通通过过调调整整用用量量和和蒸蒸气气压压来达到来达到调调整整喷喷射能力的目的。射能力的目的。16(二二)药药物与附加物与附加剂剂根根据据药药物物的的理理化化性性质质和和临临床床治治疗疗要要求求决决定定配配制制适适宜宜类类型的气型的气雾剂雾剂，从而决定某些潜溶，从而决定某些潜溶剂剂或附加或附加剂剂的使用。的使用。(三三)耐耐压压容器容器气气雾雾剂剂容容器器必必须须不不与与药药物物和和抛抛射射剂剂起起作作用用、耐耐压压、轻轻便、价廉等。便、价廉等。( (四四) )阀门阀门系系统统阀阀门门系系统统要要求求坚坚固固
12、、耐耐用用、结结构构稳稳定定；阀阀门门材材料料对对内内容物容物为为惰性，其加工惰性，其加工应应精密。精密。1718五五、气、气雾剂雾剂的制的制备备( (一一) )气气雾剂雾剂的的处处方方类类型与型与举举例例1 1、溶液型气、溶液型气雾剂雾剂例例1 1 盐盐酸异丙酸异丙肾肾上腺素气上腺素气雾剂雾剂 处处方方 盐盐酸异丙酸异丙肾肾上腺素上腺素 2.5g 2.5g 维维生素生素C 1.0gC 1.0g 乙醇乙醇 296.5g 296.5g F12 F12 适量适量 制成制成 1000g 1000g19【适【适应应症】症】治治疗疗心源性或感染性休克心源性或感染性休克治治疗疗完全性房室完全性房室传导传导
13、阻滞、心搏阻滞、心搏骤骤停停20例例2 2 芸香草油气芸香草油气雾剂雾剂 处处方方 精制芸香草油精制芸香草油 2.5g 2.5g 乙醇乙醇 550ml 550ml 糖精糖精 适量适量 香精香精 适量适量 F12 1500ml F12 1500ml 制成制成 180 180瓶瓶有松弛支气管平滑肌作用，适用于慢性有松弛支气管平滑肌作用，适用于慢性支气管炎、支气管哮喘等。支气管炎、支气管哮喘等。 212 2、混、混悬悬型气型气雾剂雾剂例例1 1 麻黄碱重酒石酸气麻黄碱重酒石酸气雾剂雾剂 处处方方 麻黄碱重酒石酸麻黄碱重酒石酸( (15 m) 5g) 5g 三油酸山梨坦三油酸山梨坦 5g 5g F12
14、 495g F12 495g F114 495g F114 495g22例例2 2 沙丁胺醇气沙丁胺醇气雾剂雾剂 处处方方 沙丁胺醇沙丁胺醇 26.4g 26.4g 油酸油酸 适量适量 F12 F12 适量适量 F11 F11 适量适量 共制共制 1000瓶瓶 治治疗疗及及预预防支气管哮喘，治防支气管哮喘，治疗疗伴有可逆性气道阻伴有可逆性气道阻塞，可用于慢性支气管炎的塞，可用于慢性支气管炎的维维持治持治疗疗，缓缓解急性解急性支气管炎支气管炎痉挛痉挛和和预预防运防运动诱发动诱发哮喘。哮喘。23q混混悬悬型气型气雾剂雾剂要注意：要注意：q水水分分应应在在 0.03%0.03%以以下下，通通常常控控
15、制制在在0.005%0.005%以以下下，以以免免遇遇水水药药物聚物聚结结；q药药物粒径物粒径应应小于小于5 5 m，不得超，不得超过过10 m；q在在不不影影响响生生理理活活性性的的前前提提下下，选选用用在在抛抛射射剂剂中中溶溶解解度度最最小小的的药药物物衍衍生生物物，以以免免药药物物在在储储存存过过程程中中药药物物微微晶晶变变粗；粗；q尽量使抛射尽量使抛射剂剂和混合固体的密度相等；和混合固体的密度相等；q添加适当助添加适当助悬剂悬剂。243 3、乳、乳剂剂型气型气雾剂雾剂例例 大蒜油气大蒜油气雾剂雾剂 处处方方 大蒜油大蒜油 10ml 10ml 聚山梨聚山梨酯酯80 30g80 30g 油
16、酸山梨坦油酸山梨坦 35g 35g 十二十二烷烷基磺酸基磺酸钠钠 20g 20g 甘油甘油 250ml 250ml F12 962.5ml F12 962.5ml 加蒸加蒸馏馏水至水至 1000ml 1000ml 25主要功效主要功效 一、降低胆固醇及血脂，增一、降低胆固醇及血脂，增强强血管血管弹弹性及降低血性及降低血压压，减低血小板凝集，减低血小板凝集并能减少心并能减少心脏脏病病发发作。作。 二、具有二、具有强强力力杀杀菌作用，尤其适用肺，胃部的感染及微生物感染。菌作用，尤其适用肺，胃部的感染及微生物感染。 三、能三、能调节调节血糖，降低糖尿病血糖，降低糖尿病发发作，并减少作，并减少 30%
17、 30% 的直的直肠肠癌及癌及 50% 50% 胃癌的胃癌的发发作。作。 四、与脂肪四、与脂肪结结合，清合，清肠肠，去毒，清血液，消除身体内的，去毒，清血液，消除身体内的杂质杂质。 五、有效的去除粉刺，降低感染。五、有效的去除粉刺，降低感染。 六、适用于六、适用于发烧发烧，止痛，咳嗽，喉痛及鼻塞等感冒症状。，止痛，咳嗽，喉痛及鼻塞等感冒症状。 26六六、气、气雾剂雾剂的制的制备备工工艺艺容容器器阀阀门门系系统统的的处处理理与与装装配配药药物物配配制制分分装装和和充充填填抛射抛射剂剂（压压灌法和冷灌法）灌法和冷灌法）质质量量检查检查27八八、气、气雾剂质雾剂质量量评评价价(一一) 安全安全、漏气
18、、漏气检查检查401水浴中水浴中1小小时时，或，或55水浴中水浴中0.5小小时时。(二二)装量与异物装量与异物检查检查(三三)喷喷射射总总次和次和喷喷射射剂剂量量检查检查取取供供试试品品4瓶瓶，检检查查喷喷射射总总次次，每每瓶瓶不不得得少少于于标标示示揿揿次。次。另另取取1瓶瓶，进进行行喷喷射射剂剂量量检检查查，试试喷喷5次次后后，正正式式揿揿压压10次次或或20次次，计计算算平平均均每每揿揿含含药药量量，检检查查喷喷射射总总次，次，应为规应为规定的定的80%120%。28(四四)喷喷射射试验试验和和喷喷射射总总量量检查检查1、非非定定量量阀阀门门气气雾雾剂剂：取取供供试试品品4瓶瓶，分分别别
19、揿揿压压阀阀门门喷喷射射数数秒秒后后，擦擦净净，精精密密称称定定，置置251水水浴浴中中半半小小时时，取取出出，擦擦干干，掀掀压压阀阀门门持持续续准准确确喷喷射射5分分钟钟，擦擦净净，分分别别精精密密称称重重，然然后后再再置置251水水浴浴中中，按按上上法法重重复复操操作作3次次，以以g/s为为单单位位计计算算每每瓶瓶的的平平均均喷喷射射速率，均速率，均应应符合各符合各该该品种品种项项下的下的规规定。定。 292 2、具定量、具定量阀门阀门气气雾剂雾剂：取供：取供试试品品4 4瓶，分瓶，分别试喷别试喷数次，数次，擦擦净净，精密称定，精密称定，喷喷射射 1 1次擦次擦净净，再精密称定，前后，再精
20、密称定，前后二次重量之差即二次重量之差即为为1 1次次喷喷量，按上法量，按上法连续测连续测出出3 3次次喷喷量量后，不后，不计计重量重量连续喷连续喷射射 10 10次；再按上法次；再按上法连续测连续测出出3 3次次喷喷量，再不量，再不计计重量重量连续喷连续喷射射1010次，最后再按上法次，最后再按上法测测出出4 4次次喷喷量。量。计计算每瓶前后算每瓶前后1010次次喷喷量的平均量的平均值值与与标标示示喷喷量比量比较较，其，其差异限度均差异限度均应应在在标标示示喷喷量的量的 20%20%以内。以内。303 3、喷喷射射总总量量：取取供供试试品品4 4瓶瓶，喷喷尽尽，数数次次，每每瓶瓶喷喷出出量不
21、得少于量不得少于标标示装量的示装量的85%85%。( (五五) )喷雾喷雾的的药药物粒度和物粒度和雾雾滴大小的滴大小的测测定定取取供供试试品品1 1瓶瓶，在在5cm5cm处处垂垂直直向向清清洁洁干干燥燥的的载载玻玻片片喷喷射射1 1次次，用用2ml2ml四四氯氯化化碳碳小小心心次次洗洗载载玻玻片片上上的的喷喷射射物物，吸吸干干多多余余的的四四氯氯化化碳碳，待待干干后后，盖盖上上盖盖玻玻片片，在在显显微微镜镜下下检检视视2525个个视视野野，计计数数粒粒子子应应在在5 5 m m左左右右，大大于于1010 m m粒粒子不得超子不得超过过1010个。个。31(六六) 有有效效部部位位的的药药物物沉
22、沉积积量量(体体外外)和和药药效效(体体内内)的的评评价价1 1、体外、体外评评价价RF%=26阶阶台台药药物沉物沉积积量量/药药物装量物装量 100OE%=(药药物物装装量量-喷喷雾雾装装置置中中药药物物剩剩余余量量)/药药物物装装量量 100 RF吸入沉吸入沉积积分数分数(respirable fraction，RF%)；OE呼出率呼出率(out efficiency，OE%)。 322 2、体内、体内评评价价模模型型动动物物为为雄雄性性豚豚鼠鼠，禁禁食食12h12h以以上上，自自由由饮饮水水，通通过过测测定不同定不同时间时间点血点血药浓药浓度来度来评评价价药药效。效。33第二第二节节 喷
23、雾剂喷雾剂与吸入粉与吸入粉雾剂雾剂一、概念一、概念 1、喷喷雾雾剂剂( (nebula)系系指指应应用用压压缩缩空空气气、氧氧气气、惰惰性性气气体体等等作作为为动动力力的的喷喷雾雾器器或或雾雾化化器器喷喷出出药药液液雾雾滴滴或或半半固固体体物物的的制制剂剂，也称气，也称气压剂压剂。 抛射抛射药药液的液的动动力力压缩压缩在容器内的气体，但并未液化。在容器内的气体，但并未液化。内服气内服气压剂压剂常用常用压缩压缩氮气或二氧化碳氮气或二氧化碳为为抛射抛射药药液的液的动动力。力。34二、装置二、装置 1、喷雾喷雾装置主要装置主要结结构构为喷为喷射用射用阀门阀门系系统统。2、粉粉末末雾雾化化器器( (吸
24、吸纳纳器器) )结结构构主主要要由由雾雾化化器器的的主主体体、扇叶推扇叶推进进器和口吸器三个部分器和口吸器三个部分组组成。成。35三、三、举举例例 例例1 1 硫酸异丙硫酸异丙肾肾上腺素上腺素喷雾剂喷雾剂 处处方方 硫酸异丙硫酸异丙肾肾上腺素上腺素 10g 10g 焦焦亚亚硫酸硫酸钠钠 1g 1g 丙二醇丙二醇 50ml 50ml 无菌蒸无菌蒸馏馏水水 适量适量 共制共制 1000ml 1000ml例例2 2 色甘酸色甘酸钠钠、硫酸沙丁胺醇粉硫酸沙丁胺醇粉雾剂雾剂362、吸吸入入粉粉雾雾剂剂(aerosol (aerosol of of micropowders micropowders for for inspirationinspiration)系系指指微微粉粉化化药药物物与与载载体体(或或无无)以以胶胶囊囊、泡泡囊囊或或多多剂剂量量储储库库形形式式，采采用用特特制制的的干干粉粉吸吸入入装装置置，由患者主由患者主动动吸入吸入雾雾化化药药物的制物的制剂剂。粉粉雾雾剂剂应应特特别别注注意意防防止止吸吸潮潮，置置于于凉凉暗暗处处保保存存，以以保持粉末保持粉末细细度和良好的流度和良好的流动动性。性。3738
