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1、微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特1氯贝特氯贝特标准非诺贝特标准非诺贝特 300mg苯扎贝特苯扎贝特 600 mg吉非贝齐吉非贝齐900 mg缓释非诺贝特缓释非诺贝特 250 mg微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特 200mg197519831991微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特 ： 第三代非诺贝特产品第三代非诺贝特产品2非诺贝特为什么没非诺贝特为什么没有制成长效制剂有制成长效制剂?黄仲义主任；上海市静安区中心医院药剂科黄仲义主任；上海市静安区中心医院药剂科3采用适当方法，延长药物在人体采用适当方法，延长药物在人体 中中的吸收、分布、代谢和排除过的吸收、分布、代谢和排除过 程而程而达延长药物作用目的的制剂达
2、延长药物作用目的的制剂 称长效称长效制剂制剂长效制剂定义长效制剂定义4 长 效 制 剂 种 类l l缓释制剂l l控释制剂5 缓 释 制 剂定义 通常指药物从某种释放系统释放的速度被减缓，药物在体内的达峰时间被推迟，有效药物浓度时间也被延长。6 不宜制成长效制剂的药物不宜制成长效制剂的药物 生物半衰期(t1/2)很短或很长的药物，因 t1/2 很短，需要很大剂量才能制成一个长效制剂，结果不能吞服或注射都不方便； t1/2 太长，如12小时以上，因药物本身的作用已够长，而不适宜制成长效制剂，否则很可能导致药物在体内更多地累积而产生毒副作用 一次剂量（普通剂量）很大的药物 药效激烈的药物 溶解度小
3、，吸收无规律或吸收差，或吸收易受食物和机体生理条件影响的药物8非诺贝特的药动学特点非诺贝特的药动学特点- 峰值时间峰值时间Tmax = 5小时小时- 稳态浓度稳态浓度Css = 15 g/ml (300 mg/dl时时) - 能与血浆白蛋白结合能与血浆白蛋白结合- 半衰期半衰期T1/2 = 20 小时小时- 主要经肾脏排泄主要经肾脏排泄 ( 88%)- 连续用药无蓄积效应连续用药无蓄积效应- 非诺贝特水溶性低非诺贝特水溶性低9Atherosclerosis 1994;110:S45-48 为什么采用微粒化工艺？为什么采用微粒化工艺？胶囊吸收原理胶囊吸收原理（示意图）（示意图）K1K2K3吸收吸
4、收K1溶解溶解K2崩解崩解K3只有只有溶解溶解步骤步骤可进一步改变可进一步改变! !肠屏障肠屏障血血浆浆水水平平10高科技微粒化工艺高科技微粒化工艺标准非诺贝特标准非诺贝特颗粒颗粒极小的微粒化极小的微粒化非诺贝特颗粒非诺贝特颗粒在在 900公里公里/小时的小时的气流冲击下气流冲击下11 微粒化技术提高了微粒化技术提高了非诺贝特溶解度非诺贝特溶解度Atherosclerosis 1994;110:S45-48微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特标准化非诺贝特标准化非诺贝特溶解非诺贝特溶解非诺贝特时间（分）时间（分）1801604014012010080602014- 微粒化剂型可使 :* 生物利用度提高
5、生物利用度提高30%* 药动学特点更稳定药动学特点更稳定* 吸收受食物影响更小吸收受食物影响更小- 这种药代动力学特点能够这种药代动力学特点能够:* 降低每日用量降低每日用量（标准标准300mg/日日 微粒化微粒化200mg/日日）* 使处方剂量简单化使处方剂量简单化* 提高患者的依从性提高患者的依从性 结结 论论18非诺贝特调节血脂的作用机制非诺贝特调节血脂的作用机制 非诺贝特非诺贝特 通过通过 PPARa a 调节在脂代谢中起主要作用的基因的表达调节在脂代谢中起主要作用的基因的表达apo C III(及及 VLDL apo C III 浓度浓度 )产生减少产生减少 小而密小而密-LDL降低
6、降低线粒体中线粒体中 b-b-氧化增加氧化增加TG 分泌分泌减少减少LPL产生增加产生增加富含富含 TG的脂蛋白的脂蛋白降解增加降解增加apo A I和和 apo A II 产生增加产生增加 HDL升高升高19微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特临床疗效介绍临床疗效介绍20N=1194N=777N=966N=3724微粒化非诺贝特 降低TG疗效显著Mrz et al, Mnch Med Wschr 199421 p 0.0001N= 254N= 862N= 2078N= 3535N= 4711微粒化非诺贝特 可使大多数患者HDLC达标德国药物监测研究Poulter: BJC (1999) 6: 682
7、-68522100110120130140150160170180mg/dL 170mg/dL 160mg/dL 150mg/dL 140mg/dLMean Baseline LDLMean LDL Feno 200M at Week 12LDL-C mg/dLn=7500 patients微粒化非诺贝特 可有效降低轻中升高LDLC德国药物监测研究23微粒化非诺贝特对纤维蛋白原的作用微粒化非诺贝特对纤维蛋白原的作用（1） 使用非诺贝特4月后对纤维蛋白原达到了最佳降低的效果(1) Branchi A, et al. Thromb. Heamostasis 1993;70(2);241-24324
8、非诺贝特对血尿酸的影响25Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. The Lancet 2001; 357(9260):905-910260 515安慰剂安慰剂微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特505038 事件率事件率事件率事件率 (%) (%)微粒化力平之可降低临床事件发生率微粒化力平之可降低临床事件发生率252010-23% -23% DAIS研究的设计和患者研究的设计和患者数目（数目（418）不足以分析）不足以分析临床事件，但仍观察到事临床事件，但仍观察到事件下降的趋势件下降的趋势Diabetes Atherosc
9、lerosis Intervention Study Investigators. The Lancet 2001; 357(9260):905-910* * * * 至少有一次临床终点的患者数： 死亡，中风，MI，CABG， PTCA及因心绞痛住院29微粒化力平之微粒化力平之 长期使用，耐受性良好长期使用，耐受性良好事件事件微粒化力平之微粒化力平之 (n = 207) 安慰剂安慰剂(n = 211)n (%)n (%)癌症癌症9(4.35) 13(6.16)胆囊症状胆囊症状10(4.83)9(4.27)腹痛腹痛 27(13.04) 21(9.95)恶心恶心2(0.97)6(2.84)腹泻腹泻
10、15(7.25)12(5.69)嗳气嗳气8(3.86)9(4.27)头痛头痛11(5.31)13(6.16)眩晕眩晕12(5.80)12(5.69)肌痛，肌无力肌痛，肌无力 1(0.48)4(1.90)骨关节痛骨关节痛13(6.28)13(6.16)DAISDiabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. The Lancet 2001; 357(9260):905-91030治疗前治疗前2235 名患者名患者 SGPT40 113 5.0% 60 10 0.4% 80 9 0.4% 100 6 0.3%微粒化力平之治疗前后微粒化力平之治疗前后SGPT变化轻微变化轻微诸骏仁等. 中华心血管病杂志 2002；30（3：15215531总总 结结 微粒化力平之第三代贝特类产品 微粒化力平之美国FDA批准 微粒化力平之全球使用最广泛的贝特产品 微粒化力平之每年全球超过2500万患者使用32微粒化力平之微粒化力平之 疗效明确，使用方便疗效明确，使用方便每每 日日 只只 需需 服服 用用 1 粒粒之之之之33 感谢各位参加此次会议感谢各位参加此次会议!我们希望我们希望 微粒化力平之微粒化力平之能够给您的患者带去能够给您的患者带去更多的临床益处更多的临床益处!34
