《冠心病患者抗血小板药物的低反应性及个体化治疗策略》由会员分享，可在线阅读，更多相关《冠心病患者抗血小板药物的低反应性及个体化治疗策略（50页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、冠心病患者抗血小板药物的低反应性冠心病患者抗血小板药物的低反应性及个体化治疗及个体化治疗策略策略内蒙古自治区人民医院心内科：内蒙古自治区人民医院心内科：内蒙古自治区人民医院心内科：内蒙古自治区人民医院心内科：任志亮任志亮任志亮任志亮 凝血酶和血小板的作用是血栓形成中相互促进的两个主要环节。动脉血栓的防治应以抗血小板治疗为主，静脉系统血栓的防治应主要针对凝血酶的治疗，即抗凝治疗。但在多数情况下，理想的抗栓治疗可能需要同时使用抗凝和抗血小板药物，比如在急性冠脉综合征时就需要抗凝和抗血小板治疗。 冠状动脉粥样硬化性心脏病的发病机制表明，血小板的功能和冠心病密切相关，冠心病患者血小板功能多数亢进，对各
2、种致敏因素敏感，生存时间缩短，血小板聚集增加，发生释放反应，释放出血小板因子、血小板源生长因子、二磷酸腺苷(ADP)、5-羟色胺、血栓素A2(TXA2)等。这些物质使更多的血小板聚集形成血栓，增加冠状动脉的通透性，诱发冠状动脉痉挛，促进血管壁平滑肌增生，从而导致冠状动脉粥样硬化，因此抗血小板聚集药物是冠心病治疗不可缺少的治疗手段。血小板聚集血小板聚集血小板聚集血小板聚集形成血栓形成血栓形成血栓形成血栓 血流中的正常血小板血流中的正常血小板血流中的正常血小板血流中的正常血小板 血小板粘附于损伤血小板粘附于损伤血小板粘附于损伤血小板粘附于损伤的内皮表面并被激活的内皮表面并被激活的内皮表面并被激活的
3、内皮表面并被激活 血小板血小板内皮细胞内皮细胞内皮下腔内皮下腔血小板粘附到内血小板粘附到内皮下腔皮下腔血小板血栓血小板血栓血小板激活抗血小板药物的分类及机制抗血小板药物的分类及机制一、 环氧化酶抑制剂：代表药物为阿司匹林 (aspirin)。 阿司匹林有抑制环加氧酶作用，使血小板质膜蛋白乙酰化，并抑制血小板膜上的胶原糖基转移酶的作用，由于环加氧酶受到抑制，使血小板质膜上的花生四烯酸不能合成过氧化物PGG1、PGH2和TXA2,因而阻滞血小板聚集和释放反应。阿司匹林不可逆的抑制环氧化酶，作用时间持续较长，不良反应少，安全。但并非抑制血小板激活的所有途径，特别是对血小板参与的血凝过程抑制差；其作用
4、低，在减少TXA2同时也减少PGI2；对血小板黏附分泌颗粒等无抑制作用。二、 ADP受体拮抗剂：代表药物有噻氯匹啶和氯吡格雷。1 噻氯匹啶噻氯匹啶 (ticlopidine) ： 噻氯匹啶(氯苄噻唑啶)抑制纤维蛋白原与血小板受体(糖蛋白复合物GPba)之间的附着，致使纤维蛋白原在血小板相互聚集中不能发挥桥联作用；刺激血小板腺苷酸环化酶，使血小板内cAMP(环磷腺苷酸)增高，抑制血小板聚集；减少TXA2的合成；稳定血小板膜，抑制ADP、胶原诱导的血小板聚集。因此，噻氯匹啶药理作用是对血小板聚集的各个环节都有作用，即减少或抑制血小板的黏附和聚集，增强血小板的解聚作用。噻氯匹啶对血小板功能抑制是不可
5、逆的，不仅抑制血小板黏附和聚集，而且可抑制血小板加强的血凝过程。2、 氯吡格雷氯吡格雷(clopidogrel)： 氯吡格雷为抑制凝血因子与其受体GPb/a糖蛋白复合物作用，它有选择性的对前列地尔激活的血小板腺苷环化酶的抑制作用，但腺苷环化酶并不直接参与药物作用过程，其作用点可能位于ADP受体或腺苷环化酶的催化亚基之间。它是一种新型的吩吡啶类衍生物，与血小板表面二磷酸腺苷受体P2Y12结合，减少ADP结合位点，具有拮抗ADP诱导的血小板聚集和抗栓作用。其抗血小板聚集活性比噻氯匹啶强数十倍，且比噻氯匹啶有更好的耐受性和较小的副作用。与噻氯匹啶一样，其原型并无活性，必须在体内代谢为有效活性产物时才
6、有抗栓作用。三、b/a受体拮抗剂 血小板激活最后一个最重要的反应是激活纤维蛋白原受体，这个受体位于未激活的血小板表面，是一种糖蛋白GPb/a受体，平时处于无功能状态，当血小板被激活后可使其GPb/a受体暴露，该受体和凝血因子结合后可促进血小板聚集和血栓形成。常见药物有替罗非班(tirofiban)、阿昔单抗(Abciximab)、拉米非班(lamifiban)。1、 替罗非班替罗非班(tirofiban)： 替罗非班是一个强有力的b/a受体拮抗剂。它通过选择性的与血小板膜上GPb/a受体结合占据了其上的结合位点，使GPb/a受体不能与凝血因子结合，从而抑制血小板的聚集。替罗非班对各种刺激因素诱
7、发的血小板聚集均有效，其抑制作用与剂量成正比。对ACS患者替罗非班作用更明显，可使这些患者血小板聚集抑制达90以上。当替罗非班与噻氯匹啶或氯吡格雷合用时，可使替罗非班的抗血小板聚集作用进一步加强，而替罗非班与阿司匹林合用时，其抗血小板作用无变化。 常见不良反应有出血，如颅内出血、腹膜后出血和心包积血，其他不良反应尚有恶心、发热、头痛、皮疹或荨麻疹，血红蛋白、红细胞压积、血小板数目减少，尿粪隐血发生率增加。不良反应发生程度一般均较轻微，无需治疗，停药后即可消失。使用时必须严密观察出血等副作用，并监测出血时间。2 2、 阿昔单抗阿昔单抗(abciximab) (abciximab) ： 阿昔单抗是
8、一种GPb/a受体单克隆抗体，与其他b/a受体拮抗剂相似。其具有抗原性，可引起免疫反应；与血小板结合为不可逆性。Topol等研究目的是确定高危PTCA患者使用阿昔单抗是否可以明显减少急性闭塞的发生率。终点包括30天时死亡，MI或需要再次血管再通手术发生率。结果表明：注射加静脉滴注阿昔单抗可减少终点事件35(12.8%8.3%；P0.05)，这种有益作用持续到第3年(P0.05)，但轻微出血明显增加。主要不良反应是出血和血小板减少。3 3、 拉米非班拉米非班(lamifiban)(lamifiban)： 拉米非班通过与血小板膜上的糖蛋白b/a受体结合，占据了其上的结合位点，使血小板糖蛋白b/a受
9、体不能与凝血因子结合，从而抑制了血小板聚集。由于对b/a受体的阻滞是可逆的，一旦出现不良反应可立即停药，不良反应不严重，本剂选择性高，本身无抗原性，不会引起过敏反应并且不受年龄、是否吸烟、梗死部位、有无糖尿病、束支传导阻滞等影响。4、 b/a 受体拮抗剂之间的比较 Stone等研究认为急性冠脉综合征患者应用阿昔单抗较用替罗非班更能抑制梗死周围心肌坏死，虽然生存效益未获得证实；稳定性心绞痛应用替罗非班较应用阿昔单抗更好或获益相同，并且发生血液病和出血事件的副作用更少。在冠心病患者中应用IIb/IIIa受体拮抗剂可阻止在冠脉支架植入中血栓形成。IIb/IIIa 受体拮抗剂在年龄大于70岁患者仍可减
10、少死亡率或心肌梗死发病率，同时不增加出血并发症。此种作用见于替罗非班和拉米非班，在国外IIb/IIIa 受体拮抗剂广泛应用于介入治疗和急性冠脉综合征。四、选择性磷酸二酯酶四、选择性磷酸二酯酶III III 抑制剂抑制剂：西洛他唑西洛他唑(cilostazol) (cilostazol) 西洛他唑通过抑制血小板及血管平滑肌内磷酸二酯酶活性，从而增加血小板及平滑肌内cAMP (环磷腺苷酸)浓度、发挥抗血小板作用及血管扩张作用。并抑制ADP、肾上腺素、胶原及花生四烯酸诱导血小板初期、二期聚集和释放反应，且呈剂量相关性。比阿司匹林或噻吩吡啶抑制血小板聚集更有力。其抗血小板聚集作用具有以下几个特点：10
11、0mg/d对血小板聚集的影响即可维持24h；可逆性抑制血小板，停药48小时作用恢复；对出血事件影响最小，联合用药不增加出血。 西洛他唑替代阿司匹林和氯吡格雷不能耐受；联合阿司匹林、氯吡格雷可强化抗血小板聚集。常见不良事件由血管扩张引起，包括头痛、心悸、心率加快、偶有皮疹及过敏反应、少数患者有消化道出血、血尿症状。大范围临床研究显示不良反应发生率低。新型抗血小板药物新型抗血小板药物 CURE研究之后逐渐确立了氯吡格雷在急性冠脉综合征（ACS）抗栓治疗中的地位，但随着美国食品和药物管理局（FDA）对氯吡格雷抵抗的警示。 近年来新型抗血小板药物开始冲击氯吡格雷的地位。 TRITON-TIMI 38研
12、究发现：新型噻吩吡啶类药物普拉格雷对血小板的抑制作用优于氯吡格雷。 PLATO研究同样也表明：与氯吡格雷相比，替格瑞洛（或称替卡格雷）能显著降低ACS患者的心血管事件风险，且严重出血的发生率没有增加。这些新型抗血小板药物的出现将有利于进一步优化ACS的抗栓治疗。 2009年美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）的ST段抬高心肌梗死（STEMI）与经皮冠状动脉介入治疗（PCI）指南和2010年欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科学会（ESC/EACTS）心肌血运重建指南根据上述临床试验证据相应更新了抗栓药物的应用。 普拉格雷普拉格雷（prasugrel） 属第三代噻吩吡啶类抗血小板药，一种新型的
13、二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂，是一种前体药物，在肝脏中通过细胞色素P450代谢后形成活性分子，与血小板P2Y12受体结合而发挥抗血小板聚集的活性。它具有较强的抗血小板活性，是氯吡格雷的10100倍，且受代谢影响较小。 TRITON-TIMI 38研究为一项国际期双盲临床试验，试验入选了来自30个国家707个研究中心的13 608例拟行PCI的中高危ACS患者，目的是比较新型ADP受体拮抗剂普拉格雷和氯吡格雷的治疗效果。患者接受普拉格雷（负荷量60 mg，维持量10 mg/d）或氯吡格雷（负荷量 300 mg，维持量75 mg/d）治疗）。替格瑞洛替格瑞洛（ticagrelor)是由英国阿斯利
14、康制药公司(AstraZeneca)研制开发的一种新的治疗急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)的药物,该药于2011年7月20日被美国FDA批准上市,商品名为Brilinta。替格瑞洛通过防止血液中血小板结块的形成来预防血栓,从而有助于减少再次心血管事件的危险。替格瑞洛是血小板P2Y12受体的可逆性阻滞剂，其抗血小板活性比氯吡格雷强且持久。实际上，它是一类环戊基三唑嘧啶类（cyclo-pentyl-triazolo-pyrimidines）的制剂，化学结构与氯吡格雷和普拉格雷等噻吩吡啶类药物不同。它能够直接作用于ADP受体，不需经过肝脏代谢，不受体内代谢
15、影响，起效更快更强。由于与ADP受体是可逆性结合，所以需要每天两次用药。 坎格雷洛坎格雷洛（Cangrelor） 坎格雷洛（Medicines）是一个非噻吩吡啶类二磷酸腺苷类似物，它能直接并可逆地阻断二磷酸腺苷P2Y12受体，它需要静脉注射。像普拉格雷和替格瑞洛一样，它奏效迅速比氯吡格雷产生更大程度血小板抑制，在期临床研究中严重出血比氯吡格雷并没有明显增加。其后的两项期临床试验因为缺乏显著疗效：对患有急性冠状动脉综合症病人做皮下冠状动脉介入手术前在静脉注射48小时、治疗第30天主要指标并不优于口服氯吡格雷600毫克，试验因而提前终止（NEngl J Med. 2009 Dec10;361(24
16、):2318-29）。不过Medicines目前尚未表示放弃。 伊诺格雷（伊诺格雷（ElinogrelElinogrel 依诺格雷的期临床在计划中。 指南更新的内容指南更新的内容1 、2009年ACC/AHA的STEMI与PCI新版治疗指南中指出，在STEMI患者接受急诊PCI时，应尽快应用负荷剂量氯吡格雷（300 mg或600 mg）或普拉（60 mg）。在条件允许的情况下，已接受裸金属支架或药物洗脱支架（DES）的STEMI患者，应坚持每日服用氯吡格雷75 mg或普拉格雷10 mg至少1年。对于接受DES的患者，可考虑延长应用氯吡格雷或普拉格雷至15个月以上。服用氯吡格雷者不宜常规应用质子
17、泵抑制剂（PPI）。既往有卒中和短暂性脑缺血发作病史者禁用普拉格雷。 2、 2010年公布的ESC/EACTS心肌血运重建指南建议，新型抗血小板药物普拉格雷（NSTE-ACS：a/B；STEMI：/B）和替格瑞洛（均为/B）获得推荐。 3、最新指南提出STEMI患者接受急诊PCI时氯吡格雷600 mg 。热点问题的评论热点问题的评论2009年1月至2010年6月间，FDA多次发布黑框警告，主要集中在氯吡格雷与PPI相互作用和CYP2C19基因多态性两方面。2010年3月发布的黑框警告提醒医生：由于基因多态性不同，部分患者可能对氯吡格雷反应低下；目前已具备检测CYP2C19基因多态性的条件，医生
18、应充分认识基因多态性所致的氯吡格雷个体差异，可考虑通过基因检测为中高危患者制定更理想的抗栓方案。现行抗血小板治疗指南仍是治疗的基础，但低反应患者可考虑增加药物剂量或更换药物。 但是，血小板功能的最佳检测方法和如何用于临床实践目前仍无标准，处方前可检测基因型以指导治疗，但如何调整剂量或是否用其它药物替代，在高危人群中，高剂量替代标准剂量的长期安全性和有效性尚不明确；处方其他P2Y12抑制剂如普拉格雷尽管可降低心血管风险，但出血风险比氯吡格雷高；而且氯吡格雷专利即将到期，价格将更便宜，患者可能会更倾向于选择氯吡格雷。 急性冠状动脉综合征（ACS)的主要病理 基础是，不稳定斑块破裂、血栓形成。 对于
19、急性冠状动脉综合征患者，尤其是 准备接受经皮冠状动脉介入术的患者， 许多大模临床试验已经证实阿司匹林和 氯吡格雷联合用药，不但能降低高危心 血管危险因素患者的心血管事件发生率， 而且可以显著减少经皮冠状动脉介入术 围手术期缺血性并发症的发生。血管完全闭塞血管未完全闭塞 然而，临床观察发现，接受标准化阿司匹林和氯吡格雷治疗的患者中大约有l一45仍发生心血管事件。这一现象表明，不同个体对抗血小板药物治疗反应性不同，因此，抗血小板药物治疗“抵抗”和“低反应性”成为目前临床研究的热点。抗血小板药物的低反应性（抵抗）抗血小板药物的低反应性（抵抗） 1 1、阿司匹林低反应性（、阿司匹林低反应性（ ALR
20、ALR ） 目前ALR没有明确的定义，临床上将“进行标准化抗血小板治疗后仍发生心血管事件”作为ALR的临床诊断标准。但这一标准比较模糊，且无法提前预测ALR的发生，往往要等到缺血性事件发生后才能做出判断，因此需要准确、可靠的实验室检测指标进行辅助判断。 血小板功能检测成为较理想的反应血小板低反应性的指标。根据分析方法。血小板功能检测可以分为生化分析法(如用ELISA测血清TXB2、尿11脱氢TXB2浓度)，非生化分析法(如LTA、PFA.100、VerifyNow、血栓弹性描记图)。 2.2.氯吡格雷低反应性（氯吡格雷低反应性（ CLR CLR ） 虽然CLR的阈值尚未达成共识，但是大多数试验
21、将其定义为：氯吡格雷低反应性的定义是指服用氯吡格雷前后血小板聚集率的变化程度，即血小板聚集抑制率(A)。A=服药前血小板聚集率(Apre)一服药后血小板聚集率(Apost)。目前有关氯吡格雷反应性的划分均为经验性的。国外学者将A30划分为低反应者，A30为正常反应者。抗血小板药物低反应性的机制抗血小板药物低反应性的机制 临床因素 细胞因素 基因因素 1 1、临床因素、临床因素（1）、患者依从性差，肠道吸收功能障碍，阿司匹林用药剂量不足及临床合并症(如充血性心力衰竭、糖尿病、血脂异常、应激等)都可以降低阿司匹林的疗效。药物间的相互作用也是引起ALR不容忽视的重要因素之一。非甾体类抗炎药(NSAI
22、Ds)与阿司匹林竞争性地结合COX-1，降低阿司匹林的抗血小板疗效。因此，同时服用NSAIDs的ACS患者容易发生ALR，增加缺血性事件的发病风险。 （2）氯吡格雷用药剂量不足是导致CLR的主要原因。Gurbel等发现，氯吡格雷600mg/d与300mgd相比，前者发生低反应性的概率远远低于后者(8和28，P0.05)。 （3）由于氯吡格雷是前体药物，主要经过CYP3A4代谢为活性药物。因此，经过CYP3A4代谢的药物也影响氯吡格雷的疗效。有研究表明，质子泵抑制剂(奥美拉唑)会显著降低氯吡格雷对血小板的抑制效果。 2.2.细胞因素细胞因素(1).非血小板源性TXA2产生过多：达到临床抗血栓效果
23、需要抑制95以上TXA2的形成。阿司匹林只能抑制COX-1的活性而不能抑制血栓素合成酶的活性，并且对COX-2的抑制是COX-l的1/160，因此血小板仍可通过COX-2旁路被活化。 巨噬细胞和单核细胞可以在2-4h内重新表达COX-2，通过COX-2继续合成TXA2。PCI引起斑块破裂可刺激大量的单核巨噬细胞、内皮细胞表达COX-2,合成TXA2，促进血小板的聚集。 (2).内源性血小板聚集诱导剂生成增加：在氧化应激状态下，活性自由基催化AA氧化产生8-异前列素F2(8-iso-PGF2)，可以与TXAPGH2受体相互作用，诱导血小板聚集和血管平滑肌细胞收缩，引起ALR。 ACS、糖尿病、向
24、心性肥胖患者体内促血小板聚集因子(如血小板活化因子、ADP、胶原、儿茶酚胺等)的浓度高于正常人，且其CYP3A4酶活性下降、ADP释放增加、P2Y1和P2Y12表达增加，导致血小板活性异常增强，因此这些患者ALR的发生率较高。 (3).血小板更新周期缩短：部分患者在特定病理生理状况下(如急性失血、应激、冠状动脉旁路移植术后)血小板更新速度异常增快，网状血小板的产生增多，导致抗血小板药物剂量相对不足，容易引起ALR的发生。正常情况血小板只表达10的COX-2，而当血小板更新周期缩短时，即使服用低剂量的阿司匹林(81mg/d)，COX-2的表达可以达到 60%，促进血小板的活化。3.3.基因因素基
25、因因素 基因多态性也是引起ALR的主要原因。研究发现，COX-1、血小板膜糖蛋白PI(GPI a1a2)、血管假性血友病因子、P2Y12多态性与ALR有关。CYP3A4、CYP2C19、P2Y12的基因多态性与CLR有关。CYP2C19 酶：酶： 作为细胞色素作为细胞色素P450 药物代谢酶家族中的重要药物代谢酶家族中的重要一员，是氯吡格雷在体内生物代谢的重要酶，一员，是氯吡格雷在体内生物代谢的重要酶，CYP2C19 酶基因多态性的存在与该酶活性密切相关酶基因多态性的存在与该酶活性密切相关 。最。最主要的突变体是主要的突变体是 CYP2C19G681A，即，即 CYP2C19*2。已。已有大量
26、文献报道有大量文献报道 CYP2C19 基因型改变产生了无代谢基因型改变产生了无代谢活性的酶，从而减弱了机体对药物的代谢能力，产活性的酶，从而减弱了机体对药物的代谢能力，产生了氯吡格雷低反应。因此研究生了氯吡格雷低反应。因此研究CYP2C19 基因多态基因多态性有其重要的临床意义性有其重要的临床意义CYP2C19CYP2C19CYP2C19CYP2C19基因多态性具有个体差异和种族差异，尤其在亚洲人和高加索基因多态性具有个体差异和种族差异，尤其在亚洲人和高加索基因多态性具有个体差异和种族差异，尤其在亚洲人和高加索基因多态性具有个体差异和种族差异，尤其在亚洲人和高加索人之间。人之间。人之间。人之
27、间。CYP2C19CYP2C19CYP2C19CYP2C19酶缺陷在东方人中高达酶缺陷在东方人中高达酶缺陷在东方人中高达酶缺陷在东方人中高达15%23%15%23%15%23%15%23%。在中国汉族人群中，。在中国汉族人群中，。在中国汉族人群中，。在中国汉族人群中，CYCYCYCYP2C19P2C19P2C19P2C19基因突变的类型主要是基因突变的类型主要是基因突变的类型主要是基因突变的类型主要是CYP2C19*2CYP2C19*2CYP2C19*2CYP2C19*2。 CYP2C19基因位于人类基因位于人类10号染色体号染色体q241-q243位点，其全部顺序包括位点，其全部顺序包括9个
28、外显子和个外显子和5个内个内含子，含子，eDNA全长全长194 kb，其中编码区为，其中编码区为1473kb，编码，编码490个氨基酸。个氨基酸。CYP2C19基因突变体基因突变体CYP2C19*2（exon 5的的681位位G突变为突变为A, 产生了一个产生了一个异常的拼接位点，使外显子异常的拼接位点，使外显子5端的前端的前40bp的碱的碱基发生缺失，并改变了随后的基发生缺失，并改变了随后的mRNA的阅读框架，的阅读框架，使蛋白的合成过早终止，结果生成了一个缺陷的使蛋白的合成过早终止，结果生成了一个缺陷的无功能酶蛋白）与氯吡格雷的活性代谢转化有导无功能酶蛋白）与氯吡格雷的活性代谢转化有导致血
29、小板对氯吡格雷无反应或低反应。致血小板对氯吡格雷无反应或低反应。研究显示，正常纯合子基因型研究显示，正常纯合子基因型研究显示，正常纯合子基因型研究显示，正常纯合子基因型CYP2C19*1/*1CYP2C19*1/*1CYP2C19*1/*1CYP2C19*1/*1（GGGGGGGG）者为强代谢者，）者为强代谢者，）者为强代谢者，）者为强代谢者，突变纯合子基因型突变纯合子基因型突变纯合子基因型突变纯合子基因型 CYP2C19*2/*2 (AA) CYP2C19*2/*2 (AA) CYP2C19*2/*2 (AA) CYP2C19*2/*2 (AA)者为弱代谢者，者为弱代谢者，者为弱代谢者，者为
30、弱代谢者，杂合子基因型杂合子基因型杂合子基因型杂合子基因型 CYP2C19*1/*2(GA) CYP2C19*1/*2(GA) CYP2C19*1/*2(GA) CYP2C19*1/*2(GA)为中间谢者。为中间谢者。为中间谢者。为中间谢者。Mega Mega 、KimKim等分析了数个研究的结果显示等分析了数个研究的结果显示, ,发现携带至少一个发现携带至少一个 CYP2C19 CYP2C19*2*2等位基因的患者比没有携带此基因型的患者氯吡格雷代谢率较低，等位基因的患者比没有携带此基因型的患者氯吡格雷代谢率较低，血小板聚集率较高，且在弱代谢、中间代谢、强代谢者中存在明显的梯血小板聚集率较高
31、，且在弱代谢、中间代谢、强代谢者中存在明显的梯度效应。度效应。目前，国内已有文献报道汉族及部分少数民族健目前，国内已有文献报道汉族及部分少数民族健康人群康人群 CYP2C19*2 CYP2C19*2 基因型分布及等位基因频率，基因型分布及等位基因频率，但是对冠心病患者但是对冠心病患者 CYP2C19*2 CYP2C19*2 基因型分布报道较基因型分布报道较少。少。CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗受多因素影响，基因多态性是引起抵抗的最重要的内部因素。氯吡格雷的活性代谢产物形成主要由CYP450酶（CYP2C19、2C9、3A4、2B6、1A2）介导，其中CYP2C19酶在CYP
32、450酶系统中占主要地位，而CYP2C19基因多态性对CYP2C19酶活性的影响起着决定性作用。因此，氯吡格雷活性代谢产物的形成受CYP2C19基因型的影响。目前研究较多的是CYP2C19*2和CYP2C19*3。CYP2C19*2与氯吡格雷抵抗(低反应性）CYP2C19*2CYP2C19*2基因型变异者，氯吡格雷抗血小板效基因型变异者，氯吡格雷抗血小板效应减弱。应减弱。FrereFrere等研究了等研究了603603例非例非STST段抬高性段抬高性ACSACS患者患者,CYP2C19*2,CYP2C19*2基因多态性与基因多态性与ADPADP诱导的血小板诱导的血小板聚集率、血管扩张剂刺激磷蛋
33、白磷酸化指数以聚集率、血管扩张剂刺激磷蛋白磷酸化指数以及及ADPADP诱导的选择素的表达明显相关，但是诱导的选择素的表达明显相关，但是CYP3A4CYP3A41B1B和和CYP3A5CYP3A53 3基因多态性无此相关性。基因多态性无此相关性。多变量分析显示多变量分析显示CYP2C19*2CYP2C19*2等位基因携带者具有等位基因携带者具有更高的血小板指数水平。更高的血小板指数水平。三、预防措施 1.增加剂量 单纯增加阿司匹林的剂量不能完全改善ALR。一项大规模荟萃分析显示：长期口服阿司匹林75150 mgd的疗效与大剂量服用阿司匹林的疗效等同。然而也有试验显示，对于不同个体来说，增加剂量也
34、可以改善低反应性。因此，临床医生需根据临床结果及时调整阿司匹林的用药 剂量。 由于氯吡格雷的抗血小板作用有剂量依赖性,因此增加氯吡格雷的负荷剂量可能会获得更快、更强的抗血小板作用, 有效地抑制血小板聚集，从而减少氯吡格雷低反应性的发生率。但是, 大剂量氯吡格雷可能会导致出血并发症增高。 2.更换或联合其他抗血小板药物(1)选择其他ADP受体拮抗剂和非ADP、P2Y12 受体拮抗剂, 能可逆、直接、有效地抑制P2Y12 受体,比如新型抗血小板药物替格瑞洛。(2)联合使用GPb/ a受体拮抗剂，可加强抗血小板作用, 进一步阻断血小板活化、黏附、聚集的最后通路。 2011年ESC UA/NSTEMI
35、指南推荐： 所有中高危缺血风险患者所有中高危缺血风险患者( (如肌钙蛋白升高如肌钙蛋白升高) )，不管接受何种再灌注治，不管接受何种再灌注治疗策略及包括曾接受氯吡格雷治疗者，推荐给予替格瑞洛疗策略及包括曾接受氯吡格雷治疗者，推荐给予替格瑞洛(180mg(180mg负荷，负荷，继以继以90mg90mg一天一天2 2次维持次维持) (IB) (IB) 无法获得替格瑞洛或普拉格雷者，推荐给予氯吡格雷(300mg负荷，继以75mg/天维持) (IA)2012年ESC STEMI指南推荐： 直接直接PCIPCI者：推荐阿司匹林联合一种者：推荐阿司匹林联合一种ADPADP受体阻断剂受体阻断剂 (IA) (
36、IA)替格瑞洛替格瑞洛(180mg(180mg负荷，继以负荷，继以90mg90mg一天一天2 2次维持次维持) (IB) (IB)普拉格雷或替格瑞洛无法获得或禁忌者，推荐氯吡格雷普拉格雷或替格瑞洛无法获得或禁忌者，推荐氯吡格雷(600mg(600mg负荷，继负荷，继以以75mg/75mg/天维持天维持) (IA) (IA) 溶栓治疗者：阿司匹林联合氯吡格雷溶栓治疗者：阿司匹林联合氯吡格雷( (年龄年龄7575岁者岁者300mg300mg负荷，继负荷，继以以75mg/75mg/天维持天维持) (IA) (IA)1.ESC最新STEMI及UA/NSTEMI指南对新药物有更积极的推荐，但考虑种族、地
37、域等差别，不同国家指南的推荐存在不同观点，例如2012年ACCF/AHA的UA/NSTEMI指南更新中，氯吡格雷依然是一线选择，替格瑞洛并未获得优先推荐。2.即使在欧洲，指南对氯吡格雷仍维持I类推荐，临床用药中氯吡格雷也依然是最主要选择。3.因缺乏中国患者数据，所以替格瑞洛在中国指南中涉及不多，而氯吡格雷迄今拥有8万例中国患者临床研究数据，上市12年来更有450万中国患者安全使用了氯吡格雷，目前依然是最高级别的推荐。2012年年ACCF/AHA UA/NSTEMI指南推荐：指南推荐：1.因过敏或胃肠道不耐受无法服用阿司匹林时，应给予氯吡格雷(IB)或替格瑞洛(IC)治疗(负荷量后每日维持量)
38、。2.中高危行初始介入治疗者，应给予双联抗血小板治疗。推荐的P2Y12受体抑制剂：1.PCI术前：氯吡格雷(IB)或替格瑞洛(IB)2.PCI术时：氯吡格雷(IA)或替格瑞洛(IB)3.初始保守治疗者，在入院后尽快开始阿司匹林及抗凝治疗的基础上，加用氯吡格雷(IB)或替格瑞洛(IB)(负荷量后每日维持量)， 并持续至12个月。4.拟行PCI治疗者，在PCI术前或术时应尽早给予P2Y12受体抑制剂负荷剂量治疗：氯吡格雷600mg(IB)或替格瑞洛180mg(IB)。5.PCI术后P2Y12受体抑制剂的维持治疗：氯吡格雷75mg/日(IB)或替格瑞洛90mg一天2次(IB)，至少12个月。2012
39、年年ACCF/AHA UA/NSTEMI指南推荐指南推荐抗血小板药物和合理剂量的探索抗血小板药物和合理剂量的探索ACS的病理生理机制决定了抗血小板治疗是ACS药物治疗的基石，对于接受介入治疗患者尤其如此。抗栓治疗带来的获益需要通过减少血栓事件和不增加出血事件两方面来评价。PLATO研究、CURRENT-OASIS 7研究、TRITON-TIMI 38研究等结果提示了将来的方向。（1）采取个体化治疗措施。血小板功能检测的技术目前尚不成熟，但有可能是抗血小板治疗的方向。（2）应用现有药物开发更加合理的治疗方案（包括新的剂量和新的组合等）。（3）开发新的更加有效而安全的药物。 3.减轻胰岛素抵抗和控
40、制血糖冠心病患者进行有效地控制血糖、降低体重、减轻胰岛素抵抗, 控制引起血小板活性增高的因素,可减少阿司匹林和氯吡格雷低反应性的发生率。 4.建立可行的抗血小板药物效应测定方法, 评估患者依从性及用药的适宜剂量。根据不同个体对氯吡格雷的反应差异采用个体化的治疗。 四、阿司匹林和氯吡格雷低反应性的临床意义四、阿司匹林和氯吡格雷低反应性的临床意义 大量研究倾向认为，存在阿司匹林和氯吡格雷低反应性的冠状动脉疾病患者治疗后更易发生各种不良心血管事件，如Malek等研究发现，经阿司匹林和氯吡格雷治疗后，持续存在的血小板激活与急性冠脉综合征患者PCI术后早期的心血管事件有关。 五、小结五、小结 阿司匹林和氯吡格雷的联合应用是预防冠状动脉疾病尤其是PCI治疗后不良心血管事件的不可缺少的方法。因此，尽量避免阿司匹林和氯吡格雷低反应性的影响对冠状动脉疾病患者有重要意义。依据阿司匹林和氯吡格雷低反应性可能的机制， 可采用以下措施： 1.做好病人宣教，提高病人依从性； 2.剂量个体化；避免应用可能影响阿司匹林和氯吡格雷作用的药物如非甾体抗炎药等； 3、应用新型抗血小板药物 （比如替格瑞洛等） 4、联合或改用其他抗血小板药物如GPha受体拮抗剂等， 谢 谢！
