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1、早、中期非小细胞肺癌综合治疗早、中期非小细胞肺癌综合治疗1外科手术、放射治疗和化学治疗（包括靶向治疗）仍为NSCLC 治疗的三大治疗手段，其中外科切除在早期疾病的治疗占有最重要的作用非小细胞肺癌整体的5年生存率低非小细胞肺癌的治疗现状2JCO 2009 JANUARY 10JCO 2009 JANUARY 103肺癌肺癌新发病例新发病例205,020205,020死亡病例死亡病例161,840161,840各种肿瘤各种肿瘤新发病例新发病例1,437,1801,437,180死亡病例死亡病例565,650565,650JCO 2009 JANUARY 10JCO 2009 JANUARY 104
2、1975-197713%1984-198613%1996-200316%JCO 2009 JANUARY 10JCO 2009 JANUARY 10肺癌肺癌5 5年生存率的变化年生存率的变化5缺乏有效的筛选和早期检测手段肿瘤在早期即有全身播散的倾向诊断时超过50%的病例不适于接受外科治疗单纯外科手术的治愈率低于50%现有治疗手段不能治愈晚期疾病非小细胞肺癌总生存率低的原因65-年生存（年生存（%）分期分期TNM临床临床病理病理IAIBIIAIIBIIIAT1N0M0T2N0M0T1N1M0T2N1M0T3N0M0T3N1M0T1-3N2M0613834242291367575539382523
3、Mountain. Chest 1997; 111:1718-1723非小细胞肺癌术后5年生存率7NSCLC的术后辅助化疗的术后辅助化疗8理理论基基础NSCLC根治性切除术后预后不佳，随访研究显示远处转移多于局部复发。临床和病理研究显示：在手术时，部分NSCLC就有早期微小转移的证据。NSCLC的术后长期生存与分期密切相关，但是即使是IA期，仍有1/3的病人在五年内复发或死亡。9NSCLC术后后辅助化助化疗-过去去Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group于1995年发表的Meta分析，旨在研究化疗对于NSCLC生存的影响。其中有八项研究使用了
4、以DDP为基础的术后辅助化疗，包括1,394例手术切除的NSCLC。以DDP为基础的术后辅助化疗能使死亡危险降低13%，2、5年生存分别提高3%（95%CI，-0.5%7%）、5%（95%CI，-1%10%），（HR，0.87；p=0.08）。以烷化剂为基础的术后辅助化疗能使死亡危险增加15%，2、5年生存分别降低4%、5%，（HR，1.15；p=0.005）。BMJ 1995; 311; 899-909.10NSCLC术后后辅助化助化疗-现在在The Adjuvant Lung Project Italy (ALPI) TrialThe International Adjuvant Lung
5、 Cancer Trial (IALT) The UFT TrialThe CALGB 9633 TrialThe NCIC CTG JBR.10 TrialThe Adjuvant Navelbine International Trialist Association (ANITA) Trial11顺铂为基础的辅助化疗成为顺铂为基础的辅助化疗成为II-IIIA NSCLC II-IIIA NSCLC 的标准治疗的标准治疗TrialStageNChemotherapy5 yr SurvivalBMJ-MetaI-IIIA1484Cisplatin-Based+5%ALPII-IIIA1209
6、Cisplatin-MV+1%IALTI-IIIA1867Cis+Etop/Vinca+4%BR.10IB-II482Cis+Vinorelbine+15%CALGBIB344Carbo+Tax+ 3%ANITAIB-IIIA840Cis+Vinorelbine+9%LACE-MetaIB-IIIA4584Cisplatin-Based+4%12NSCLC术后后辅助化助化疗问题I期期NSCLC术后如何辅助治疗？术后如何辅助治疗？IIIA期期NSCLC新辅助化疗抑或辅助化疗？新辅助化疗抑或辅助化疗？如何选择可能受益于术后辅助化疗的病人？如何选择可能受益于术后辅助化疗的病人？靶向治疗在术后辅助治疗
7、中的地位？靶向治疗在术后辅助治疗中的地位？13我国肺癌治疗的现状主要治疗规范基本参照国外临床试验的结果，缺乏适合主要治疗规范基本参照国外临床试验的结果，缺乏适合 我国人群的我国人群的I I级循证医学证据；级循证医学证据；拥有世界上最多的肺癌病例资源，而缺少与此拥有世界上最多的肺癌病例资源，而缺少与此 相应的相应的IIIIII 期临床研究；期临床研究；肺癌的临床研究已经落后于周边的日本，韩国等国，肺癌的临床研究已经落后于周边的日本，韩国等国， 以及台湾、香港地区；以及台湾、香港地区；14 肺癌的综合治疗已经列入我国“十一五”科研支撑计划重大疾病项目。国家明确提出要积极开展符合循证医学原理的多中心
8、的临床研究，制定适合我国国情和人情的肺癌综合治疗规范，努力提高我国肺癌的5年生存率。15 “十一十一 五五” 国家科技支撑计划课题：国家科技支撑计划课题：非小细胞肺癌规范化综合治疗研究非小细胞肺癌规范化综合治疗研究简介简介16 这是一项基于非小细胞肺癌临床分期的系列临床和基础研究。目前由中国医学科学院肿瘤医院牵头联合国内主要肺癌治疗中心共同承担的国家科研支撑计划课题：肺癌综合治疗研究，进展顺各项临床试验患者的入组已经进入收官阶段。17病理诊断病理诊断病史和查体病史和查体PS及体重变化及体重变化分期分期血生化血生化血常规血常规肿瘤标记物肿瘤标记物PET-CT(选择选择性性)诊断诊断基线评估基线评
9、估IB期期II期期IIIA期期T3N1M0可手术可手术IIIAN2不可手术不可手术IIIA期期N2及及IIIB非恶性胸腔积液非恶性胸腔积液按临床分期入研究组按临床分期入研究组术后辅助治疗组术后辅助治疗组部分部分IIIA入入朮朮中放疗组中放疗组诱导化疗组诱导化疗组化疗前行化疗前行SNP芯片检测芯片检测及及microRNA芯片检测芯片检测 同步化放疗为基础的同步化放疗为基础的多学科综合治疗组多学科综合治疗组非非小小细细胞胞肺肺癌癌18早中期非小细胞肺癌术后辅助长春瑞滨顺铂（NP）联合重组人血管内皮抑素对比单纯NP方案的III期临床研究方案编号：方案编号：方案编号：方案编号：2006 BAI 02A
10、021-012006 BAI 02A021-012006 BAI 02A021-012006 BAI 02A021-01术后辅助化疗子课题 19研究研究设计长春瑞滨顺铂重组人血管内皮抑素长春瑞滨顺铂重组人血管内皮抑素长春瑞滨 25mg/m2 IV d1.8顺 铂 75 mg/m2 IV d1重组人血管内皮抑素7.5mg/m2 IV d1-14 21天为一周期，用4周期非小细胞肺癌非小细胞肺癌NSCLC IB-IIIAIB-IIIA术后术后 随随机机长春瑞滨顺铂长春瑞滨顺铂长春瑞滨 25mg/m2 IV d1.8顺 铂 75 mg/m2 IV d1 21天为一周期，用4周期多中心、开放、随机、双
11、组的III期临床试验，将入组完全切除的早、中期非小细胞肺癌N=110720研究目的研究目的 主要目的 比较长春瑞滨顺铂（NP）抗肿瘤新生血管生成药重组人血管内皮抑素（恩度）与单纯长春瑞滨顺铂（NP组）术后辅助治疗早期非小细胞肺癌患者的总生存期 2122试验名称试验名称试验日期试验日期例数例数入组时间入组时间月入组数月入组数JBR10JBR101994.7-1994.7-2001.42001.44824826 6年年9 9月月8181个月个月6 6例例ANITAANITA1994.11-1994.11-2000.112000.118408406 6年年7272个月个月11.711.7例例1011
12、01个中心个中心CALGB9633CALGB96331996.9-1996.9-2003.112003.113443447 7年年2 2月月8686个月个月4 4例例CN11(5)CN11(5)2007.6-2007.6-2010.42010.49359352 2年年1111月月3535个月个月26.726.7例例入组速度与国际大型多中心临床试验对比23N2- IIIAN2- IIIA期非小细胞肺癌的期非小细胞肺癌的综合治疗综合治疗24N2-IIIAN2-IIIA期期NSCLCNSCLC的治的治疗演演进以单一手术为主以单一手术为主 (716% at 5 years).(716% at 5 ye
13、ars).手术手术+ +术后辅助化疗术后辅助化疗新辅助化疗（术前诱导化疗）新辅助化疗（术前诱导化疗）+ +手术手术术前同期放化疗术前同期放化疗+ +手术手术根治性放化疗根治性放化疗是否还需要手术切除是否还需要手术切除? From primary therapy to an important component in a multimodality management strategy.25Survival following primary surgery for N2 Survival following primary surgery for N2 NSCLCNSCLCAuthor/I
14、nstitutionYearnDisease burdenSurvivalPaulsen and Urschel1971193N2 at thoracotomy7%, 5yMartini/MSKCC1980241Clinical N220%, 3yNaruke/NCC-Japan1988345Clinical N216%, 5yPearson/TGH198279Mediastinoscopy, N2 (+)9%, 5yPearson/TGH198262Mediastinoscopy, N2 (-)24%, 5yClin Cancer Res 2005; 11 (13Suppl): 5033s-
15、5037s.26国际上关于 N2期 NSCLC 综合治疗重要临床试验结果Abbreviations: Abbreviations: MDACC, M.D. Anderson Cancer Center; MDACC, M.D. Anderson Cancer Center; CALGB, Cancer and Leukemia Group B; CALGB, Cancer and Leukemia Group B; INT, Intergroup; CTX, chemotherapy; INT, Intergroup; CTX, chemotherapy; RT, radiotherapy;
16、RT, radiotherapy; S, surgeryS, surgeryYearYearAuthor/affiliAuthor/affiliationationDesigDesign nn nStrategyStrategyOverall survivalOverall survival19941994Roth/MDACCRoth/MDACCPhase Phase IIIIII6060CTX-S-CTX/RT vs S-RTCTX-S-CTX/RT vs S-RT43%, 3 y; 36%, 5 y versus 43%, 3 y; 36%, 5 y versus 19%, 3 y; 15
17、%, 5 y19%, 3 y; 15%, 5 y19941994Rosell/BarcelRosell/BarcelonaonaPhase Phase IIIIII6060CTX-S-RT vs S-RTCTX-S-RT vs S-RT20%, 3 y; 17%, 5 y versus 20%, 3 y; 17%, 5 y versus 5%, 3 y; 0%, y5%, 3 y; 0%, y19951995Sugarbaker/CASugarbaker/CALGBLGBPhase Phase IIII7474CTX-S-RTCTX-S-RT23%, 3 y23%, 3 y19951995Al
18、bain/SWOGAlbain/SWOGPhase Phase IIII7575CTX/RT-SCTX/RT-S26%, 3 y26%, 3 y20032003INT 0139INT 0139Phase Phase IIIIII392392Chemo/RT vsChemo/RT-SChemo/RT vsChemo/RT-S33%, 3 y versus 38%, 3 y33%, 3 y versus 38%, 3 yMalcolm M. DeCamp et al.Clinical Cancer Research Vol. Malcolm M. DeCamp et al.Clinical Can
19、cer Research Vol. 11, 5033s-5037s, July 1, 2005 11, 5033s-5037s, July 1, 2005 27Resectable Resectable IIIA NSCLC IIIA NSCLC N=60N=60CTXCTXVpVp1616 3cycles3cycles CDDP CDDP N=28N=28SurgerySurgerySurgerySurgeryN=32N=32End End PointsPointsDFSDFSOSOSChemo Chemo 3cycles3cycles PDPDSurgerySurgeryCHEMO-SUR
20、SURP valueRR35%MS(m)6411.008 2Y60%25%3Y56%15%Jack A. Roth et al. JNCI Journal of the Jack A. Roth et al. JNCI Journal of the National Cancer Institute 1994 86(9):673-National Cancer Institute 1994 86(9):673-680680 28IIIAIIIAIIIAIIIA期非小细期非小细期非小细期非小细胞肺癌胞肺癌胞肺癌胞肺癌N=N=N=N=6060 手术组手术组手术组手术组（N=30N=30）化疗组化疗
21、组化疗组化疗组（N=30N=30）MMC 6 mg/mMMC 6 mg/m2 2 iv d1 iv d1 IFO 3 g/mIFO 3 g/m2 2 iv d1 iv d1DDP 50 mg /mDDP 50 mg /m2 2 iv d1 iv d1 3 3周期周期周期周期手术手术手术手术化疗化疗/手术手术手术手术P值值DFS205P0.001 OS268P0.001 End End pointspointsDFSDFSOSOSR Ra ad di io ot th he er ra ap py yRafael Rosell, Jose Gomez-Codina, Rafael Rosell,
22、 Jose Gomez-Codina, Carlos Camps et al.Carlos Camps et al. N Engl J Med N Engl J Med 1994;330:1531994;330:1538.8. 29Resectable Resectable stage I stage I (except (except T1N0), II, T1N0), II, and IIIA and IIIA mitomycin 6 mg/m2, d1mitomycin 6 mg/m2, d1ifosfamide 1.5 g/m2, d1 ifosfamide 1.5 g/m2, d1
23、3 3 2 2cisplatin 30 mg/m2, d 1 cisplatin 30 mg/m2, d 1 3 3surgery surgery surgery surgery chemochemo 2 2pT3 or N2 RadiotherapypT3 or N2 RadiotherapyD DF FS SOOS SAlain Depierre, et alAlain Depierre, et al Journal of Clinical Journal of Clinical OncologyOncology, Vol 20, Issue 1 (January), 2002: , Vo
24、l 20, Issue 1 (January), 2002: 247-253247-25330Induction MIC - Surgery vs SurgeryInduction MIC - Surgery vs SurgeryDepierre Trial in Locally Advanced NSCLCDepierre Trial in Locally Advanced NSCLCMIC + SurgerySurgeryEntered179176Response Rate65%N/ASurgery94%99%Median DFS26.7 mos12.9 mosMedian Surviva
25、l37 mos26 mos1Year Survival 77.1%73.3%2Year Survival59.2%52.3%3 Year Survival51.6%41.2%4Year Survival43.9%35.3%MIC = Mitomycin/Ifosfamide/CisplatinDepierre JCO 200331手手术在在N2- IIIAN2- IIIA期期NSCLCNSCLC治治疗中地位中地位是否是否还需要手需要手术切除切除 - EORTC 08941 EORTC 08941 Intergroup 0139(RTOG 9309 Intergroup 0139(RTOG 93
26、09）32 The Role of Surgery ?The Role of Surgery ? -EORTC 08941 -EORTC 08941研究目标定在潜在不可切除的研究目标定在潜在不可切除的IIIA-N2 NSCLCIIIA-N2 NSCLC。有组织学或细胞学证实。有组织学或细胞学证实。含铂方案含铂方案3 3周期化疗有效者周期化疗有效者332332例（例（62%62%）随机分组。）随机分组。手术组手术组154154例例 vs vs 胸部放疗组胸部放疗组155155例（例（86%60Gy86%60Gy） 。手术组：手术组：50%50%根治切除、根治切除、14%14%单纯探查；单纯探查；
27、42%42%发现病理降发现病理降期；期； 6 6例（例（4%4%）术后死亡，）术后死亡，5 5例为全肺切除。例为全肺切除。不完全切除者术后胸部放射治疗（不完全切除者术后胸部放射治疗（39%39%）。）。 The Oncologist 2006; 11: 39-50.33UnresectableUnresectableIIIA-NIIIA-N2 23 cycles platinum-based chemotherapy3 cycles platinum-based chemotherapyStudy DesignStudy DesignOR-mR: randomisationOR-mR: ran
28、domisationSDSD-PD-PDOff studyOff studyThoracic Radiotherapy (TRT)Surgical resection (S)Surgical resection (S)Postoperative RadiotherapyPostoperative Radiotherapy(PORT) if R(PORT) if R1-21-2 resection resectionvon Meerbeeck et al, ASCO von Meerbeeck et al, ASCO Abstract Abstract Abstract Abstract #70
29、15#7015#7015#7015: : 34CT/SCT/TRTp valueNo. of patients167165Median PFS (months )9.011.30.612-year PFS (%)26.524.2Median survival (months)16.417.50.605-year survival (%)15.714.0Summary of the European Organization forSummary of the European Organization forResearch and Treatment of Cancer 08941 Rese
30、arch and Treatment of Cancer 08941 trialtrialThe Oncologist 2006; 11: 39-50.35 EORTC 08941months1224364860728496108020406080100Surgery +/- PORTRadiotherapyTRTN=165SN=167F-up, median 73.167.2OS, median (95%CI)17.5(15.8-23.2)16.4(13.3-19.0)2y SR (%)40.734.75y SR (%) 14.015.7HR (95% CI)11.06(0.84-1.35)
31、Overall Survival in Randomized Patients36EORTC 08941 trialEORTC 08941 trial: :subset analysis of patients in the subset analysis of patients in the surgery armsurgery armThe Oncologist 2006; 11: 39-50.No. of patientsMedian survival (months)5-year survival (%)p value(Bi)-lobectomy5825.4270.009Pneumon
32、ectomy7213.412pN0/N16422.7290.0009pN28614.9737 The Role of Surgery ? - Intergroup 0139（RTOG 9309）研究目标定在可切除的 396例IIIA-pN2 NSCLC。EP 2周期+同步放疗51Gy，无进展者随机分组。手术 vs 继续放疗至61Gy。EP方案巩固化疗2周期；中位随访81mo。治疗相关死亡（7.9% vs 2.1%）。15例术后死亡，14例为全肺切除。The Oncologist 2006; 11: 39-50.38INT 0139 INT 0139 Potentially Resectable
33、 N2 DiseasePotentially Resectable N2 DiseaseCisplatin, 50 mg/mCisplatin, 50 mg/m2 2 IVPB d1, 8, 29, 36 IVPB d1, 8, 29, 36Etoposide, 50 mg/mEtoposide, 50 mg/m2 2 IVPB d1-5, 29-33 IVPB d1-5, 29-33Thoracic RT, 45 Gy (1.8 Gy/d), begin d1Thoracic RT, 45 Gy (1.8 Gy/d), begin d1No progression at No progres
34、sion at re-evaluationre-evaluation Surgical Surgical ResectionResectionContinue RT to 61 GyContinue RT to 61 Gy without interruption without interruptionCONSOLIDATIONCONSOLIDATIONcisplatin plus etoposidecisplatin plus etoposideX 2 cyclesX 2 cyclesINDUCTIONINDUCTIONAlbain KS et alAlbain KS et alASCO
35、Abstract #7014ASCO Abstract #7014ASCO Abstract #7014ASCO Abstract #701439CT/RT/SCT/RT/S 145/202 145/202CT/RTCT/RT 155/194155/194Logrank p = 0.24Logrank p = 0.24Hazard ratio = 0.87 (0.70, 1.10)Hazard ratio = 0.87 (0.70, 1.10)% Alive% Alive0255075100Months from RandomizationMonths from Randomization01
36、224364860Dead/TotalDead/Total INT 0139INT 0139Overall SurvivalOverall SurvivalMedian FU 81 monthsMedian FU 81 months40Months from RandomizationMonths from RandomizationOverall Survival of PneumonectomyOverall Survival of PneumonectomySubset Subset VSVS Matched CT/RT Subset Matched CT/RT Subset MSMS3
37、 yr OS3 yr OS5 yr OS5 yr OS19 mos.19 mos. 36% 36% 22% 22%CT/RT/SCT/RT/SCT/RTCT/RT% Alive% Alive025507510001224364860/29 mos.29 mos. 45% 45% 24% 24%Dead/TotalDead/TotalCT/RT/SCT/RT/S38/5138/51CT/RTCT/RT42/5142/51logrank p = NSlogrank p = NS INT 0139INT 013941 Overall Survival of the Lobectomy Overall
38、 Survival of the Lobectomy Subset Subset VSVS Matched CT/RT Subset Matched CT/RT Subset % Alive0255075100Months from Randomization01224364860/ / / / / / / / /logranklogrank p = 0.002p = 0.002CT/RT/SCT/RT/S 57/90 57/90CT/RTCT/RT 74/9074/90Dead/TotalDead/TotalMS MS 34 mos. 22 mos.34 mos. 22 mos.5yr OS
39、 6% 18%5yr OS 6% 18%CT/RT/SCT/RT/S CT/RTCT/RT INT 0139INT 013942CT/RT/S CT/TRTp valueNo. of patients202194Median PFS (months )12.810.50.0175-year PFS (%)22.411.1median survival (months)23.622.20.245-year survival (%)27.220.30.10Summary of INT 0139(RTOG9309) trialThe Oncologist 2006; 11: 39-50.43N2N2
40、肺癌的治肺癌的治疗的的难点点-可手可手术？ N2N2肺癌的异质性非常大，预后差异很大。临床上肺癌的异质性非常大，预后差异很大。临床上可手术和不可手术区分的主观性较大。所以结果的可可手术和不可手术区分的主观性较大。所以结果的可比性较差。有学者将比性较差。有学者将N2N2期进一步分为期进一步分为N2aN2a、N2bN2b、N2cN2c。44N2肺癌的治肺癌的治疗的的难点点-新新辅助与助与辅助化助化疗随着随着19941994年年RothRoth等和等和RosellRosell等两组小样本等两组小样本IIIIII期期随机分组临床试验结果的发表，新辅助化疗成为肺癌随机分组临床试验结果的发表，新辅助化疗成
41、为肺癌研究的热点，大量的临床试验相继开展。研究的热点，大量的临床试验相继开展。20022002年年Depierre ADepierre A等发表的第一个涉及等发表的第一个涉及355355例患者的关于新辅例患者的关于新辅助化疗的多中心助化疗的多中心IIIIII期临床研究，结果提示了期临床研究，结果提示了IBIB、IIII期期的患者更可能从术前化疗中获益。的患者更可能从术前化疗中获益。45N2肺癌的治肺癌的治疗的的难点点-新新辅助与助与辅助化助化疗但是近年来CALGB 9633试验、NCIC CTG JBR.10试验、ANITA等临床研究的结果确定了含铂方案在非小细胞肺癌患者术后辅助化疗的地位。新
42、辅助化疗却由于设计上和单一手术做对照，患者参与率不高，许多试验被迫提前终止。S9900研究计划入组600例，却在入组354例后结束。46N2肺癌的治肺癌的治疗的的难点点-新新辅助与助与辅助化助化疗新辅助化疗在肺癌中的地位目前有很多争议，有待于设计更为严谨的临床试验的验证。目前美国 对于可手术的病例更愿意行术前同期放化疗，而欧洲则仍以术前化疗为主。47 N2 NSCLC治治疗的几点共的几点共识 对于临床潜在可切除的对于临床潜在可切除的IIIA N2(INT 0319) IIIA N2(INT 0319) 或不可切除或不可切除的的病变病变 (EORTC 8941)(EORTC 8941)，从总体来说与放化疗相比，手术，从总体来说与放化疗相比，手术并没有提高生存率，但对于选择性的需行肺叶切除的患并没有提高生存率，但对于选择性的需行肺叶切除的患者，可能通过手术获益。者，可能通过手术获益。 诱导治疗后应避免全肺切除手术。诱导治疗后应避免全肺切除手术。48 N2 NSCLC治治疗的几点共的几点共识 虽然有争议，但是目前的回顾性资料多数支持术后辅虽然有争议，但是目前的回顾性资料多数支持术后辅 助助放放 疗（疗（PORTPORT）带来生存获益）带来生存获益 同步放化疗可能会成为标准治疗。同步放化疗可能会成为标准治疗。4950
