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1、第十章第十章生化遗传学生化遗传学分分子子病病：由由基基因因突突变变导导致致的的蛋蛋白白质质分分子子合合成成异异常常（结结构构和数量的异常）引起的疾病。和数量的异常）引起的疾病。酶酶蛋蛋白白病病：由由于于基基因因突突变变导导致致酶酶蛋蛋白白分分子子结结构构或或数数量量异异常，产生先天性代谢缺陷所引起的疾病。常，产生先天性代谢缺陷所引起的疾病。第一节第一节血红蛋白及其基因突变导致的疾病血红蛋白及其基因突变导致的疾病一、正常人体血红蛋白的结构和遗传控制一、正常人体血红蛋白的结构和遗传控制四个亚单位四个亚单位珠蛋白肽链珠蛋白肽链血红素辅基血红素辅基7种珠蛋白肽链种珠蛋白肽链6类血红蛋白类血红蛋白表表1
2、对对链：链：、1对对链：链：、（G、A）、）、各种血红蛋白的发育演变各种血红蛋白的发育演变图图珠蛋白基因的结构珠蛋白基因的结构1 1、珠蛋白基因簇（珠蛋白基因簇（ globinglobin gene cluster gene cluster） 每个每个基因有基因有3 3个外显子和个外显子和2 2个内含子个内含子 16p13.33-13.11 16p13.33-13.11 图图2 2、珠蛋白基因簇（珠蛋白基因簇（ globinglobin gene cluster gene cluster） 每个每个基因有基因有3 3个外显子和个外显子和2 2个内含子个内含子 11p15.5 11p15.5 图
3、图同类的基因编码区具有高度的同源性。基因重复形成。同类的基因编码区具有高度的同源性。基因重复形成。（基因家族）（基因家族）基因簇中基因簇中5 533基因排列顺序与在人体发育过程中的基因排列顺序与在人体发育过程中的表达次序完全一致。表达次序完全一致。二、血红蛋白结构变异型的遗传效应二、血红蛋白结构变异型的遗传效应 血血红红蛋蛋白白病病：珠珠蛋蛋白白基基因因的的缺缺陷陷引引起起珠珠蛋蛋白白合合成成异常所致的疾病。异常所致的疾病。 异异常常血血红红蛋蛋白白（结结构构变变异异型型）：由由于于珠珠蛋蛋白白基基因因异异常常，导导致致合合成成的的珠珠蛋蛋白白肽肽链链的的结结构构及及功功能能发发生生异异常常所
4、致。所致。 DNADNA碱基变化碱基变化mRNAmRNA碱基变化碱基变化珠蛋白结构变异珠蛋白结构变异 全世界全世界657657种，国内种，国内6060余种余种 表表（一）引起溶血性贫血的血红蛋白结构变异型（一）引起溶血性贫血的血红蛋白结构变异型 （1 1）HbSHbS 一条一条链第链第6 6位谷氨酸被缬氨酸取代（位谷氨酸被缬氨酸取代（GAGGTGGAGGTG） HbSHbSHbSHbS 镰状细胞贫血镰状细胞贫血 HbAHbSHbAHbS 镰状细胞性状者镰状细胞性状者 （2 2）HbCHbC（略）（略） 一条一条链第链第6 6位谷氨酸被赖氨酸取代位谷氨酸被赖氨酸取代 （3 3）HbHb Hamm
5、ersmith Hammersmith（略）（略） 一条一条链第链第4242位苯丙氨酸被丝氨酸取代位苯丙氨酸被丝氨酸取代 （4 4）HbHb Gun Hill Gun Hill（略）（略） 一条一条链链91-9591-95位氨基酸缺失位氨基酸缺失（二）影响氧转运的血红蛋白结构变异型（二）影响氧转运的血红蛋白结构变异型（略）（略）（三）造成地中海贫血表现的血红蛋白结构变异型（三）造成地中海贫血表现的血红蛋白结构变异型（略）（略）三、地中海贫血三、地中海贫血地地中中海海贫贫血血：由由于于珠珠蛋蛋白白基基因因缺缺失失或或突突变变导导致致某某种种珠珠蛋蛋白白链链合合成成速率降低，造成速率降低，造成链和
6、非链和非链合成不均衡，引起溶血性贫血。链合成不均衡，引起溶血性贫血。珠蛋白链合成减少或缺如：珠蛋白链合成减少或缺如：地贫地贫珠蛋白链合成减少或缺如：珠蛋白链合成减少或缺如：地贫地贫（一）（一）地贫地贫0地贫：地贫：链完全不能合成者链完全不能合成者+地贫：尚有部分地贫：尚有部分链合成者链合成者0地贫基因纯合体（地贫基因纯合体（0/0）HbBarts胎儿水肿综合征（重型）胎儿水肿综合征（重型）表表0地贫和地贫和+地贫双重杂合子（地贫双重杂合子（0/+）HbH病（中度）病（中度）0地贫杂合子（地贫杂合子（0/A）或）或+纯合子（纯合子（+/+）轻型（标准型）（轻型（标准型）（地贫性状）地贫性状）+杂
7、合子（杂合子（+/A）静止型（携带者，可正常）静止型（携带者，可正常） 地贫的分子机制：地贫的分子机制： 主要缺失型（主要缺失型（1 1）+地贫地贫 左侧缺失、右侧缺失左侧缺失、右侧缺失 （2 2）00地贫地贫（二）（二）地中海贫血地中海贫血 珠珠蛋蛋白白基基因因突突变变或或部部分分缺缺失失导导致致链链合合成成速速率率降低或缺如。降低或缺如。 00地贫：完全不能合成地贫：完全不能合成链链 +地贫：能部分合成地贫：能部分合成链（链（5 530%30%）00地地贫贫纯纯合合子子（0/00/0）、00地地贫贫和和+地地贫贫复复合杂合子（合杂合子（0/+0/+）：）：CooleyCooley贫血（重型
8、）贫血（重型）00地地 贫贫 杂杂 合合 子子 （ 0/A0/A） 、 +地地 贫贫 杂杂 合合 子子（+/A+/A）：）：轻型轻型地贫地贫 （ 地贫性状）地贫性状）地地贫贫多多数数是是基基因因的的突突变变引引起起转转录录翻翻译译障障碍碍或或转转录录产产物物加工缺陷所致。加工缺陷所致。 主要非缺失型主要非缺失型无功能无功能mRNAmRNA突变型突变型 RNARNA加工障碍突变型加工障碍突变型 转录调控区突变型转录调控区突变型 RNARNA裂解信号突变型裂解信号突变型 地贫的主要原因：基因缺失地贫的主要原因：基因缺失地地贫贫的的主主要要原原因因：非非编编码码区区DNADNA序序列列点点突突变变常
9、常常常引引起起mRNAmRNA前前体加工障碍体加工障碍第二节第二节 血浆蛋白病血浆蛋白病 遗传性出血性疾病遗传性出血性疾病 一、甲型血友病一、甲型血友病( (血友病血友病A)A) 男性男性1/5000-1/100001/5000-1/10000 凝血因子凝血因子（抗血友病球蛋白（抗血友病球蛋白AHGAHG）遗传性缺乏遗传性缺乏 成分：成分：FCFC（FAHGFAHG）、）、FAgFAg、vWFvWF FAHG FAHG位于位于Xq28 XR Xq28 XR FAg FAg和和vWFvWF位于常染色体位于常染色体二、乙型血友病二、乙型血友病( (血友病血友病B)B) 凝血因子凝血因子（血浆凝血活
10、酶成分（血浆凝血活酶成分PTCPTC）遗传性缺乏）遗传性缺乏 FF基因位于基因位于Xq27 XR Xq27 XR 第三节第三节酶蛋白病酶蛋白病 先天性代谢缺陷或遗传性代谢病先天性代谢缺陷或遗传性代谢病 突变：结构基因突变：结构基因 酶蛋白结构异常酶蛋白结构异常 调控系统调控系统 酶蛋白合成速率降低酶蛋白合成速率降低 单个碱基替换单个碱基替换 AR一、氨基酸代谢病一、氨基酸代谢病（一）苯丙酮尿症（一）苯丙酮尿症（PKUPKU） （1 1）经典型苯丙酮尿症）经典型苯丙酮尿症 我国我国1/16500 AR 1/16500 AR （肝）苯丙氨酸羟化酶（肝）苯丙氨酸羟化酶（PAHPAH）缺乏）缺乏 产生
11、旁路代谢产物苯丙酮酸产生旁路代谢产物苯丙酮酸 图图 PAHPAH基因基因 12q24 40012q24 400多种突变多种突变 尿液特殊臭味、皮肤毛发色浅、大脑发育障碍尿液特殊臭味、皮肤毛发色浅、大脑发育障碍 （2 2）非经典型苯丙酮尿症（略）非经典型苯丙酮尿症（略） 苯丙氨酸代谢过程中辅助因子苯丙氨酸代谢过程中辅助因子BH4BH4缺乏缺乏（二）眼皮肤白化病（二）眼皮肤白化病 I I型白化病型白化病 1/11/1万万1/21/2万万 AR AR 酪氨酸酶阴性型酪氨酸酶阴性型 终产物黑色素缺乏终产物黑色素缺乏 图图 二、糖代谢病二、糖代谢病（一）半乳糖血症（一）半乳糖血症图图 AR 万1/6万经
12、典型半乳糖血症（半乳糖血症经典型半乳糖血症（半乳糖血症型）：型）：半乳糖半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏磷酸尿苷转移酶缺乏中间产物半乳糖中间产物半乳糖-1-磷酸积聚磷酸积聚 9q13 多种变异型多种变异型杂合子杂合子G+GG50%酶活性酶活性半乳糖尿、白内障、肝损害、智力发育障碍半乳糖尿、白内障、肝损害、智力发育障碍半乳糖血症半乳糖血症II型（略）型（略）:半乳糖激酶缺乏半乳糖激酶缺乏仅半乳糖尿、白内障仅半乳糖尿、白内障（二）粘多糖累积症（略）二）粘多糖累积症（略）糖原分解过程中任何一种（糖原分解过程中任何一种（13种）酶缺乏种）酶缺乏三、脂代谢病（略）三、脂代谢病（略） TayTay-Sach
13、s-Sachs病（家族性黑朦性白痴）病（家族性黑朦性白痴）四、嘌呤代谢病（略）四、嘌呤代谢病（略） Lesch-NyhanLesch-Nyhan综合征综合征五、卟啉代谢病（略）五、卟啉代谢病（略） 急性间歇性卟啉病急性间歇性卟啉病六、尿素循环代谢病（略）六、尿素循环代谢病（略） 精氨酸血症精氨酸血症第四节第四节 受体蛋白病（分子病）受体蛋白病（分子病） 家族性高胆固醇血症：家族性高胆固醇血症： 细胞膜上低密度脂蛋白（细胞膜上低密度脂蛋白（LDL）受体遗传性缺乏受体遗传性缺乏 患患者者LDL受受体体缺缺陷陷，LDL不不能能进进入入细细胞胞，使使细细胞胞内内胆胆固固醇醇反反馈馈抑抑制制减减弱弱，胆胆固固醇醇合合成成增增高高，血血液液及及细细胞胞内内胆胆固固醇醇堆积。堆积。 AD 杂合子杂合子1/500 40%LDL受体受体 19p13.1-p13.2 缺失最常见缺失最常见第五节第五节 膜转运载体蛋白病（略）膜转运载体蛋白病（略） 肝豆状核变性肝豆状核变性
