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1、第九章第九章 分子病与分子病与 先天性代谢缺陷病先天性代谢缺陷病 基因突变或基因缺陷通常可导致其编码的蛋白基因突变或基因缺陷通常可导致其编码的蛋白质的结构或合成量异常，引起机体功能障碍而导致质的结构或合成量异常，引起机体功能障碍而导致疾病。疾病。 根据对机体造成影响不同而分为两类：根据对机体造成影响不同而分为两类：分子病与先天性代谢缺陷病。分子病与先天性代谢缺陷病。 分分子子病病: :由由于于基基因因突突变变导导致致蛋蛋白白质质分分子子在在数数量量或或结结构构上上产产生生异异常常，直直接接引引起起机机体体功功能能障障碍碍的的一一类类疾疾病病称为分子病。称为分子病。 第一节第一节 分子病分子病（
2、molecular diseases）血红蛋白病血红蛋白病血浆蛋白病血浆蛋白病受体蛋白病受体蛋白病膜蛋白病膜蛋白病 膜转运载体蛋白膜转运载体蛋白分子病分子病( (根据异常蛋白的功能和分布分为根据异常蛋白的功能和分布分为) ) 一、血红蛋白病一、血红蛋白病 血红蛋白病是由于血红蛋白病是由于珠蛋白基因珠蛋白基因变异或缺陷变异或缺陷（缺失）引起的珠蛋白（缺失）引起的珠蛋白分子分子结构异常结构异常或或合成合成速率速率降低降低所导致的所导致的遗传性血液病。遗传性血液病。血红蛋白与珠蛋白的关系？血红蛋白与珠蛋白的关系？ 异常血红蛋白病异常血红蛋白病血红蛋白血红蛋白生成障碍生成障碍性贫血性贫血 （一）血红蛋
3、白的（一）血红蛋白的分子结构和遗传控制分子结构和遗传控制 珠蛋白珠蛋白血红素血红素:141:141个个aaaa组成组成:146:146个个aaaa组成。组成。 两条两条链（类链（类链链）两条两条链（类链（类链）链）1. 1. 分子结构分子结构2. 2. 血红蛋白的遗传控制血红蛋白的遗传控制 5 5 1 1 33胚胎期胚胎期 胎儿和胎儿和成人成人(1)(1)（或（或 类类）珠蛋白基因簇位于）珠蛋白基因簇位于16p13.33pter16p13.33pter 染色体染色体16：蛋白质：蛋白质：蛋白（类蛋白（类蛋白蛋白） 蛋白蛋白 量少可忽略。量少可忽略。5 5 33 出生后出生后染色体染色体165
4、5 G G A A 33胚胎期胚胎期成人期成人期胎儿期胎儿期蛋白，蛋白， G G蛋白，蛋白， A A蛋白蛋白 蛋白，蛋白，蛋白蛋白 （类（类蛋白）蛋白）染色体染色体11：蛋白质：蛋白质：(2)(或或)珠蛋白基因簇位于珠蛋白基因簇位于11p15.5-pter。 （量小（量小 ）胚胎早期：先合成胚胎早期：先合成、 同时或稍后合成同时或稍后合成、8 8周以后：周以后：、渐消失，渐消失，达高峰达高峰出生出生3 3个月后：个月后：迅速降低迅速降低3636周后：周后：急速上升，急速上升，速度下降，且大量合成速度下降，且大量合成0 2 4 6 8 出生出生 2 4 6 8 10080604020肽肽链链（
5、% ）妊娠月龄妊娠月龄 出生月龄出生月龄2222血红蛋白血红蛋白 组成血红蛋白的肽链组成血红蛋白的肽链 发育阶段发育阶段Hb Gower1 Hb Gower1 2 22 2 胚胎胚胎Hb Gower2 Hb Gower2 2 22 2 胚胎胚胎Hb Portland Hb Portland 2 2GG2 2，2 2AA2 2 胚胎胚胎Hb F Hb F 2 2GG2 2，2 2AA2 2 胎儿胎儿Hb A Hb A 2 22 2 成人成人Hb A2 Hb A2 2 22 2 成人成人 3. 不同发育阶段正常人体血红蛋白的组成不同发育阶段正常人体血红蛋白的组成 (1)(1)单个碱基替换：如单个碱
6、基替换：如6 6 G GA AGGGGT TG G，谷氨酸，谷氨酸缬氨酸：缬氨酸： 镰状细胞贫血症。镰状细胞贫血症。 另外：无义突变和终止密码子突变。另外：无义突变和终止密码子突变。(2)(2)碱基碱基插入插入或缺失或缺失 ( (3 3) )融合基因融合基因：概念、产生机制：概念、产生机制4 4. .珠蛋白基因的突变类型珠蛋白基因的突变类型 ( (二二) )血红蛋白病血红蛋白病异常血红蛋白病异常血红蛋白病(abnormal hemoglobin diseases)(abnormal hemoglobin diseases)镰状细胞贫血症镰状细胞贫血症不稳定不稳定HbHb病病HbHbM M病病：
7、高铁血红蛋白病：高铁血红蛋白病HbCHbC病：病：6 6 谷氨酸谷氨酸赖赖氨酸氨酸异常异常血红蛋白病血红蛋白病( (三三) )珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血 ：链链合成减少或缺失合成减少或缺失：链链合成减少或缺失合成减少或缺失地中海贫血地中海贫血地中海贫血地中海贫血00地贫地贫 ：链完全不能合成链完全不能合成地贫地贫 ：链有部分能合成链有部分能合成 地中海贫血地中海贫血0 0 地贫地贫 ：链完全不能合成链完全不能合成 地贫地贫 ：链有部分能合成链有部分能合成 地中海贫血地中海贫血-地中海贫血地中海贫血1.1.地贫地贫 5 5 1 1 33胚胎期胚胎期胚胎期和成人胚胎期和成人5 5 1
8、 1 33同源染色体同源染色体(16 ) 5 5 33胚胎期和成人胚胎期和成人5 5 33 共共4 4个个基因：基因：/ / HbBartsHbBarts胎儿水肿综合征：胎儿水肿综合征：()HbHHbH病：病：轻型轻型( (标准型标准型) ) 地贫：地贫： 静止型静止型地贫：地贫：HbBartsHbBarts胎儿水肿综合征：胎儿水肿综合征：() 蛋蛋白白完完全全不不能能合合成成，过过剩剩的的链链形形成成4 4聚聚体体（Hb Hb BartBart）。Hb Hb BartBart对对氧氧亲亲和和力力非非常常高高，因因此此释释放放到到组组织织的的氧氧减减少少，造造成成组织严重缺氧，胎儿全身水肿。组
9、织严重缺氧，胎儿全身水肿。HbHHbH病：病： 3 3个个基基因因缺缺失失，链链相相对对过过剩剩并并形形成成4 4聚聚体体（Hb Hb H H）。Hb Hb H H不不稳稳定定，已已被被氧氧化化而而解解体体，形形成成游游离离的的单单链链沉沉淀淀积积聚聚形形成成包包涵涵体体附附着着于于红红细细胞胞膜膜上上，使使细细胞胞膜膜失失去去柔柔韧韧性性，导导致中度或严重的溶血性贫血。致中度或严重的溶血性贫血。二、血浆蛋白病（二、血浆蛋白病（plasma protein disease） 名称名称 遗传方式遗传方式 病因病因 血友病血友病A A 血友病血友病B B 血友病血友病C C 血管性假性血友病血管性
10、假性血友病 X X连锁隐性遗传连锁隐性遗传 缺失凝血因子缺失凝血因子X X连锁隐性遗传连锁隐性遗传 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 缺失凝血因子缺失凝血因子缺失凝血因子缺失凝血因子缺失缺失vWFvWF常染色体显性遗传常染色体显性遗传 遗传异质性：指表现型一致的个体或同种疾病临床表现遗传异质性：指表现型一致的个体或同种疾病临床表现相同，但可能具有不同的基因型，称为遗传异质性。相同，但可能具有不同的基因型，称为遗传异质性。三、受体蛋白病三、受体蛋白病 受体（受体（receptorreceptor）：是位于细胞膜上、细胞质中）：是位于细胞膜上、细胞质中或细胞核内的一类具有特殊功能的蛋白质。或细胞核
11、内的一类具有特殊功能的蛋白质。受体变异后，会导致哪些细胞活动受阻呢？受体变异后，会导致哪些细胞活动受阻呢？ 受体介导的胞吞作用？受体介导的胞吞作用？ LDLLDL受体基因缺陷或变异，受体基因缺陷或变异，LDLLDL受体结构改变受体结构改变或减少，使得胆固醇堆积血液中。或减少，使得胆固醇堆积血液中。第二节第二节 先天性代谢缺陷病先天性代谢缺陷病 由于基因突变导致由于基因突变导致酶酶蛋白结构异常或酶蛋白数蛋白结构异常或酶蛋白数量异常量异常，导致，导致代谢紊乱代谢紊乱引起机体的功能障碍。引起机体的功能障碍。氨基酸代谢病氨基酸代谢病 糖代谢病糖代谢病 嘌呤代谢病嘌呤代谢病 一、氨基酸代谢病一、氨基酸代
12、谢病 蛋白质蛋白质 苯丙氨酸苯丙氨酸 苯乙酸苯乙酸 苯乳酸苯乳酸 酪氨酸酪氨酸 尿黑酸尿黑酸 苯丙酮酸苯丙酮酸 乙酰乙酸乙酰乙酸 CO2+H2O 黑色素黑色素 多巴多巴 儿苯酚胺儿苯酚胺 甲状腺素甲状腺素 蛋白质蛋白质 苯丙氨酸羟化酶，苯丙氨酸羟化酶，酪氨酸酶酪氨酸酶 尿黑酸氧化酶尿黑酸氧化酶 苯丙酮尿症苯丙酮尿症 苯丙酮尿症苯丙酮尿症：由苯丙氨酸羟化酶（：由苯丙氨酸羟化酶（PAHPAH）遗传性缺乏引起。）遗传性缺乏引起。 典型典型PKUPKU患儿出生时，外貌正常，约至患儿出生时，外貌正常，约至3 34 4个月时，渐出现个月时，渐出现智能发育不全，患儿步伐小，姿似猿猴，智能发育不全，患儿步伐小，姿似猿猴，9090以以上患者毛发发黄，肤白，甚至虹膜呈黄色上患者毛发发黄，肤白，甚至虹膜呈黄色（白种人呈蓝色）。此外，患儿尿和汗有（白种人呈蓝色）。此外，患儿尿和汗有一种特殊的腐臭。一种特殊的腐臭。 白化病分全身型及局部白化病分全身型及局部型。型。全身全身型常见型常见, ,患者皮肤呈患者皮肤呈白色白色, ,毛发毛发银白或淡黄色银白或淡黄色, ,虹膜虹膜及及瞳孔呈淡红色瞳孔呈淡红色, ,视网膜无色视网膜无色素素, ,羞明羞明, ,眼球震颤眼球震颤等。等。
