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1、胆碱能药物肾上腺素能药物镇痛药中枢抑制药中枢兴奋药全身麻醉药局部麻醉药拟胆碱药和抗胆碱药总结1. M受体激动剂2. 乙酰胆碱酯酶抑制剂3. M受体拮抗剂4. N受体拮抗剂拟胆碱药和抗胆碱药总结nM受体的结构及功能 nM受体激动剂的临床应用 n胆碱酯类M受体激动剂 n生物碱类M受体激动剂n选择性M受体亚型激动剂 拟胆碱药和抗胆碱药总结nM受体：M1，M2，M3，M4，M5n N受体：N1，N2拟胆碱药和抗胆碱药总结M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。 拟胆碱药和抗胆碱药总
2、结nM样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。nM受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。nM受体激动剂主要用于手术后腹气涨；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。拟胆碱药和抗胆碱药总结 氯贝胆碱Bethanechol Chloride （）-2-(Aminocarbonyl)oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride 拟胆碱药和抗胆碱药总结nACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致
3、产生副作用。nACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。nACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。 拟胆碱药和抗胆碱药总结五原子规则氨甲酰基取代使酯键稳定拟胆碱药和抗胆碱药总结名称 结构式 临床应用 乙酰胆碱Acetylcholine 醋甲胆碱Methacholine 口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂 卡巴胆碱Carbachol 青光眼；缩瞳 氯贝胆碱Bethanechol 腹气胀；尿潴留 拟胆碱药和抗胆碱药总结S-异构体的活性大大高于R-异构体 拟胆碱药和抗胆碱药总结名称 结构式 临床应用 毒蕈碱Muscarine 毛果芸香碱Pilo
4、carpine 青光眼 槟榔碱Arecoline驱绦虫药，泻药拟胆碱药和抗胆碱药总结 毛果芸香碱 Pilocarpine 叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。拟胆碱药和抗胆碱药总结前药：生物利用度，化学稳定性氨甲酸酯类似物 ：长效拟胆碱药和抗胆碱药总结n西维美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥症 n呫诺美林 Xanomeline （M1 ） 阿尔茨海默病 拟胆碱药和抗胆碱药总结n乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理n可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂n不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂n乙酰胆碱酯酶复活剂拟胆碱药和抗胆碱药总结ACh-AChE可逆复
5、合物 乙酰化酶 广义碱催化乙酰化酶的水解 游离酶 拟胆碱药和抗胆碱药总结n生物碱类：毒扁豆碱 n季铵类：溴新斯的明n叔胺类：盐酸多奈哌齐 n其他类拟胆碱药和抗胆碱药总结 溴新斯的明Neostigmine Bromiden3-(Dimethylamino) carbonyloxy-N, N, N-trimethyl-benzenaminium bromide n用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。 拟胆碱药和抗胆碱药总结 主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性 拟胆碱药和抗胆碱药总结溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明
6、 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide 地美溴铵 Demecarium Bromide 拟胆碱药和抗胆碱药总结他克林 Tacrine 多奈哌齐 Donepezil 卡巴拉汀 Rivastigmine 拟胆碱药和抗胆碱药总结n可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。 n天然茄科生物碱类及其半合成类似物 n合成M受体拮抗剂 拟胆碱药和抗胆碱药总结阿托品Atropine 东莨菪碱Sco
7、polamine 山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱Anisodine 拟胆碱药和抗胆碱药总结托品（莨菪醇）托品酸（莨菪酸）酯稳定性（碱性易水解）代谢鉴别反应（托品酸Vitali反应）拟胆碱药和抗胆碱药总结椅式构象船式构象托烷（莨菪烷）Tropane有两个手性碳原子C-1和C-5，但由于内消旋而无旋光性。托品有3个手性碳原子C-1、C-3和C-5，由于内消旋也无旋光性。 拟胆碱药和抗胆碱药总结 天然：S-(-)-托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生 消旋化， 故Atropine为外消旋体。 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体 强850倍，毒性更大 所以临床用更
8、安全、也更易制备的 外消旋体。 拟胆碱药和抗胆碱药总结阿托品Atropine 东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱Anisodine 拟胆碱药和抗胆碱药总结支气管胃肠道M1，M3，长效吸入剂拟胆碱药和抗胆碱药总结药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断M受体功能 合成M受体拮抗剂的结构通式拟胆碱药和抗胆碱药总结1、R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时
9、则无活性。拟胆碱药和抗胆碱药总结2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。 拟胆碱药和抗胆碱药总结3、X是酯键-COO- 氨基醇酯类 X是-O- 氨基醚类 将X去掉且R3为OH 氨基醇类 将X去掉且R3为H，R1为酚苯基 氨基酚类 X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类 拟胆碱药和抗胆碱药总结格隆溴铵 奥芬那君 丙环定 托特罗定 托吡卡胺 异丙碘铵 拟胆碱药和抗胆碱药总结4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好
10、。N上取代基也可形成杂环。5、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在24个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。拟胆碱药和抗胆碱药总结nN-Methyl-N-（1-methylethyl）-N-2-（9H-xanthen-9-ylcarbonyloxy）ethyl-2- propanaminium bromide nPropantheline中枢副作用小，外周抗M胆碱作用与Atropine类似，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。 拟胆碱药和抗胆碱药总结哌仑西平 Pirenzepine 替仑西平 Telenz
11、epine M1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎 拟胆碱药和抗胆碱药总结nN受体的结构及功能n神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。 n神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。拟胆碱药和抗胆碱药总结n配体门控受体家族，本身既是受体，又是离子通道。神经节和肾上腺髓质为N1受体亚型，骨骼肌为N2受体亚型。n由五个亚基围成一个百合花瓣状的中部较细的跨细胞膜通道。随分布不同五个亚基的类型和数目有所不同
12、。n每一个亚基都有四段疏水性的跨膜区（M1-M4），第二跨膜区M2在通道内壁表面。拟胆碱药和抗胆碱药总结n去极化型（depolarizing）肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。 n非去极化型（nondepolarizing）肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。拟胆碱药和抗胆碱药总结n生物碱类N受体拮抗剂 n氯筒箭毒碱 n四氢异喹啉类N受体拮抗剂 n苯磺阿曲库铵 n甾类N受体拮抗剂 n泮
13、库溴铵 拟胆碱药和抗胆碱药总结n化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类，为单季铵结构，另一氮原子为叔胺盐。n临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。现制成注射液用于腹部外科手术。 拟胆碱药和抗胆碱药总结n有两个手性中心（a和b），有活性的右旋体a为S-构型，b为R-构型，a和b上的各一个氢原子互呈反式。n分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向，整个分子呈折叠构象。n甲基化得到的双季铵结构，作用强于单季铵9倍。两个季铵氮原子间隔1012个碳原子是活性必需的。拟胆碱药和抗胆碱药总结n目的：保持或强化活性，降低毒性n保留药效结构n双季铵结构 n两个季铵氮原子间相隔1012个原子
14、 n季铵氮原子上有较大取代基团 n含有苄基四氢异喹啉结构 n软药原理，加速药物代谢 拟胆碱药和抗胆碱药总结 以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母体，在季铵氮原子的 位上引入吸电子的酯基 拟胆碱药和抗胆碱药总结避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题。其非去极化型肌松作用强度约为d-Tubocurarine Chloride的1.5倍，起效快（12 min），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。拟胆碱药和抗胆碱药总结 Atracurium分子结构中有4个手性中心，以1R-cis，1 R -cis的顺苯磺阿曲库铵（Cisatracurium Besilate）活性最强，为Atracurium Besilate的3倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。拟胆碱药和抗胆碱药总结n1，1 -3 ，17 -双-（乙酰氧基）-5 -雄甾烷-2 ，16 -二基双-1-甲基哌啶鎓二溴化物 n5 雄甾烷双季铵衍生物n无雄性激素作用 n大手术辅助药首选药物 n n代谢：3-脱乙酰，17-脱乙酰，双脱乙酰（失活）2S，3S，5S，8R，9S，10S，13S，14S，16S，17R 拟胆碱药和抗胆碱药总结
