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1、第二十四章第二十四章 利尿药和脱水药利尿药和脱水药新乡医学院药学院药理学教研室新乡医学院药学院药理学教研室学习要点：学习要点：1.了解尿液是如何形成的，肾脏对了解尿液是如何形成的，肾脏对尿液的浓缩和稀释过程；尿液的浓缩和稀释过程；2.常用利尿药的利尿作用点、作用常用利尿药的利尿作用点、作用机制及产生哪些不良作用；机制及产生哪些不良作用；3.临床治疗哪些病症，应用时注意临床治疗哪些病症，应用时注意些什么？些什么？4.脱水药的作用机制、适应症和应脱水药的作用机制、适应症和应用注意。用注意。 第一节第一节 利尿药（利尿药（DiureticsDiuretics）概念：概念：利尿药是作用于肾脏、促进体内
2、电利尿药是作用于肾脏、促进体内电解质及水的排泄，使尿量增多的药物。解质及水的排泄，使尿量增多的药物。分类高效利尿药高效利尿药：呋塞米、依他尼酸、利尿：呋塞米、依他尼酸、利尿 酸及布美他尼等。酸及布美他尼等。中效利尿药中效利尿药：噻嗪类利尿药及氯酞酮等：噻嗪类利尿药及氯酞酮等低效利尿药低效利尿药：螺内酯、氨苯蝶啶、阿米：螺内酯、氨苯蝶啶、阿米 洛利、乙酰唑胺等洛利、乙酰唑胺等一、利尿药作用的生理学基础一、利尿药作用的生理学基础（一）肾小球滤过（一）肾小球滤过 血液流经肾小球，除蛋白质和血细胞外，其他成份均可被滤过而生成原尿（180L/天），正常人每日尿量12L，约99%的原尿在肾小管被重吸收（二
3、）肾小管的重吸收（二）肾小管的重吸收1 1近曲小管：近曲小管：原尿：原尿：85%85%的的NaHCONaHCO3 3、4040NaClNaCl、6060的水、葡萄糖、氨基酸等在此段被重的水、葡萄糖、氨基酸等在此段被重吸收吸收NaNa+ +再吸收过程：再吸收过程：（1 1）NaNa+ +穿过管腔膜进入肾小管上皮细胞穿过管腔膜进入肾小管上皮细胞（2 2）进入肾小管上皮细胞内的）进入肾小管上皮细胞内的NaNa经经NaNa+ +泵穿泵穿过基底膜进入肾周毛细血管过基底膜进入肾周毛细血管 以以H H+ +-Na-Na+ +交换方式转运交换方式转运 肾小管上皮细胞肾小管上皮细胞H H+ +的来源的来源H H
4、2 2O + COO + CO2 2 = H = H2 2COCO3 3 H H+ + + HCO + HCO3 3乙酰唑胺乙酰唑胺抑制抑制碳酸酐酶碳酸酐酶H H+ +生成生成H H+ +- - NaNa+ +交交换换NaNa+ +排出排出2 2髓袢髓袢髓袢降支：髓袢降支：只通透水只通透水原尿水分不断渗出管外，其渗透压进行性原尿水分不断渗出管外，其渗透压进行性髓袢升支粗段髓质和皮质部：髓袢升支粗段髓质和皮质部：原尿中原尿中303035% Na35% Na+ +在此段被重吸收在此段被重吸收转运系统转运系统:H:H+ +- Na- Na+ +-2Cl-2Cl系统系统nNaNa+ +经经K K+ +
5、- Na- Na+ +-ATP-ATP酶泵到间质酶泵到间质造成肾造成肾髓质高渗髓质高渗利于集合管水分外渗，小利于集合管水分外渗，小便浓缩便浓缩n髓袢升支原尿渗透压进行性髓袢升支原尿渗透压进行性，小便，小便被稀释被稀释nK K+ +渗往管腔渗往管腔CaCa2+2+、MgMg2+2+经细胞间通经细胞间通道内流道内流呋噻米等强利尿药：呋噻米等强利尿药： 抑制该段抑制该段K K+ +- - NaNa+ +-2Cl-2Cl同向转运系同向转运系统统NaNa+ +重吸收重吸收髓袢对尿稀释作用髓袢对尿稀释作用与集合管对尿浓缩作用均与集合管对尿浓缩作用均排出：排出：NaNa+ +、K K+ + +、Cl+Cl+
6、、CaCa2+2+ +、MgMg2+2+ +3 3远曲小管：远曲小管：原尿中约原尿中约10% Na10% Na+ +在此处被重吸收在此处被重吸收方式：方式：NaNa+ +- - ClCl- -共转运子（共转运子（cotransporter）NaNa+ +-Ca-Ca+ + +交换交换噻嗪类等中效利尿药噻嗪类等中效利尿药抑制髓袢升枝粗段皮质部（远曲小管起始部）抑制髓袢升枝粗段皮质部（远曲小管起始部）对对NaClNaCl重吸收重吸收肾稀释功能肾稀释功能排出：排出：NaNa+ +、K K+ + +、Cl+Cl+4 4集合管：集合管：原尿中约原尿中约2 25% Na5% Na+ +在此处被重吸收在此处
7、被重吸收方式：方式：NaNa+ +经经NaNa+ +通道通道 主细胞主细胞 经经NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶转运酶转运血液循环血液循环K K+ +经经K K+ +通道主动分泌通道主动分泌管腔管腔ClCl- -由于由于管腔负电位管腔负电位驱动，通过旁细胞途驱动，通过旁细胞途径吸收入血。径吸收入血。H H+ +- Na- Na+ +交换（交换（A A型插入细胞）型插入细胞）Na+进入细胞的驱动力进入细胞的驱动力k的分泌的分泌弱效利尿药弱效利尿药A A、醛固酮对抗剂：螺内酯、醛固酮对抗剂：螺内酯 竞争性对抗醛固酮的留竞争性对抗醛固酮的留NaNa+ +、排、排K K+ +作用作用而排
8、而排NaNa+ +、保、保K K+ +B B、氨苯蝶啶：直接抑制该处、氨苯蝶啶：直接抑制该处NaNa+ +通道而通道而NaNa+ +重吸收重吸收NaNa+ +排出排出，K K+ +排出排出抗利尿激素（影响尿液浓缩）抗利尿激素（影响尿液浓缩）机制：机制：ADHV2-ReceptorcAMPPKA mediated phosphorylationAQP2-containing vesicle incorporation into membranewater permeability二、二、 常用利尿药常用利尿药（一）高效能利尿药（一）高效能利尿药呋塞米（呋喃苯胺酸呋塞米（呋喃苯胺酸 Furosem
9、ide, ,速尿速尿) )依他尼酸（依他尼酸（Ethacrynic acid, ,利尿酸）利尿酸）布美他尼（布美他尼（Bumetanide）【药理作用及作用原理药理作用及作用原理】1.1.利尿作用迅速、强大而短暂。利尿作用迅速、强大而短暂。NaNa+ +的再吸收的再吸收99.4%7099.4%7080802.2.在在髓髓袢袢升升支支粗粗段段髓髓质质和和皮皮质质部部抑抑制制ClCl- -及及NaNa+ +的的再再吸吸收收。干干扰扰稀稀释释和和浓浓缩缩功能，使原尿中的功能，使原尿中的NaClNaCl、 K K+ +排出量明显增多。排出量明显增多。3.K3.K+ +排排出出量量明明显显增增多多 管管
10、腔腔正正电电位位CaCa+、MgMg+排排泄泄。并并不不引引起起低低钙钙血症。血症。4.4.大剂量呋塞米可抑制近曲小管碳酸酐酶活性，使大剂量呋塞米可抑制近曲小管碳酸酐酶活性，使HCOHCO3 3- -排出排出。5.5.促进肾脏前列腺素合成。促进肾脏前列腺素合成。6. 6. 降低肾血管阻力，增加肾血流量。可能与促进前列腺素合成有关。降低肾血管阻力，增加肾血流量。可能与促进前列腺素合成有关。【体内过程体内过程】 1.1.可口服或静脉注射应用，作用快（呋塞米：可口服或静脉注射应用，作用快（呋塞米：p.o.30mins; p.o.30mins; i.v. 5mins i.v. 5mins） 2.2.维
11、持时间短维持时间短( (呋塞米呋塞米2 23h),3h),半衰期长短受肾功能影响。半衰期长短受肾功能影响。 3.3.通过肾脏近曲小管有机酸分泌机制或肾小球滤过，以原形通过肾脏近曲小管有机酸分泌机制或肾小球滤过，以原形通过肾脏排泄，反复给药不易在体内蓄积。通过肾脏排泄，反复给药不易在体内蓄积。【临床应用临床应用】1.1.急性肺水肿和脑水肿。急性肺水肿和脑水肿。2.2.心、肝、肾病等各类严重水肿。心、肝、肾病等各类严重水肿。3.3.预预防防急急性性肾肾功功能能衰衰竭竭和和治治疗疗急急性性肾功能衰竭初期少尿。肾功能衰竭初期少尿。4.4.高高钙钙血血症症：联联合合应应用用袢袢利利尿尿药药和和输入生理盐
12、水可加速输入生理盐水可加速CaCa+的排出。的排出。5. 5. 加快某些毒物排泄。加快某些毒物排泄。【不良反应不良反应】1.1.水水和和电电解解质质平平衡衡紊紊乱乱，如如低低血血钾钾、低低血血钠钠、低低血氯性碱中毒血氯性碱中毒、低血容量和高尿酸血症。、低血容量和高尿酸血症。 长期应用还可引起低血镁。长期应用还可引起低血镁。2.2.大量或快速静注可引起急性听力下降甚至永久性大量或快速静注可引起急性听力下降甚至永久性耳聋（耳聋（依他尼酸依他尼酸）。布美他尼耳毒性最小。布美他尼耳毒性最小。3.3.高尿酸血症高尿酸血症：可诱发痛风。：可诱发痛风。机制：尿酸重吸收增机制：尿酸重吸收增加，袢利尿药与尿酸竞
13、争有机酸分泌途径加，袢利尿药与尿酸竞争有机酸分泌途径。4.4.其其他他 胃胃肠肠道道反反应应、过过敏敏反反应应以以及及白白细细胞胞和和血血小小板减少。板减少。 （二）中效能利尿药（二）中效能利尿药噻嗪类（噻嗪类（ThiazidesThiazides）常用药物：常用药物： 氢氯噻嗪氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide,HCT)(Hydrochlorothiazide,HCT) 氯噻嗪（氯噻嗪（chlorothiazidechlorothiazide） 氢氟噻嗪（氢氟噻嗪（hydroflumethiazidehydroflumethiazide） 苄氟噻嗪（苄氟噻嗪（bendroflu
14、methiazidebendroflumethiazide） 环戊噻嗪（环戊噻嗪（cyclopenthiazidecyclopenthiazide） 氯噻酮（氯噻酮（chlortalidonchlortalidon） 引哒帕胺（引哒帕胺（indapamideindapamide） 美托拉宗（美托拉宗（metolazonemetolazone） 喹尼宗（喹尼宗（quinethazonequinethazone）噻嗪环和璜酰基噻嗪环和璜酰基无噻嗪环，但有磺胺结构无噻嗪环，但有磺胺结构氢氯噻嗪氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide,HCT)(Hydrochlorothiazide,HCT)
15、【药理作用药理作用】1.1.利尿作用中等，利尿作用出现较慢，维持时间较长。利尿作用中等，利尿作用出现较慢，维持时间较长。2.2.在远曲小管近端抑制在远曲小管近端抑制ClCl- -和和NaNa+ +的再吸收。对碳酸酐酶有一定抑制作的再吸收。对碳酸酐酶有一定抑制作用。用。3. 3. 促进促进PTHPTH调节的调节的CaCa+重吸收，减少尿钙含量，减少重吸收，减少尿钙含量，减少CaCa+在管腔中的沉在管腔中的沉积。积。可能与基侧膜上可能与基侧膜上NaNa+ +CaCa+交换交换所致。所致。4. 4. 抗利尿作用：减少尿崩症病人的尿量。抗利尿作用：减少尿崩症病人的尿量。其抗尿崩症作用机制是选择其抗尿崩
16、症作用机制是选择性抑制远曲小管和集合管细胞内的磷酸二酯酶活性，增加胞内性抑制远曲小管和集合管细胞内的磷酸二酯酶活性，增加胞内 cAMPcAMP的含量，提高对水的通透性。临床主要用于肾性尿崩症的治疗的含量，提高对水的通透性。临床主要用于肾性尿崩症的治疗5. 5. 降压作用。降压作用。短期：利尿，血容量减少；长期：扩张外周血管产生降短期：利尿，血容量减少；长期：扩张外周血管产生降压作用。压作用。 【临床用途临床用途】1.1.水肿水肿2.2.高血压病高血压病3.3.特发性高尿钙症和钙结石特发性高尿钙症和钙结石4.4.尿崩症尿崩症【不良反应不良反应】1.1.可引起电解质紊乱。可引起电解质紊乱。2.2.
17、高尿酸血症。高尿酸血症。3.3.代谢变化：代谢变化：高血糖、高血脂高血糖、高血脂4.4.过敏反应：过敏反应：具有磺胺类药物结构具有磺胺类药物结构（三）低效能利尿药（三）低效能利尿药螺内酯螺内酯(Antisterone,(Antisterone,安体舒通安体舒通) ) 醛醛固固酮酮竞竞争争性性对对抗抗药药。作作用用弱弱，起起效效缓缓慢慢而而持持久久。排排钠钠留留钾钾。用用于于伴伴有有醛醛固固酮酮增增多多的的顽顽固固性性水水肿肿，如如肝肝性性或或肾肾性性水水肿肿。也也可可用用于于治治疗疗充充血血性性心心力力衰竭衰竭。长期应用可致高血钾症，。长期应用可致高血钾症，禁用于肾功能不全与高血钾者。禁用于肾
18、功能不全与高血钾者。 过去认为醛固酮在心衰中引起的病理生理改变是过去认为醛固酮在心衰中引起的病理生理改变是由于其水钠潴留及低镁的作用由于其水钠潴留及低镁的作用, ,但近年来研究表但近年来研究表明明, ,醛固酮还可引起心肌及血管的纤维化、内皮醛固酮还可引起心肌及血管的纤维化、内皮功能异常、直接血管损害、血栓现象、压力感受功能异常、直接血管损害、血栓现象、压力感受器功能障碍、控制心肌摄取去甲肾上腺素等。同器功能障碍、控制心肌摄取去甲肾上腺素等。同时醛固酮在心肌细胞外基质重塑中起重要作用。时醛固酮在心肌细胞外基质重塑中起重要作用。氨苯蝶啶氨苯蝶啶(Triamterene)(Triamterene)
19、作用和用途与螺内酯类似。但其利作用和用途与螺内酯类似。但其利尿作用是在远曲小管和集合管上直接抑尿作用是在远曲小管和集合管上直接抑制制NaNa+ +的再吸收，并有保钾作用。的再吸收，并有保钾作用。 乙酰唑胺（乙酰唑胺（acetazolamideacetazolamide）【作用与作用机制作用与作用机制】 抑制碳酸酐酶活性，抑制抑制碳酸酐酶活性，抑制HCOHCO3 3- -的重吸收。的重吸收。【临床应用临床应用】1.1.治疗青光眼治疗青光眼2.2.急性高山病急性高山病3.3.碱化尿液碱化尿液4.4.纠正代谢性碱中毒纠正代谢性碱中毒: :心衰时使用过多利尿剂时心衰时使用过多利尿剂时5.5.其他其他
20、：癫痫、高磷酸盐血症等癫痫、高磷酸盐血症等【不良反应不良反应】过敏反应过敏反应代谢性酸中毒代谢性酸中毒尿结石尿结石失钾失钾其他毒性：嗜睡，感觉异常；其他毒性：嗜睡，感觉异常；CNSCNS毒性；毒性；过敏反应等。过敏反应等。呋塞米呋塞米依他尼酸依他尼酸布美他尼布美他尼氢氯噻嗪类氢氯噻嗪类氯酞酮氯酞酮螺内酯螺内酯(安体舒通安体舒通氨苯蝶啶氨苯蝶啶阿米洛利阿米洛利机制机制抑抑制制K+- Na+-2Cl系统系统抑抑制制皮皮质质段段对对NaCl再再吸吸收收竞竞争争性性对对抗抗醛醛固固酮酮作用作用阻阻 滞滞 远远 曲曲小小 管管 、 集集尿尿管管Na+通通道道排泄排泄Na+（23%）+（8%）+（速速尿尿
21、4050倍倍），对对耳耳毒毒性性最最小小（速速尿尿1/6）2依依他他尿尿酸酸对对耳耳毒毒性最大性最大第二节第二节 脱水药脱水药脱水药是能使组织脱水的药物脱水药是能使组织脱水的药物常用药物：甘露醇、山梨醇、高渗常用药物：甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖等葡萄糖等特点特点易经肾小球滤过易经肾小球滤过不易被肾小管再吸收不易被肾小管再吸收多数药物在体内不被代谢多数药物在体内不被代谢不易从血管透入组织液中不易从血管透入组织液中大剂量脱水药大剂量脱水药iviv血浆渗透压血浆渗透压肾小肾小管液渗透压管液渗透压组织脱水，尿量组织脱水，尿量甘露醇（甘露醇（Mannitol）作用与应用：作用与应用：脱水：治疗脑水肿（脱
22、水：治疗脑水肿（首选首选）及急性青）及急性青 光眼光眼利尿：利尿：10min10min起效，起效，2 23h3h达峰值达峰值 NaNa+ +、K K+ +、水排出、水排出机制机制（1 1）血容量血容量肾小球滤过率肾小球滤过率（2 2）肾小管腔液渗透压）肾小管腔液渗透压，防碍肾小管，防碍肾小管 对对NaNa+ + 、K K+ +的重吸收的重吸收NaNa+ +重吸收入肾髓质重吸收入肾髓质集尿管对尿浓缩作用集尿管对尿浓缩作用扩张肾血管扩张肾血管肾髓质血流肾髓质血流NaNa+ +、尿素被血液、尿素被血液带走带走肾髓质渗透压肾髓质渗透压治疗急性肾功能衰竭治疗急性肾功能衰竭（1 1）尿量尿量稀释肾小管中有
23、害物质稀释肾小管中有害物质保护肾小管；保护肾小管；（2 2）改善肾血流动力学，维持肾小球滤）改善肾血流动力学，维持肾小球滤过率过率不良反应不良反应i.v.i.v.太快可致头痛、眩晕、视力模糊太快可致头痛、眩晕、视力模糊禁用于心衰者禁用于心衰者慢性心功能不全者及活动性颅内出血慢性心功能不全者及活动性颅内出血者禁用。者禁用。2.2.为什么呋喃苯胺酸的排为什么呋喃苯胺酸的排NaNa+ +利尿作用利尿作用远较氨苯蝶啶强大远较氨苯蝶啶强大? ? 3.3.试述甘露醇的作用及用途。试述甘露醇的作用及用途。 思考题思考题1.1.试述利尿药的分类及每类药物的作用试述利尿药的分类及每类药物的作用原理并举出每类的代表药物。原理并举出每类的代表药物。
