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1、营养营养与与婴幼儿免疫婴幼儿免疫（Nutrition and infant immune function）1婴幼儿免疫系统状况婴幼儿免疫系统状况 长链多不饱和脂肪酸（长链多不饱和脂肪酸（LC-PUFALC-PUFA）对婴幼儿免疫的影响）对婴幼儿免疫的影响肠道菌群对婴儿免疫系统的影响肠道菌群对婴儿免疫系统的影响2卫生学假说卫生学假说 感感染染性性疾疾病病的的发发生生率率（ % ） 免免疫疫性性疾疾病病发发生生率率（ % ）风湿热风湿热甲型肝炎甲型肝炎结核病结核病麻麻 疹疹腮腮 腺腺 炎炎多形多形性结性结节病节病克隆氏病克隆氏病糖尿病糖尿病1型型哮喘哮喘3出生时新生儿的免疫状况出生时新生儿的免疫
2、状况肠腔内无菌肠腔内无菌肠壁结构松弛肠壁结构松弛渗透性高渗透性高对病原菌的获得性免疫尚未建立对病原菌的获得性免疫尚未建立T-T-辅助细胞分化出现歪斜现象辅助细胞分化出现歪斜现象 Th2 Th2优势明显优势明显4婴儿免疫系统婴儿免疫系统先天性免疫先天性免疫获得性免疫获得性免疫机机体体防防御御能能力力机械防御机制机械防御机制化学和生物化学成分化学和生物化学成分 喂养途径和营养物质喂养途径和营养物质 感染性疾病感染性疾病感染性疾病感染性疾病预防接种预防接种预防接种预防接种体内正常菌群体内正常菌群体内正常菌群体内正常菌群5先天性免疫喂养途径和营养物质喂养途径喂养途径胎盘胎盘母乳喂养母乳喂养营养物质营养
3、物质人乳人乳配方奶粉配方奶粉6双歧双歧/ /乳酸杆菌乳酸杆菌维生素、矿物质维生素、矿物质脂肪酸脂肪酸低聚糖低聚糖先天性免疫先天性免疫获得性免疫获得性免疫良好健康良好健康巨噬细胞活性巨噬细胞活性NKNK细胞活性细胞活性T T细胞反应细胞反应抗体产生抗体产生7营养素的作用机制营养素的作用机制维生素维生素矿物质矿物质细胞膜细胞膜抗氧化作用抗氧化作用双歧双歧/ /乳酸杆菌乳酸杆菌被特殊抗体识别被特殊抗体识别脂肪酸脂肪酸细胞膜细胞膜稳定作用稳定作用8LC-PUFALC-PUFA作用机理作用机理LC-PUFALC-PUFA调节调节先天性和获得性先天性和获得性免疫免疫I. I. 膜完整性膜完整性II. II
4、. 信号传导信号传导脂肪信使脂肪信使III. III. 转录转录IV. IV. 二十烷酸的代谢二十烷酸的代谢9必需脂肪酸必需脂肪酸（Essential Fatty AcidsEssential Fatty Acids）10C20:3C20:4延长酶延长酶C22:4C22:5延长酶延长酶n-6n-3C18:2C18:3 6-去饱和酶去饱和酶C18:3 C18:4 5-去饱和酶去饱和酶C20:4C20:5 4-去饱和酶去饱和酶C22:5C22:6亚亚油酸油酸-亚麻酸麻酸 (ARA)(EPA) (DHA)长链长链多不饱和脂肪酸多不饱和脂肪酸（Long-Chain PolyUnsaturated Fa
5、tty Acids）11长链长链 w w-3 脂肪酸代谢脂肪酸代谢 “DHA是人体内合成量最少的是人体内合成量最少的w w-3 LCPUFA”1能量能量C前列腺素前列腺素, 血栓烷血栓烷, 白三烯白三烯, etc.a a-LAEPADHA在代谢通路上，由在代谢通路上，由 a a-亚麻酸转化为亚麻酸转化为 w w-3 长链长链PUFA 的效率逐渐降低的效率逐渐降低a-亚麻酸的作用更多的是提供能量而不是直接生物合成亚麻酸的作用更多的是提供能量而不是直接生物合成LCPUFAs.Brenna JT. Efficiency of conversion of a-linolenic acid to lon
6、g chain n-3 fatty acids in man. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2002; 5:127-132.12初乳初乳成熟乳成熟乳总脂肪总脂肪 （克（克/升）升）2035 甘油三酯甘油三酯9798%9798% 胆固醇胆固醇0.71.3%0.40.5% 磷脂磷脂1.1%0.60.8%脂肪酸脂肪酸88%88% 饱和脂肪酸饱和脂肪酸4344%4445% C12：05% C14：06% C16：020% C18：08% 单不饱和脂肪酸单不饱和脂肪酸？40% C18：1-9 32%31% 多不饱和脂肪酸多不饱和脂肪酸13%1415% 总总31.5%1
7、.5% C18：3-3 -亚麻酸麻酸0.7%0.9% C22：5-30.2%0.1% C22：6-3 DHA0.5%0.2% 总总611.6%13.06% C18：2-6 亚油酸油酸8.9%11.3% C20：4-6 花生四花生四烯酸酸0.7%0.5% C22：4-60.2%0.1%13Innis SM. J Pediatr. 1992;120(suppl):S56-S61; Birch EE et al. Pediatr Res. 1998;44:201-209. 人乳脂肪酸谱（婴儿营养的金标准）人乳脂肪酸谱（婴儿营养的金标准）40353025201510 5 0% Fatty Acids
8、10:0 12:0 14:0 16:0 18:0 16:1 18:19 18:26 18:33 20:46 22:63 ARA DHA1415人乳中DHA含量（九个国家的调查数据）16 ARA/DHAARA/DHAARA/DHAARA/DHA的合理比例的合理比例的合理比例的合理比例是平衡促炎是平衡促炎是平衡促炎是平衡促炎/ / / /抗炎反抗炎反抗炎反抗炎反应应的关的关的关的关键键摄入摄入 LC-PUFAs -3长链多不多不饱和脂肪酸和脂肪酸DHA-6长链多不饱和脂肪酸长链多不饱和脂肪酸ARA前列腺素前列腺素E3/白三烯白三烯B5抗炎效应抗炎效应促炎效应促炎效应前列腺素前列腺素E2/白三烯白三
9、烯B417不同年代人类脂肪酸摄入状况不同年代人类脂肪酸摄入状况1819N3N3与与N6LC-PUFAN6LC-PUFA比例失衡比例失衡可导致的疾病可导致的疾病风湿性关节炎风湿性关节炎克隆氏病克隆氏病狼疮狼疮、型糖尿病、型糖尿病纤维囊性变纤维囊性变儿童、成人哮喘儿童、成人哮喘过敏性疾病过敏性疾病牛皮癣牛皮癣多行性红斑多行性红斑老年性神经退行性病变老年性神经退行性病变动脉硬化症动脉硬化症急性心血管疾病急性心血管疾病肥胖肥胖创伤或危重症后的炎症反应创伤或危重症后的炎症反应急性呼吸窘迫综合征急性呼吸窘迫综合征癌症恶液质癌症恶液质20DHA/AADHA/AA比例失衡比例失衡膜磷脂组成改变膜磷脂组成改变膜
10、流动性改变膜流动性改变信号传导途径信号传导途径脂肪介质脂肪介质免疫细胞功能和发育改变免疫细胞功能和发育改变免疫反应改变免疫反应改变21出生时新生儿的免疫状况出生时新生儿的免疫状况肠腔内无菌肠腔内无菌肠壁结构松弛肠壁结构松弛渗透性高渗透性高对病原菌的获得性免疫尚未建立对病原菌的获得性免疫尚未建立T-T-辅助细胞分化出现歪斜现象辅助细胞分化出现歪斜现象 Th2 Th2优势明显优势明显22肠道内肠道内正常菌正常菌群群有害有害/ /致病效应致病效应促进健康功能促进健康功能假单胞菌假单胞菌弧菌弧菌葡萄球菌葡萄球菌梭状芽孢菌梭状芽孢菌韦水氏球菌韦水氏球菌26811肠球菌肠球菌大肠杆菌大肠杆菌乳酸杆菌乳酸杆
11、菌厌氧硫酸盐还原菌厌氧硫酸盐还原菌 产烷生物产烷生物真细菌真细菌双歧杆菌双歧杆菌类杆菌类杆菌厌氧厌氧G+球菌球菌Scand J Gastroenterol Suppl 97；22：28-31肠道肠道正常正常菌群菌群尚未尚未建立建立23双歧杆菌双歧杆菌梭状芽胞杆菌梭状芽胞杆菌 类杆菌；真杆菌类杆菌；真杆菌 大肠杆菌；链球菌大肠杆菌；链球菌乳酸杆菌乳酸杆菌新生儿新生儿 幼儿幼儿 儿童儿童 成人成人 老年人老年人24母乳喂养儿肠道共生菌群母乳喂养儿肠道共生菌群 双歧杆菌占优势双歧杆菌占优势Mitsuoka (Japan, 1982)双歧杆双歧杆双歧杆双歧杆菌菌菌菌大肠杆大肠杆大肠杆大肠杆菌菌菌菌链球
12、菌链球菌链球菌链球菌Counts CFU/g faeces6 x 10103 x 1081 x 108Roberts (UK, 1988)双歧杆双歧杆双歧杆双歧杆菌菌菌菌肠球菌肠球菌肠球菌肠球菌Counts CFU/g faeces7 x 1095 x 107Zunin (Italy, 1991)双歧杆菌双歧杆菌大肠杆大肠杆大肠杆大肠杆菌菌菌菌类杆菌类杆菌类杆菌类杆菌Counts CFU/g faeces5 x 109Nagendra (India, 1995)双歧杆菌双歧杆菌双歧杆菌双歧杆菌Counts CFU/g faeces8 x 1075 x 1071.1 x 10825母乳喂养儿母乳
13、喂养儿 : 80-90 % 双歧杆菌双歧杆菌 + 乳酸杆菌乳酸杆菌 +配方奶喂养儿：配方奶喂养儿： 40 - 50% 双歧杆菌双歧杆菌 乳酸杆菌乳酸杆菌 50 - 60 % 链球菌链球菌 梭状芽孢杆菌梭状芽孢杆菌 类杆菌类杆菌喂养方式与新生儿肠道内菌喂养方式与新生儿肠道内菌26人乳中微生态环境人乳中微生态环境人乳并不是无菌的人乳并不是无菌的人乳中存在的正常细菌人乳中存在的正常细菌表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌唾液链球菌、缓症链球菌唾液链球菌、缓症链球菌 粪肠球菌粪肠球菌鼠李糖乳酸杆菌、乳酸乳球菌鼠李糖乳酸杆菌、乳酸乳球菌 明串珠菌明串珠菌 、双歧杆菌双歧杆菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌306012.
14、527母乳细菌母乳细菌28肠道屏障功能不成熟肠道屏障功能不成熟 渗漏现象渗漏现象成熟肠道屏障成熟肠道屏障不成熟肠道屏障不成熟肠道屏障29益生菌在预防过敏中的作用益生菌在预防过敏中的作用益生菌在预防过敏中的作用益生菌在预防过敏中的作用食物抗原食物抗原粘液层粘液层肠壁层肠壁层肠腔肠腔30肠道菌群的免疫调节作用肠道菌群的免疫调节作用树枝状细树枝状细胞胞抗原抗原递呈细递呈细胞胞（APC）31肠道菌群的免疫调节作用肠道菌群的免疫调节作用32Th 2Th 1IgA 保护保护IgE 过敏过敏成熟的免疫反应成熟的免疫反应：Th1/Th2Th1/Th2的平衡的平衡微生微生物物异性蛋异性蛋白白Th0Th033Th
15、2-歪斜现象歪斜现象出生时新生儿的免疫反应出生时新生儿的免疫反应Th 2Th 1IgA保护保护IgE过敏过敏过早训练免疫系统过早训练免疫系统 病菌感染？病菌感染？。益生菌益生菌。DHA避免避免异性食物蛋白异性食物蛋白34肠道内正常菌群破坏增多肠道内正常菌群破坏增多大量、频繁的抗生素应用大量、频繁的抗生素应用消毒剂的家庭使用消毒剂的家庭使用清洁、干净清洁、干净 无菌、一尘不染无菌、一尘不染35肠道内正常菌群破坏增多肠道内正常菌群破坏增多大量、频繁的抗生素应用大量、频繁的抗生素应用消毒剂的家庭使用消毒剂的家庭使用肠道屏障完整性受到损害肠道屏障完整性受到损害36出生时新生儿胃肠和免疫状况出生时新生儿
16、胃肠和免疫状况肠腔内无菌肠腔内无菌肠壁结构松弛肠壁结构松弛渗透性高渗透性高对病原菌的获得性免疫尚未建立对病原菌的获得性免疫尚未建立T-T-辅助细胞分化出现歪斜现象辅助细胞分化出现歪斜现象Th2Th2优势明显优势明显建立肠道正常菌群促进婴儿免疫系统发育（积极主动策略）建立肠道正常菌群促进婴儿免疫系统发育（积极主动策略）添加益生菌制剂（防御策略）添加益生菌制剂（防御策略）37益生菌（Probiotics）定义：通过调节肠道内菌群，改善肠道健康的活菌定义：通过调节肠道内菌群，改善肠道健康的活菌乳酸杆菌属乳酸杆菌属双歧杆菌属双歧杆菌属L acidophilus L. ReuteriB. bifidum
17、L. casei L. plantarumB. breveL. crispatusB. infantisL. delbrueckii subsp. bulgaricusB. longumL. fermentumB. lactisL. gasseriB. adolescentisL. johnsoniiL. paracaseiL. rhamnosus L. rhamnosus 特别是特别是 LGGLGG38益生菌制剂的基本要求安全安全有效有效持久稳定持久稳定39细菌培养液中的多不饱和脂肪酸对脂质成分细菌培养液中的多不饱和脂肪酸对脂质成分和乳酸杆菌表面理化性质的影响和乳酸杆菌表面理化性质的影响(K
18、ankaanp P et al, Appl Environ Microbiol 2004) LC-PUFA益生菌与益生菌与PUFA整合整合 黏附黏附40影响过敏历程的相关因素影响过敏历程的相关因素促进过敏历程的因素促进过敏历程的因素证据证据延缓过敏历程的因素延缓过敏历程的因素证据证据遗传背景（特别是母亲）遗传背景（特别是母亲）+生后头一个月母乳喂养生后头一个月母乳喂养和和/或水解配方奶粉喂养或水解配方奶粉喂养+早期或持续致敏早期或持续致敏 +满四个月后添加辅食满四个月后添加辅食+密切接触过敏原（种类多；量大）密切接触过敏原（种类多；量大）+生后头几个月避免屋尘生后头几个月避免屋尘+感染性病菌接
19、触机会太少感染性病菌接触机会太少+生后头几个月严格避免屋尘生后头几个月严格避免屋尘+“环境因素环境因素”+益生菌益生菌+被动吸烟被动吸烟+益生元（理论概念）益生元（理论概念）？N-3 LCPUFA 的添加的添加+？其他食物成分其他食物成分-Zn，Fe，核苷酸等，核苷酸等？免疫治疗免疫治疗+抗组胺等药物治疗抗组胺等药物治疗+Nestle Nutrition Workshop Series Pediatric program, Vol.53;1541过敏（过敏（AllergyAllergy）的现代认识）的现代认识当当人体免疫系统人体免疫系统人体免疫系统人体免疫系统对来自空气、水源、接触物或食物中对
20、来自空气、水源、接触物或食物中 天然无害物质天然无害物质天然无害物质天然无害物质出现了过度反应出现了过度反应时，就可认为人体出现了过敏时，就可认为人体出现了过敏42不成熟的肠壁屏障不成熟的肠壁屏障肠壁渗透性增加肠壁渗透性增加抗原摄入抗原摄入肠道菌群状况肠道菌群状况母乳中母乳中免疫调节因子免疫调节因子母乳中抗原母乳中抗原免疫状况免疫状况疾病危险疾病危险 过敏过敏母亲肠道降解形成的母亲肠道降解形成的乳球蛋白乳球蛋白卵白蛋白卵白蛋白麦麦麸朊麸朊蛋白等蛋白等脂肪酸脂肪酸抗氧化剂、核苷酸、谷氨酰抗氧化剂、核苷酸、谷氨酰胺、乳铁蛋白、胺、乳铁蛋白、IgAIgA、细胞、细胞因子、激素、生长因子、抗因子、激素
21、、生长因子、抗炎因子、抗菌介质、低聚糖炎因子、抗菌介质、低聚糖4344比例均衡的比例均衡的 ARA/DHAARA/DHA，全面发挥全面发挥 ARA/DHA ARA/DHA 的功能的功能44 ARA/DHAARA/DHAARA/DHAARA/DHA的合理比例的合理比例的合理比例的合理比例是平衡促炎是平衡促炎是平衡促炎是平衡促炎/ / / /抗炎反抗炎反抗炎反抗炎反应应的关的关的关的关键键摄入摄入 LC-PUFAs -3长链多不多不饱和脂肪酸和脂肪酸DHA-6长链多不饱和脂肪酸长链多不饱和脂肪酸ARA前列腺素前列腺素E3/白三烯白三烯B5抗炎效应抗炎效应促炎效应促炎效应前列腺素前列腺素E2/白三烯
22、白三烯B445Th2-歪斜现象歪斜现象Th 2Th 1IgA保护保护IgE过敏过敏过早训练免疫系统过早训练免疫系统*益生菌益生菌*DHA避免避免异性食物蛋白异性食物蛋白46益生元益生元短链脂短链脂肪酸肪酸肠道局部免疫肠道局部免疫全身免疫全身免疫较低较低 pH抑制病原菌生长抑制病原菌生长促进营养素吸促进营养素吸收收(例如：例如： Ca)软化大便软化大便胃肠菌群胃肠菌群对人体健康的益处对人体健康的益处:肠道微生态平衡肠道微生态平衡肠道舒适和耐受肠道舒适和耐受自然防御功能自然防御功能肠道屏障功能肠道屏障功能营养素吸收营养素吸收促进肠道益生菌生长促进肠道益生菌生长 (例如：例如：双歧杆菌等）双歧杆菌等）促进肠道成熟促进肠道成熟肠道菌群对人体健康的益处肠道菌群对人体健康的益处47建建 议议增加增加DHADHA的摄入的摄入适宜适宜ARA/DHAARA/DHA比值比值积极促进婴幼儿肠道菌群建立积极促进婴幼儿肠道菌群建立适当益生菌制剂的干预适当益生菌制剂的干预从怀孕期开始从怀孕期开始促进婴幼儿免疫系统成熟促进婴幼儿免疫系统成熟4849
