钙通道阻滞药

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1、了解心血管系统离子通道的类型、结了解心血管系统离子通道的类型、结构及其功能。构及其功能。了解作用于心血管系统离子通道药物了解作用于心血管系统离子通道药物的分类、作用及机制。的分类、作用及机制。掌握钙通道阻滞药的临床应用。掌握钙通道阻滞药的临床应用。一、离子通道概述离子通道 (ion channels) 离子通道是细胞膜上的一种特殊的跨膜整合蛋白，离子通道是细胞膜上的一种特殊的跨膜整合蛋白，对某些离子（对某些离子（K K+ +、NaNa+ +、CaCa2+2+等等）能）能选择通透选择通透，其功能，其功能是是细胞生物电活动细胞生物电活动的基础。的基础。 特性：特性：通透性（permeation）

2、选择性（selectivity） 门控性（gating） 研究技术：研究技术： 膜片钳技术和分子克隆技术膜片钳技术和分子克隆技术一、按激活方式分类一、按激活方式分类 1、电压门控性离子通道、电压门控性离子通道 膜电压变化激活， 开、关与膜电位、电位变化的时间有关。 根据通过的离子命名。 2、化学门控性离子通道、化学门控性离子通道 递质+结合位点 开启 根据递质或受体命名二、根据离子选择性不同分类二、根据离子选择性不同分类 钠通道、钙通道、钾通道、氯通道钠通道、钙通道、钾通道、氯通道 离子通道的分类离子通道的分类钠通道钠通道存在于心房肌、心室肌、希浦系统；存在于心房肌、心室肌、希浦系统；产生产生

3、INa, -70mV激活，产生动作电位。激活，产生动作电位。钙通道钙通道 根据电导值及动力学特性的不同又分为：根据电导值及动力学特性的不同又分为： L-、T-、N-、P-、Q-、R-等；等； 心脏主要为心脏主要为 L-及及 T-型，以型，以L型最重型最重要，是影响心脏兴奋要，是影响心脏兴奋-收缩耦联及血收缩耦联及血管收缩的关键环节，又称管收缩的关键环节，又称DHPS敏敏感的钙通道。感的钙通道。 钾通道 1、 Ito （transient outward K channel,KA） 瞬时外向钾通道 Ito1 非钙依赖瞬时外向钾通道； Ito2 钙依赖瞬时外向钾通道，参与复极1相。 钾通道 2.

4、Ik （delayed rectifier K channel ,KV） 延迟整流钾通道 Iks （slowly activating comp onent ） 慢激活整流钾通道，参与复极2相 Ikr （rapidly activating comp onent ） 快激活整流钾通道，参与复极3相 Ikur （ultrarapidly activating component） 超快速延迟整流钾通道，参与心房复极经典电压门控经典电压门控NaNa+ +、CaCa2+2+、K K+ +通道拓扑结构通道拓扑结构亚基亚基 ( ( , , , , 等）等）亚基的四个亚基的四个跨膜区（跨膜区（D1-D4）

5、 亚基的四个亚基的四个跨膜区（跨膜区（D1-D4） 亚基重复结构域，每域含亚基重复结构域，每域含6个跨膜个跨膜-螺螺旋片段；旋片段； S4含含5-6个带正电荷的精氨酸，对膜电位个带正电荷的精氨酸，对膜电位的变化及其敏感，是钙通道的电压传感器；的变化及其敏感，是钙通道的电压传感器； S5、S6之间较长的小袢入膜内形成小孔，之间较长的小袢入膜内形成小孔，供供Ca2+通过，临近部位常是钙拮抗药的结合通过，临近部位常是钙拮抗药的结合部位。部位。电压门控离子通道电压门控离子通道的分子结构示意图的分子结构示意图 S1 S2 S3 S5 S6 S4 电压感受器（电压感受器（voltage sensor） 孔

6、道区（孔道区（pore region） 6个呈个呈螺旋式的螺旋式的跨膜片断跨膜片断（transmembrane segments, S1-S6） 二、作用于离子通道的药物二、作用于离子通道的药物1、作用于、作用于Na+通道的药物通道的药物 局部麻醉药、局部麻醉药、 抗癫痫药、抗癫痫药、 抗心律失常药抗心律失常药2、作用于、作用于k+通道的药物通道的药物 k+通道阻滞药、通道阻滞药、k+通道开放药通道开放药3、钙通道阻滞药、钙通道阻滞药三、钙通道阻滞药三、钙通道阻滞药（Calcium channel Blocker ,CCB）钙通道阻滞药的含义： 钙通道阻滞药是一类阻滞钙通道阻滞药是一类阻滞Ca

7、2+从细胞外液经电压依赖性从细胞外液经电压依赖性Ca2+通通道流入细胞内的药物。道流入细胞内的药物。CaCa2+2+调节的细胞过程与钙拮抗药的效应调节的细胞过程与钙拮抗药的效应组织细胞胞细胞胞过程程钙拮抗拮抗药的效的效应窦房房结、房室、房室结除极除极抑制抑制窦房房结起搏，抑制房室起搏，抑制房室结传导心心脏工作肌工作肌除极、收除极、收缩抑制抑制动作作电位位I相，降低收相，降低收缩性性动脉（冠状、肺、外周）脉（冠状、肺、外周）收收缩降低外周阻力、降低外周阻力、缓解冠脉解冠脉痉挛、降、降低肺低肺动脉阻力脉阻力静脉静脉收收缩减少静脉回流减少静脉回流支气管、胃支气管、胃肠道、泌尿道及道、泌尿道及子子宫平

8、滑肌平滑肌收收缩缓解哮喘、食道解哮喘、食道痉挛、胆、胆绞痛、痛痛、痛经、缓解解输尿管、膀胱收尿管、膀胱收缩胰腺、胰腺、脑垂体、垂体、肾上腺髓上腺髓质分泌分泌减少胰减少胰岛素垂体己素、儿茶酚胺分素垂体己素、儿茶酚胺分泌泌唾液腺、泪腺、胃粘膜唾液腺、泪腺、胃粘膜分泌分泌减少唾液、泪、胃泌素的分泌减少唾液、泪、胃泌素的分泌肥大肥大细胞胞组胺胺释放放抑制脱抑制脱颗粒粒多形核白多形核白细胞胞运运动、释放放抑制中性白抑制中性白细胞激活胞激活血小板血小板聚集、收聚集、收缩、胞排、胞排抑制血小板激活抑制血小板激活神神经细胞胞递质释放放减少减少递质释放放钙通道阻滞药的分类钙通道阻滞药的分类常用药物常用药物1、选

9、择性作用于、选择性作用于L型钙通道的药物型钙通道的药物二氯吡啶类：二氯吡啶类：硝苯地平、尼卡地平、尼群地平硝苯地平、尼卡地平、尼群地平苯并噻氮卓类、苯并噻氮卓类、地尔硫卓、克伦硫卓、二氮呋利地尔硫卓、克伦硫卓、二氮呋利苯烷胺类：苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米等维拉帕米、加洛帕米等2、非选择性钙通道调节药物、非选择性钙通道调节药物普尼拉明、氟桂利嗪普尼拉明、氟桂利嗪钙通道阻滞药的作用机制钙通道阻滞药的作用机制药物与钙通道作用方式的几个问题药物与钙通道作用方式的几个问题1、与钙通道所处的功能状态和药物的理化、与钙通道所处的功能状态和药物的理化性质有关性质有关 钙拮抗药与钙通道的相互作用方式常借钙拮抗

10、药与钙通道的相互作用方式常借用用“调制受体模型调制受体模型”来解释，它假设电压依来解释，它假设电压依赖性钙通道存在三种状态：赖性钙通道存在三种状态：钙通道阻滞药的作用方式钙通道阻滞药的作用方式 静息态静息态静息态静息态 激活态激活态激活态激活态失活态失活态MHMMHH维拉帕米（维拉帕米（VerVer）促使通道向失活状态转化促使通道向失活状态转化去极化复极化硝苯地平（硝苯地平（HifHif）阻止失活通道向激活状态转化，阻止失活通道向激活状态转化，延长失活后恢复所需要的时间延长失活后恢复所需要的时间2、频率或使用依赖性频率或使用依赖性 通道开放愈频繁，药物阻滞作用就愈强通道开放愈频繁，药物阻滞作用

11、就愈强 维拉帕米维拉帕米 明显明显 硝苯地平硝苯地平 弱弱 治疗频率较高的室上性心动过速治疗频率较高的室上性心动过速 频频率较低的室上性心动过速率较低的室上性心动过速钙通道阻滞药的药理作用钙通道阻滞药的药理作用（一）对心脏的作用（一）对心脏的作用1. 负性肌力作用负性肌力作用 Ca2+内流内流 “兴奋兴奋收缩脱耦联收缩脱耦联” 心肌收缩心肌收缩力力 耗氧量耗氧量 注意，整体与离体的区别：注意，整体与离体的区别： 整体：扩血管整体：扩血管 交感交感 收缩力收缩力 （抵消负性（抵消负性肌力作用）肌力作用） 维拉帕米（维拉帕米（+） 地尔硫卓（地尔硫卓（+） 硝苯地平硝苯地平（+） 2、负性频率和负

12、性传导作用、负性频率和负性传导作用 Ca2+内流内流 4相自发除极速率相自发除极速率 窦房结自律窦房结自律 0相除极相除极 房室结传导房室结传导速度速度 心率心率 维拉帕米、维拉帕米、 地尔硫卓（地尔硫卓（+） 硝硝苯地平（苯地平（+） 3、对缺血心肌的保护作用、对缺血心肌的保护作用 缺血缺血 心肌细胞受损心肌细胞受损 胞外胞外Ca2+内流内流 能量产生障碍能量产生障碍 胞内胞内Ca2+ Na+泵与泵与Ca2+泵功能泵功能 线粒体线粒体Ca2+ 磷酸钙沉着磷酸钙沉着 激活脂解酶激活脂解酶 ATP分解分解 左心室结构与功能受损左心室结构与功能受损 细胞磷脂酶分解细胞磷脂酶分解 能量储备能量储备

13、膜结构受损，膜结构受损， 心脏泵功能心脏泵功能 异常脂肪酸代谢物异常脂肪酸代谢物， 自由基自由基 心律失常心律失常钙通道阻滞药（）阻断Ca2+内流，心肌收缩力，耗氧量，扩张冠脉，增加心肌血氧供给，抗氧化作用。4. 抗心肌肥厚作用抗心肌肥厚作用 Ag释放释放 心肌细胞内心肌细胞内Ca2+ 促促c-fos的表达的表达 内皮素内皮素I、儿茶酚胺释放、儿茶酚胺释放 心肌细胞及非肌细胞组织增生心肌细胞及非肌细胞组织增生 左室肥厚左室肥厚心室充盈心室充盈 耗氧量耗氧量 心律失常心律失常 心泵功能心泵功能 心衰心衰（二）对平滑肌的作用1.松弛血管平滑肌松弛血管平滑肌 特点：扩张小特点：扩张小A V 外周阻力

14、外周阻力 后负后负荷荷 对痉挛性收缩血管作用更强对痉挛性收缩血管作用更强 对冠脉较敏感，脑血管亦敏感对冠脉较敏感，脑血管亦敏感 硝苯地平（硝苯地平（+） 维拉帕米维拉帕米（+）地尔硫卓（地尔硫卓（+）2. 松弛其他平滑肌松弛其他平滑肌 支气管、胃肠道、输尿管、子宫平滑肌支气管、胃肠道、输尿管、子宫平滑肌 三种钙通道阻滞药心血管效应表三种钙通道阻滞药心血管效应表效效应硝苯地平硝苯地平维拉帕米拉帕米地地尔尔硫卓硫卓负性心肌作用性心肌作用+ +负性性频率作用率作用+ +负性性传导作用作用0 0+舒舒张血管作用血管作用+（三）抗（三）抗A粥样硬化粥样硬化 抑制抑制Ca2+通道通道 胞内胞内Ca2+ 减

15、轻减轻Ca2+超载所造成的动脉壁损害超载所造成的动脉壁损害 抑制脂质过氧化，保护内皮细胞抑制脂质过氧化，保护内皮细胞 抑制血管平滑肌增殖和动脉蛋白质合抑制血管平滑肌增殖和动脉蛋白质合成成增加血管应性增加血管应性 硝苯地平增加细胞内硝苯地平增加细胞内cAMP含量含量提提高溶酶体及胆固醇酯的水解活性高溶酶体及胆固醇酯的水解活性有助于有助于动脉壁脂蛋白代谢，而降低细胞内的胆固动脉壁脂蛋白代谢，而降低细胞内的胆固醇水平醇水平（四）对细胞和血小板结构和功能的影响（四）对细胞和血小板结构和功能的影响 血小板和红细胞膜的稳定性与血小板和红细胞膜的稳定性与Ca2+有密有密切关系切关系 Ca2+ 提高红细胞的变

16、形能力，降低血液粘滞提高红细胞的变形能力，降低血液粘滞度度 抑制血小板聚集，抑制血小板的激活过抑制血小板聚集，抑制血小板的激活过程。程。（五）对肾功能的影响（五）对肾功能的影响 排钠利尿排钠利尿体内过程体内过程 吸收：口服均能吸收，首过消除明吸收：口服均能吸收，首过消除明显，生物利用度较低，氨氯地平为最高显，生物利用度较低，氨氯地平为最高60%-65% 代谢：肝脏氧化分解代谢：肝脏氧化分解 排泄：肾排泄：肾 硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓 t1/2为为4h；非洛地平、尼群地平；非洛地平、尼群地平t1/2长。长。 临床应用1、高血压、高血压轻、中、重度及高血压危象。轻、

17、中、重度及高血压危象。2、心绞痛、心绞痛（1）变异型）变异型 硝苯地平首选硝苯地平首选（2）稳定型）稳定型 地尔硫卓、维拉帕米抑制心地尔硫卓、维拉帕米抑制心率、降低心肌收缩力、耗氧量下降；扩率、降低心肌收缩力、耗氧量下降；扩张血管，冠脉血流量增多，抗心绞痛。张血管，冠脉血流量增多，抗心绞痛。（3）不稳定型 地尔硫卓、维拉帕米较好。硝地尔硫卓、维拉帕米较好。硝苯地平单用，可使心肌缺血更甚，宜与苯地平单用，可使心肌缺血更甚，宜与受体受体阻滞剂合用。阻滞剂合用。3、 心律失常心律失常 地尔硫卓、维拉帕米对阵发性室上性心地尔硫卓、维拉帕米对阵发性室上性心动过速及后除极触发活动所致心律失常有良动过速及后

18、除极触发活动所致心律失常有良效。硝苯地平可致反射性的心率加快，故不效。硝苯地平可致反射性的心率加快，故不用。用。4、脑血管疾病、脑血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪等显著扩张脑血管，尼莫地平、氟桂嗪等显著扩张脑血管，增加脑部供血。可治疗短暂性脑缺血、脑栓增加脑部供血。可治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛。塞及脑血管痉挛。5、其它、其它 治疗外周血管痉挛性疾病，动脉粥样硬治疗外周血管痉挛性疾病，动脉粥样硬化、支气管哮喘、偏头痛等。化、支气管哮喘、偏头痛等。不良反应：不良反应： 1、过度扩张血管，病人可出现颜面潮红、过度扩张血管，病人可出现颜面潮红、头痛、恶心、眩晕等；体位性低血压。头痛、恶心、眩晕等；体位性低血压。硝苯地平扩血管，可反射性引起心率加硝苯地平扩血管，可反射性引起心率加快，易诱发心绞痛。快，易诱发心绞痛。2、心脏抑制：维拉帕米易导致房室传导阻、心脏抑制：维拉帕米易导致房室传导阻滞，引发心动过缓。负性肌力，进一步滞，引发心动过缓。负性肌力，进一步加重心衰。加重心衰。禁忌症：维拉帕米和地尔硫卓忌用于严重禁忌症：维拉帕米和地尔硫卓忌用于严重心衰、病窦综合症、房室传导阻滞、窦心衰、病窦综合症、房室传导阻滞、窦性心动过缓、低血压患者忌用硝苯地平。性心动过缓、低血压患者忌用硝苯地平。思考题参见颜光美主编药理学196页