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1、恶性肿瘤与血栓恶性肿瘤与血栓n1恶性肿瘤患者血栓栓塞恶性肿瘤患者血栓栓塞DTVDTV好好发于下肢深静脉，于下肢深静脉，腘静脉以上部位的近端静脉以上部位的近端DVTDVT是是PEPE栓子的重要来源。栓子的重要来源。VTE = DVT + PEVTE = DVT + PE同一疾病，不同阶段、部位的两种表现形式同一疾病，不同阶段、部位的两种表现形式静脉血栓栓塞症静脉血栓栓塞症(VTE)(VTE)是指静脉内形成血凝块，是指静脉内形成血凝块，导致深静脉血栓导致深静脉血栓(DVT)(DVT)和和/ /或肺栓塞或肺栓塞(PE)(PE)。n2发病机制发病机制高凝状态高凝状态血液淤滞血液淤滞血管壁损伤血管壁损伤
2、肿瘤相关肿瘤相关促凝因子促凝因子细胞因子细胞因子凝血机制异常凝血机制异常肿瘤相关肿瘤相关卧床卧床体弱体弱瘤栓瘤栓肿瘤压迫肿瘤压迫肿瘤相关肿瘤相关直接侵蚀直接侵蚀中心静脉置管中心静脉置管抗癌损伤内皮抗癌损伤内皮 Virchows Virchows理理理理论论论论Rudolf Virchow (1821-1902)n3血栓形成血栓形成 肿瘤患者的隐形杀手肿瘤患者的隐形杀手 肿瘤患者发生肿瘤患者发生VTEVTE的风险较非肿瘤患者至少增加的风险较非肿瘤患者至少增加4-64-6倍，倍，并导致其生存率显著下降。并导致其生存率显著下降。 根据尸检资料，各系统肿瘤患者根据尸检资料，各系统肿瘤患者PEPE发生率
3、如下：胰腺癌发生率如下：胰腺癌35%35%，肺癌，肺癌20%20%，泌尿系统肿瘤，泌尿系统肿瘤19%19%，结肠癌，结肠癌15%15%，胃癌，胃癌16%16%，乳腺癌，乳腺癌15%15%。n4恶性肿瘤合并恶性肿瘤合并VTEVTE死亡率大幅升高死亡率大幅升高Levitan N, et al. Medicine 1999;78:285入院后入院后183天内的死亡机率天内的死亡机率 0 20 40 60 80 100 120 140 160 1800.000.000.200.401.000.800.60DVT/PE 和恶性肿瘤和恶性肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤单纯单纯DVT/PE非恶性肿瘤非恶性肿瘤Numb
4、er of DaysP Probability of Deathn5n6肿瘤患者肿瘤患者VTEVTE风险因素（风险因素（2015 CSCO2015 CSCO）一般性风险因素一般性风险因素1.晚期癌症2.风险更高的肿瘤类型：胰腺癌，胃癌，膀胱癌，前列腺癌，脑瘤，妇科癌症，肺癌，恶性淋巴瘤，骨髓增殖性疾病，睾丸癌，食管癌，肝癌3.局部大面积淋巴结病变伴外部血管压迫4.家族性和（或）获得性高凝状态（包括妊娠）5.内科合并症：感染、肾病、肺病、充血性心力衰竭、动脉血栓栓塞症6.体力状态差7.高龄8.大型手术9.中心静脉插管 外周静脉插管10.化疗，特别是使用贝伐单抗，沙利度胺和（或）来那度胺加高剂量地
5、塞米松11.外源性雌激素复合物：避孕药，他莫西芬，己烯雌酚；抗血管生成抑制剂恩度可调整的风险因素可调整的风险因素吸烟；肥胖；活动水平和（或）运动量门诊化疗高风险患者包含因素门诊化疗高风险患者包含因素活动性癌症：胃癌，胰腺癌，肺癌，淋巴瘤，妇科癌症，膀胱癌和睾丸癌多发性骨髓瘤因素多发性骨髓瘤因素化疗前血小板计数300109/L化疗前白细胞计数10109/L血红蛋白16 g/L；进展性；高黏状态n7静脉血栓栓塞症的风险评估模型（静脉血栓栓塞症的风险评估模型（Khorana 2014）患者特点患者特点危险评分危险评分胃癌或胰腺癌胃癌或胰腺癌2肺、淋巴、妇科、膀胱或睾丸肿瘤肺、淋巴、妇科、膀胱或睾丸肿
6、瘤1血小板计数血小板计数350x109/L1血红蛋白血红蛋白11x109/L1体重指数体重指数3510分患者的分患者的VTE发生率为发生率为0.3%，1-2分患者分患者VTE发生率为发生率为2%，3分患者分患者VTE发生率为发生率为6.7%评分评分3或胰腺癌、肺癌、胃癌患者，需要向患者介绍预防性抗凝治疗的或胰腺癌、肺癌、胃癌患者，需要向患者介绍预防性抗凝治疗的风险和获益，可使用预防剂量的低分子量肝素或普通肝素风险和获益，可使用预防剂量的低分子量肝素或普通肝素n8DVTDVT的诊断的诊断n典型症状包括疼痛、静脉血栓形成的同侧下肢远端水肿和典型症状包括疼痛、静脉血栓形成的同侧下肢远端水肿和沉重或锁
7、骨上区水肿沉重或锁骨上区水肿n推荐患者尽可能接受血管超声检查，是诊断推荐患者尽可能接受血管超声检查，是诊断DVTDVT的首选影的首选影像学方法。像学方法。n如果超声检查结果阴性或不确定，并且临床上持续高度怀如果超声检查结果阴性或不确定，并且临床上持续高度怀疑疑DVTDVT，建议采取其他成像方法（按优先顺序排列）：，建议采取其他成像方法（按优先顺序排列）：1 1增增强强CTCT；MRIMRI，MRMR血管造影；静脉造影是血管造影；静脉造影是DVTDVT诊断的金标准诊断的金标准n9DVTDVT的诊断的诊断n10浅表血栓性静脉炎浅表血栓性静脉炎n诊断主要根据临床症状（如触痛、红斑；浅静脉相关性坚诊断
8、主要根据临床症状（如触痛、红斑；浅静脉相关性坚硬条索）和超声检查硬条索）和超声检查DVTDVT的阴性结果。的阴性结果。n症状进展期间，应进行随访影像学评价。症状进展期间，应进行随访影像学评价。n对于大隐静脉和股总静脉的隐股交界处（交界处对于大隐静脉和股总静脉的隐股交界处（交界处2cm2cm内）内）血栓的患者，鉴于累及深静脉系统和栓塞的风险，应接受血栓的患者，鉴于累及深静脉系统和栓塞的风险，应接受DVTDVT的治疗。的治疗。n11PEPE的诊断的诊断n典型的临床症状包括不明原因的呼吸急促、胸痛、典型的临床症状包括不明原因的呼吸急促、胸痛、心动过速、情绪不安、晕厥、血氧饱和度下降，心动过速、情绪不
9、安、晕厥、血氧饱和度下降，但并非所有但并非所有PEPE都存在这些临床典型症状。都存在这些临床典型症状。n建议建议CTCT血管造影（血管造影（CTACTA）检查作为初步诊断）检查作为初步诊断PEPE的首的首选方法。选方法。n12PROTECHT研究（研究（2008）n那屈肝素组显著降低化疗患者的血栓栓塞风险那屈肝素组显著降低化疗患者的血栓栓塞风险 2个组中各发生个组中各发生11起静脉血栓栓塞事件起静脉血栓栓塞事件血栓栓塞事件中有血栓栓塞事件中有15起发生在肺癌患者起发生在肺癌患者 (那屈肝素组那屈肝素组4%，安慰剂组，安慰剂组8.8。NNT = 22.7%)事件发生率P=0.033P=0.177
10、P=NSn13SAVE-ONCO研究研究(2012)n入入组组3212例可走例可走动动、化、化疗疗后的局部晚期后的局部晚期实实体瘤或体瘤或转转移性移性肿肿瘤患者，随机分配至瘤患者，随机分配至预预防防剂剂semuloparin组组和安慰和安慰剂组剂组。VTE发发生率在生率在semuloparin组组患者患者为为1.2%，而在安慰，而在安慰剂组为剂组为3.4%（P0.001）n且不增加且不增加临临床有关出血（床有关出血（HR=1.40）和）和严严重出血重出血事件的事件的发发生（生（HR=1.05）。）。 n14中国肿瘤相关中国肿瘤相关VTEVTE的预防专家共识的预防专家共识n1.1.机械性预防机械
11、性预防 对于住院的肿瘤患者，在没有机械性预防禁忌症对于住院的肿瘤患者，在没有机械性预防禁忌症（外周动脉疾病、开放性伤口、充血性心衰、急（外周动脉疾病、开放性伤口、充血性心衰、急性浅表静脉炎或性浅表静脉炎或DVTDVT等）的情况下，应考虑采用静等）的情况下，应考虑采用静脉加压装置（脉加压装置（VCDVCD）进行预防。）进行预防。n15中国肿瘤相关中国肿瘤相关VTEVTE的预防专家共识的预防专家共识n2.2.药物预防药物预防 鼓励对所有住院肿瘤患者进行鼓励对所有住院肿瘤患者进行VTEVTE风险评估。风险评估。 对于无抗凝治疗禁忌的肿瘤住院患者，若属于高危患者应对于无抗凝治疗禁忌的肿瘤住院患者，若属
12、于高危患者应进行预防性抗凝治疗。进行预防性抗凝治疗。 治疗因贯序整个住院期间。治疗因贯序整个住院期间。 患者出院后仍然存在患者出院后仍然存在VTEVTE高风险，推荐高危肿瘤手术患者高风险，推荐高危肿瘤手术患者延期使用（长达延期使用（长达4 4周）周）VTEVTE预防治疗。预防治疗。n16中国肿瘤相关中国肿瘤相关VTEVTE的治疗专家共识的治疗专家共识n一旦确诊静脉血栓栓塞症，应立即开始治疗（疗程一旦确诊静脉血栓栓塞症，应立即开始治疗（疗程5-75-7天）天）n可选低分子肝素，普通肝素（可选低分子肝素，普通肝素（IVIV）或磺达肝癸钠）或磺达肝癸钠n对于合并对于合并VTEVTE的肿瘤患者，低分子
13、肝素长期治疗效果更加，的肿瘤患者，低分子肝素长期治疗效果更加，因此急性期治疗采用低分子肝素更可取。因此急性期治疗采用低分子肝素更可取。n如选华法林长期用药，应有至少如选华法林长期用药，应有至少5-75-7天过渡期，联用抗凝天过渡期，联用抗凝药物（如普通肝素，低分子肝素或磺达肝癸钠），直至药物（如普通肝素，低分子肝素或磺达肝癸钠），直至INR2INR2。n17中国肿瘤相关中国肿瘤相关VTEVTE的治疗专家共识的治疗专家共识nDVTDVT肿瘤患者应接受肿瘤患者应接受3-63-6个月以上的低分子肝素或华法林治个月以上的低分子肝素或华法林治疗疗n合并合并PEPE的患者应接受的患者应接受6-126-12
14、个月以上的治疗个月以上的治疗n18中国肿瘤相关中国肿瘤相关VTEVTE的治疗专家共识的治疗专家共识n推荐低分子肝素单药治疗（不联合华法林）：推荐低分子肝素单药治疗（不联合华法林）：近端深静脉血栓形成或肺栓塞的长期治疗近端深静脉血栓形成或肺栓塞的长期治疗无抗凝禁忌症晚期肿瘤复发性无抗凝禁忌症晚期肿瘤复发性VTEVTE的预防治疗的预防治疗n活动性肿瘤或持续高危患者，应考虑长期抗凝治疗活动性肿瘤或持续高危患者，应考虑长期抗凝治疗n19中国肿瘤相关中国肿瘤相关PEPE的治疗专家共识的治疗专家共识n在无抗凝治在无抗凝治疗相相对禁忌禁忌证的患者，一旦确的患者，一旦确诊PEPE，应立即启立即启动抗凝治抗凝治
15、疗n确确诊PE或一旦或一旦获得相关数据，得相关数据，应立即立即进行行风险评估。当估。当评估了估了PEPE高危患者的高危患者的肿瘤状况后，医生瘤状况后，医生应考考虑溶栓治溶栓治疗和和（或）肺部取栓（或）肺部取栓术，并同，并同时评估患者的出血估患者的出血风险。这类患者可以考患者可以考虑使用下腔静脉使用下腔静脉滤器（器（IVCIVC）n20肺栓塞严重程度指数表预测因素预测因素评分评分年龄年龄+年龄年龄男性男性+10心力衰竭病史心力衰竭病史+10慢性肺病病史慢性肺病病史+10脉搏脉搏100次次/分分+20呼吸频率呼吸频率30次次/分（无论是否吸氧）分（无论是否吸氧）+20体温体温36+20动脉氧饱和度
16、动脉氧饱和度90%+20收缩压收缩压85分患者分患者90d死亡率死亡率19%n21n22中国肿瘤相关浅表血栓静脉炎的治疗专家共中国肿瘤相关浅表血栓静脉炎的治疗专家共识识n推荐消炎推荐消炎药、热敷及抬高患肢作敷及抬高患肢作为浅表性血栓性静脉炎的浅表性血栓性静脉炎的初期治初期治疗。n对于血小板于血小板计数小于（数小于（20205050）10109/L9/L或或严重血小板重血小板功能障碍的患者，功能障碍的患者，应避免使用阿司匹林和非甾体抗炎避免使用阿司匹林和非甾体抗炎药（NSAIDNSAID）。）。n抗炎抗炎药物只推荐用于浅表性血栓性静脉炎的物只推荐用于浅表性血栓性静脉炎的对症治症治疗，而，而不作不
17、作为DVTDVT的的预防性治防性治n23目前主要抗凝药物目前主要抗凝药物n普通肝素普通肝素n需监测APTT，血小板计数n长期应用肝素可能会导致骨质疏松n低分子肝素低分子肝素n无需常规监测n生物利用度接近90n严重出血并发症较少，较安全n维生素维生素 K 拮抗剂拮抗剂n需常规监测INR值n易受许多药物及富含维生素K食物的影响nXa因子抑制剂磺达因子抑制剂磺达肝癸钠肝癸钠n高度选择性X因子间接抑制剂n安全性优良n24抗凝药物作用的靶点抗凝药物作用的靶点X因子因子Xa因子因子II因子因子IIa因子因子纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白IX因子因子VII因子因子Xa因子抑制剂因子抑制剂低分子肝素低分
18、子肝素普通肝素普通肝素维生素维生素K拮抗剂拮抗剂维生素维生素K拮抗剂拮抗剂n25预防与治疗：抗凝药物的使用预防与治疗：抗凝药物的使用药物名称药物名称VTE预防预防VTE治疗治疗逆转药物逆转药物普通普通肝素肝素5000IUQ8h；IU负荷剂量：负荷剂量：80IU/kg维持剂量：维持剂量：18IU/kg/hI.V. by drip鱼精蛋白鱼精蛋白低分子低分子肝素肝素那屈肝素那屈肝素0.4mlQd；I.H0.01ml/kgQ12h；I.H.依诺肝素依诺肝素40mgQd；I.H.1mg/kgQ12h；I.H达肝素达肝素5000UQd；I.H.100U/kgQ12h；I.H.人工合人工合成戊糖成戊糖磺达
19、肝癸钠磺达肝癸钠2.5mgQd；I.H.50-100kg:7.5mg,Qd100kg:10mg,QdrhFVIIa维生素维生素K拮抗剂拮抗剂华法林华法林5-10mg/Qd;INR:2-3用于长期治疗预防复发用于长期治疗预防复发rhFVIIa凝血酶原复合物凝血酶原复合物n26肿瘤患者肿瘤患者VTE的预防及治疗方案的预防及治疗方案药物药物VTE预防预防VTE治疗治疗逆转药物逆转药物普通肝素5000IU 皮下注射，q8h静脉给药，负荷剂量80 IU/kg，继以每小时18 IU/kg 输注。治疗目标为使APTT达到2.02.5 倍正常值鱼精蛋白1mg/100U肝素缓慢静脉输入（不能快过5mg/min)
20、低分子肝素 皮下注射，20005000IU，每日1次或20002500IU，每日2次80100IU/kg，皮下注射，每12h 1 次如果在给药后8h内给予，1mg鱼精蛋白/100IU 那屈肝素，或1mg鱼精蛋白/1mg 依诺肝素），或1mg/100IU 达肝素如果在给药后8h给予，0.5mg鱼精蛋白/100IU那屈肝素，或0.5mg鱼精蛋白/1mg依诺肝素，或0.5mg/100U 达肝素如果在给药后12h给予，则根据临床情况（如LMWH 剂量、肾功能、出血严重程度）决定是否有鱼精蛋白用药指征鱼精蛋白给药为缓慢静脉输入（不能快于5mg/min）最大剂量50mgn27抗凝相关风险抗凝相关风险n肿瘤
21、常同时存在肿瘤常同时存在VTEVTE复发和出血风险，抗凝剂应用复杂复发和出血风险，抗凝剂应用复杂n肿瘤易致出血（如血小板减少，肿瘤侵犯血管），并非所肿瘤易致出血（如血小板减少，肿瘤侵犯血管），并非所有出血是抗凝强度所致。有出血是抗凝强度所致。n华法林治疗窗窄，其活性受多种药影响华法林治疗窗窄，其活性受多种药影响n28预防性或治疗性抗凝治疗的禁忌证预防性或治疗性抗凝治疗的禁忌证n近期中枢神近期中枢神经经系系统统(CNS)出血、出血、颅颅内或脊髓高危出血病灶内或脊髓高危出血病灶n活活动动性出血性出血(大出血大出血)：24h 内内输输血超血超过过2Un慢性、有慢性、有临临床意床意义义的可的可测测量出血量出血48hn血小板减少症血小板减少症(血小板血小板50109/L)n血小板血小板严严重功能障碍重功能障碍(尿毒症、用尿毒症、用药药、再生障碍性、再生障碍性贫贫血血)n近期近期进进行出血行出血风险风险很高的大型手很高的大型手术术n凝血障碍基凝血障碍基础础疾病疾病n凝血因子异常凝血因子异常(如如因子缺乏症，因子缺乏症，严严重肝病重肝病) nPT或或APTT升高升高(狼狼疮疮抑制抑制剂剂除外除外)n腰麻或腰椎穿刺腰麻或腰椎穿刺n高危跌倒高危跌倒(头头部部创伤创伤)n29 谢谢 谢！谢！n30
