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1、第十七章第十七章 抗癫痫和抗惊厥药抗癫痫和抗惊厥药苏州大学药学院药理学系苏州大学药学院药理学系盛瑞盛瑞第四篇 中枢神经系统药理学癫痫癫痫（俗称俗称“羊角风羊角风”）定义：是一类慢性、反复性、突然发作性大脑机能失调，其特征为脑神经元突发性异定义：是一类慢性、反复性、突然发作性大脑机能失调，其特征为脑神经元突发性异常高频率放电并向周围扩散。常高频率放电并向周围扩散。 患者患者突然昏倒，神志丧失，口眼歪斜，四肢抽搐。有的患者发作时发出类似羊的叫吼突然昏倒，神志丧失，口眼歪斜，四肢抽搐。有的患者发作时发出类似羊的叫吼声，故俗称声，故俗称“羊角风羊角风”癫痫病常见的发作形式癫痫病常见的发作形式部分性发作
2、部分性发作单纯部分性发作单纯部分性发作复杂部分性发作：复杂部分性发作：精神运动性发作精神运动性发作部分发作继发为全面性强直阵挛性发作部分发作继发为全面性强直阵挛性发作全身性发作全身性发作失神性发作失神性发作: 小发作小发作5-30s强直阵挛性发作强直阵挛性发作: 大发作大发作5-10min癫痫持续状态癫痫持续状态30min肌阵挛性发作肌阵挛性发作发病机制发病机制结构改变结构改变 ：胶质增生纤维化：胶质增生纤维化 电位改变电位改变：在病灶的周围部：在病灶的周围部分分 , 膜电位和正常细胞不同膜电位和正常细胞不同 , 在每次动作电位发生后在每次动作电位发生后 , 不不能恢复正常。能恢复正常。生化改
3、变生化改变 兴奋性神经递质增多兴奋性神经递质增多对兴奋性神经递质敏感对兴奋性神经递质敏感 抑制性神经递质减少抑制性神经递质减少 癫痫的治疗方法癫痫的治疗方法抗癫痫药物抗癫痫药物70%80的患者获得完全或基本上的控制的患者获得完全或基本上的控制是临床上最主要的治疗方法。是临床上最主要的治疗方法。手术治疗。手术治疗。 中医、中药、针灸，心理治疗、康复治疗中医、中药、针灸，心理治疗、康复治疗抗癫痫药的作用机制抗癫痫药的作用机制抑制病灶神经元过度放电抑制病灶神经元过度放电作用于病灶周围正常组织，遏制异常放电扩散。作用于病灶周围正常组织，遏制异常放电扩散。谷氨酸受体激活谷氨酸受体激活GABAa受体激活受
4、体激活Na+, Ca2+内流内流神经元去极化神经元去极化抗癫痫药抗癫痫药K+外流外流,C1-内流内流神经元超极化神经元超极化兴奋兴奋抑制抑制平衡平衡(-)(+)(+)(-)常用抗癫痫药物常用抗癫痫药物苯妥英钠（苯妥英钠（Phenytoin Sodium，又称大仑丁，又称大仑丁)体内过程体内过程肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂 常用剂量时个体差异较大常用剂量时个体差异较大, 注意药物相互作用注意药物相互作用应进行血药浓度监测应进行血药浓度监测(10-20g/ml)低于低于10g/ml 按一级动力学消除按一级动力学消除 高于高于10g/ml 按零级动力学消除按零级动力学消除作用机制作用机制作用特点：不抑制
5、癫痫病灶异常放电，但可阻止作用特点：不抑制癫痫病灶异常放电，但可阻止其向正常组织扩散其向正常组织扩散抑制抑制PTP强直后增强（强直后增强（post tetanic potentiation, PTP）：指反复高频电刺激突触前神经纤维，）：指反复高频电刺激突触前神经纤维，引起突触传递易化，使突触后纤维反应增强引起突触传递易化，使突触后纤维反应增强膜稳定作用膜稳定作用膜稳定作用膜稳定作用阻断电压依赖性钠通道阻断电压依赖性钠通道具有使用具有使用-依赖性（依赖性（use-dependence）阻止高频放电的扩散阻止高频放电的扩散阻断电压依赖性钙通道阻断电压依赖性钙通道但对丘脑神经元的但对丘脑神经元的T
6、型型Ca2+通道无阻断作用通道无阻断作用,治治疗失神发作无效疗失神发作无效膜稳定作用膜稳定作用神经元、心肌细胞膜神经元、心肌细胞膜NaNa、Ca Ca 2 2通道阻滞通道阻滞phenitoinNa内流减少稳定神经、心肌细胞膜兴奋性降低临床应用临床应用抗癫痫抗癫痫强直阵挛性发作强直阵挛性发作(大发作大发作)首选药首选药部分性发作有效部分性发作有效失神发作失神发作(小发作小发作)无效无效治疗外周神经痛治疗外周神经痛三叉神经、舌咽神经及坐骨神经痛三叉神经、舌咽神经及坐骨神经痛抗心律失常抗心律失常 强心甙过量中毒所致心律失常的首选药。强心甙过量中毒所致心律失常的首选药。不良反应不良反应局部刺激：胃肠道
7、反应等局部刺激：胃肠道反应等齿龈增生齿龈增生神经系统反应神经系统反应 20g/ml 眼球震颤眼球震颤30g/ml 共济失调共济失调40g/ml 精神错乱精神错乱造血系统反应：巨幼细胞贫血、血小板减少、再障造血系统反应：巨幼细胞贫血、血小板减少、再障其他：多毛、男性乳房增大、致畸反应其他：多毛、男性乳房增大、致畸反应苯妥英钠是影响美容最严重的抗癫痫药物苯妥英钠是影响美容最严重的抗癫痫药物苯妥英钠的致畸机制苯妥英钠的致畸机制苯妥英钠苯妥英钠对羟基苯妥英钠对羟基苯妥英钠（Arene oxides）与胎儿体内大分子物质结合与胎儿体内大分子物质结合胚胎畸形胚胎畸形环氧化物水解酶环氧化物水解酶肝脏代谢肝脏
8、代谢致畸反应致畸反应胎儿妥因综合症（胎儿妥因综合症（fetal hydantion syndrome）-引起胎儿唇裂、腭裂及心脏畸形引起胎儿唇裂、腭裂及心脏畸形苯巴比妥苯巴比妥(phenobarbital)鲁米那鲁米那(Luminal) 药理作用药理作用作用机制：作用机制：GABAA受体抑制剂受体抑制剂抑制病灶细胞的兴奋性和异常高频放电抑制病灶细胞的兴奋性和异常高频放电 阻止病灶异常放电向周围组织的扩散阻止病灶异常放电向周围组织的扩散临床应用临床应用首选用于治疗大发作首选用于治疗大发作优点：起效快、疗效好、毒性低、价格低廉优点：起效快、疗效好、毒性低、价格低廉扑米酮（扑米酮（primidone
9、）扑痫酮、去氧苯比妥、密苏林扑痫酮、去氧苯比妥、密苏林代谢产物为苯巴比妥，临床用于其他药物不能控代谢产物为苯巴比妥，临床用于其他药物不能控制的大发作和精神运动性发作制的大发作和精神运动性发作卡马西平（卡马西平（carbamazepine)酰胺咪嗪，痛痉宁，镇痛宁，立痛定酰胺咪嗪，痛痉宁，镇痛宁，立痛定首选用于复杂部分性发作首选用于复杂部分性发作(精神运动性发作精神运动性发作)外周神经痛外周神经痛(三叉神经痛、舌咽神经痛三叉神经痛、舌咽神经痛)苯妥因钠苯妥因钠躁狂抑郁症躁狂抑郁症乙琥胺（乙琥胺（ethosuximide)首选用于癫痫小发作首选用于癫痫小发作(失神发作失神发作) 抑制丘脑神经元抑制
10、丘脑神经元T型钙通道型钙通道毒副作用以胃肠道症状为常见，其次为中枢神经毒副作用以胃肠道症状为常见，其次为中枢神经症状，偶见有血液和皮肤症状症状，偶见有血液和皮肤症状丙戊酸钠（丙戊酸钠（sodium valproate）抗癫灵、二丙乙酸钠抗癫灵、二丙乙酸钠抑制抑制Na+通道通道增加增加GABA含量含量为广谱抗癫痫药。对各型癫痫发作都有效为广谱抗癫痫药。对各型癫痫发作都有效小发作疗效小发作疗效乙琥胺乙琥胺, 有肝脏毒性有肝脏毒性苯二氮卓类（苯二氮卓类（BZ）地西泮（地西泮（diazepam,安定安定)首选癫痫持续状态首选癫痫持续状态硝西泮硝西泮(nitrazepam)肌阵挛性癫痫、不典型小发作和婴
11、儿痉挛肌阵挛性癫痫、不典型小发作和婴儿痉挛氯硝西泮氯硝西泮(clonazepam)各型癫痫都有效各型癫痫都有效 氟桂利嗪（氟桂利嗪（flunarizine）钙拮抗剂，阻断神经细胞的病理性钙超载钙拮抗剂，阻断神经细胞的病理性钙超载临床适用于各型癫痫，尤其对局限性发作、大发临床适用于各型癫痫，尤其对局限性发作、大发作效果较好作效果较好毒性小，严重不良反应少毒性小，严重不良反应少抗惊厥药抗惊厥药惊厥：是中枢神经过度兴奋所致惊厥：是中枢神经过度兴奋所致, 表现为全身骨骼表现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩肌不自主的强烈收缩常见：小儿高热、破伤风、癫痫大发作、子痫和常见：小儿高热、破伤风、癫痫大发作、子痫和
12、中枢兴奋药中毒中枢兴奋药中毒常用药物：巴比妥类、水合氯醛、地西泮、硫酸常用药物：巴比妥类、水合氯醛、地西泮、硫酸镁（静脉注射）镁（静脉注射）硫酸镁硫酸镁(magnesium sulfate)作用机制作用机制竞争拮抗竞争拮抗Ca2+的的 作用，抑制神经化学传递和骨作用，抑制神经化学传递和骨骼肌收缩，从而使肌肉松弛骼肌收缩，从而使肌肉松弛药理作用药理作用中枢神经系统：镇静、抗惊厥中枢神经系统：镇静、抗惊厥心血管系统：舒张血管平滑肌心血管系统：舒张血管平滑肌, 血压下降血压下降导泻、利胆导泻、利胆注射注射口服口服思考题思考题对癫痫大发作应首选对癫痫大发作应首选_； 治疗癫痫小发作应首选治疗癫痫小发作应首选_； 精神运动性发作应首选精神运动性发作应首选_; 癫痫持续状态首选癫痫持续状态首选_。苯妥英钠的药理作用和不良反应？苯妥英钠的药理作用和不良反应？
