06病例对照研究PPT课件

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1、第第五五章章陈欣陈欣大连医科大学流行病学教研室大连医科大学流行病学教研室Department of epidemiology, Dalian Medical University流行病学流行病学1第一节第一节 基本原理基本原理第二节第二节 研究类型研究类型 第三节第三节 研究设计与实施研究设计与实施第四节第四节 资料的整理与分析资料的整理与分析第五节第五节 常见偏倚及其控制常见偏倚及其控制第六节第六节 研究实例研究实例第七节第七节 优点与局限性及实施优点与局限性及实施时应注意的问题时应注意的问题第一节第一节 基本原理基本原理 基本原理基本原理 研究示意图研究示意图 研究史研究史以确诊以确诊患某

2、种特定疾病患某种特定疾病的病人作为的病人作为病例病例以以不患该病但具有可比性不患该病但具有可比性的个体作为的个体作为对照对照通过询问、实验室检查或复查病史，通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往搜集既往 危险因素暴露史危险因素暴露史测量并比较两组各因素的测量并比较两组各因素的暴露比例暴露比例，经统计学，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联 基本原理基本原理时间时间病例组病例组对照组对照组研究开始研究开始暴露暴露暴露暴露非暴露非暴露非暴露非暴露调查方向调查方向图图1 病例对照研究示意图（病例对照研究示意图（Greenberg ，2002）注：阴影

3、区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象研究示意图研究示意图病例对照研究病例对照研究特点特点 l回顾性回顾性l设立对照设立对照l观察法观察法l由由果果 因研究，一般不能证实因果关因研究，一般不能证实因果关联联18431843年年Guy向统计学会报告向统计学会报告- -最早最早病例对照研究病例对照研究 分析职业暴露与肺结核发生的关系分析职业暴露与肺结核发生的关系18441844年年Louis的著作的著作 最早出现病例对照研究的最早出现病例对照研究的概念概念19261926年年Lane Claypon 报告报告 生殖因素与乳腺癌关系的研究生殖因素与乳

4、腺癌关系的研究研究简史研究简史19471947年年Schreck和和Lenowitz 包皮环切和性卫生与阴茎癌的关系包皮环切和性卫生与阴茎癌的关系19471947年年Hartwell 输血与肝炎关系的研究输血与肝炎关系的研究19501950年年Doll和和Hill 吸烟与肺癌的研究吸烟与肺癌的研究2020世纪世纪6060年代以来年代以来l孕孕妇妇服服用用沙沙利利度度胺胺（thalidomide，反反应应停停）与与婴婴儿儿短短肢畸形肢畸形l母亲吸烟与先天性畸形母亲吸烟与先天性畸形l早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症l经期使用月经棉与中毒性休克综合征经

5、期使用月经棉与中毒性休克综合征l小剂量电离辐射与白血病小剂量电离辐射与白血病l母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等之间的关系母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等之间的关系第二节第二节 研究类型研究类型 病例与对照不匹配病例与对照不匹配 病例与对照匹配病例与对照匹配 衍生的研究类型衍生的研究类型病例与对照不匹配病例与对照不匹配 从设计所规定病例和对照人群中，分别从设计所规定病例和对照人群中，分别 抽取一定量的研究对象抽取一定量的研究对象 对照组人数对照组人数病例组人数病例组人数 对照组应能代表产生病例的人群对照组应能代表产生病例的人群 病例与对照匹配病例与对照匹配 匹配匹配/ /配比配比( (m

6、atching) )l要求要求 对照在某些因素或特征上与病例保持一致对照在某些因素或特征上与病例保持一致l目的目的 对两组进行比较时排除匹配因素的干扰对两组进行比较时排除匹配因素的干扰 分类分类l频数匹配频数匹配l个体匹配个体匹配 l频数匹配（又称成组匹配）频数匹配（又称成组匹配） 匹配因素所占的匹配因素所占的比例比例在对照组与病例组一致在对照组与病例组一致l个体匹配个体匹配 以病例和对照个体为单位进行匹配以病例和对照个体为单位进行匹配 匹配法注意事项匹配法注意事项 l 慎重选择匹配因素慎重选择匹配因素 l 可疑病因不作为匹配因素可疑病因不作为匹配因素 l 比例一般为比例一般为1:11:1，最

7、多不超过，最多不超过1:4 1:4 l 避免避免 “匹配过度（匹配过度（overmatching）” 匹配的目的匹配的目的l 提高研究效率提高研究效率 l 控制混杂因素的作用控制混杂因素的作用 衍生的研究类型衍生的研究类型 巢式病例对照研究巢式病例对照研究 病例病例研究病例病例研究 病例时间对照设计病例时间对照设计 病病例例对对照照与与队队列列研研究究作作为为病病因因研研究究的的主主要要方方法法，有有其其各各自自的的优优势势与与不不足足，而而且且这这些些优优势势与与不不足足相相互互补补充充，因因此此，在在实实践践过过程程中中产产生生了了一一些些新新的的研研究究类类型型，结结合合使使用这两种方法

8、，扬长避短。用这两种方法，扬长避短。病例队列研究病例队列研究病例交叉设计病例交叉设计第三节第三节 研究设计与实施研究设计与实施研究步骤研究步骤病例与对照的选择病例与对照的选择样本含量的估计样本含量的估计资料的来源与收集方法资料的来源与收集方法研究步骤研究步骤 提出假设提出假设 根根据据以以往往疾疾病病分分布布的的记记录录或或现现况况调调查查得得到到的的结果，结合文献资料，提出结果，结合文献资料，提出病因假设病因假设明确适宜的研究类型明确适宜的研究类型 l选选择择病病例例与与对对照照比比较较的的方方法法：用用匹匹配配或或成成组组比比较法较法 如如用用匹匹配配法法，需需确确定定病病例例与与对对照照

9、的的比比例例及及匹匹配条件配条件l如如果果研研究究目目的的是是广广泛泛地地探探索索疾疾病病的的危危险险因因素素，可以采用不匹配或频数匹配的方法可以采用不匹配或频数匹配的方法 l如如果果所所研研究究的的是是罕罕见见病病，或或所所能能得得到到的的符符合合规规定定的的病病例例数数很很少少时时，则则选选择择个个体体匹匹配配方方法法，因因为为匹匹配配比比不不匹匹配配的的统计学统计学检验效率高检验效率高。l以以较较小小的的样样本本量量获获得得较较高高的的检检验验效效率率。如如1 1 : : R R（或或称称1 1 : M: M）的匹配方法。）的匹配方法。l匹匹配配可可保保证证对对照照与与病病例例在在某某些

10、些重重要要方方面面的的可可比比性性。对对于于小小样样本本研研究究以以及及因因为为病病例例的的某某种种构构成成（例例如如年年龄龄、性性别别构构成成）特特殊殊，随随机机抽抽取取的的对对照照组组很很难难与与病病例例组组均均衡衡可可比比，此时个体匹配特别有用。此时个体匹配特别有用。 病例与对照的来源与选择病例与对照的来源与选择 对照的选择是整个研究的关键之一对照的选择是整个研究的关键之一 研研究究得得出出的的结结论论是是否否可可靠靠，首首先先要要看看对对照照的的选选择择是是否否合合理。理。 病例与对照选择的病例与对照选择的基本原则基本原则： 代表性代表性 可比性（往往更重要）可比性（往往更重要） 选择

11、方法选择方法抽样抽样 匹配匹配病例的选择病例的选择l选择病例的要求选择病例的要求诊断可靠诊断可靠 使用金标准使用金标准选择确诊的新病例选择确诊的新病例 回忆偏倚小回忆偏倚小代表性好代表性好容易合作容易合作 被调查因素改变少被调查因素改变少l 来来 源源总体人群中全部病例或总体随机样本人群中全部总体人群中全部病例或总体随机样本人群中全部 医院住院或门诊的病例医院住院或门诊的病例代表性好代表性好工作开展比较困难工作开展比较困难耗费人力物力耗费人力物力病例病例比较合作比较合作 资料易得到且比较可靠资料易得到且比较可靠与对照的可比性好与对照的可比性好代表性差代表性差对照的选择对照的选择l原原 则则 对

12、照必须来自于产生病例的人群对照必须来自于产生病例的人群 意意味味着着对对照照一一旦旦发发生生所所研研究究的的疾疾病病，就就能能成为病例组的研究对象。成为病例组的研究对象。 l对照的形式对照的形式成组比较法成组比较法（group comparison）匹配法匹配法（matching）频数匹配频数匹配个体匹配个体匹配匹配研究方法的偏倚匹配研究方法的偏倚匹配过度匹配过度 将将一一些些被被研研究究因因素素或或因因果果链链的的中中间间变变量量, ,或或将将一一些些不不必必匹配的因素作为匹配因素而造成匹配的因素作为匹配因素而造成匹配过度的影响匹配过度的影响 可使研究得不出结果可使研究得不出结果 真实的结果

13、被歪曲了真实的结果被歪曲了 浪费不少工作量浪费不少工作量匹配因素匹配因素 明确的混杂因素明确的混杂因素 匹配因素不宜过多匹配因素不宜过多 不可将研究因素匹配不可将研究因素匹配 l来来 源源 研究的总体人群或抽样人群研究的总体人群或抽样人群 医院中患有其它疾病的病人医院中患有其它疾病的病人 亲属、邻居、同事、同学等亲属、邻居、同事、同学等样本含量的估计样本含量的估计有关参数有关参数l人群中被研究因素的暴露率（人群中被研究因素的暴露率（exposure rate）lRR或或OR值（值（查阅文献或预调查获得查阅文献或预调查获得）l值值 l把握度把握度方方 法法l查表法查表法l公公式式法法：求求病病例

14、例对对照照研研究究样样本本含含量量的的公公式式( (病例组与对照组人数相等）病例组与对照组人数相等）病例组暴露率病例组暴露率对照组暴露率对照组暴露率例例：为为研研究究某某市市肺肺癌癌与与吸吸烟烟的的关关系系，欲欲进进行行一一次次病病例例对对照研究。照研究。 某市普通人群中吸烟率某市普通人群中吸烟率 P P0 0=20%=20% OR=2.0 =0.05 OR=2.0 =0.05 把握度把握度0.90 0.90 问需要多少病例与对照问需要多少病例与对照? ?、值查表，值查表，Z Z为为1.961.96， Z Z为为1.2821.282代入公式得：代入公式得：病例组与对照组，各需病例组与对照组，各

15、需232232人。人。病例组与对照组例数不等时的公式：病例组与对照组例数不等时的公式：病例数病例数: :对照数对照数=1:c=1:c对照组例数为对照组例数为c*nc*n1:11:1匹配设计匹配设计总对子数总对子数 p0 p0和和p1p1分别代表目标人群中对照组与病例组分别代表目标人群中对照组与病例组 的估计暴露率的估计暴露率 m m为暴露状况不一致的对子数为暴露状况不一致的对子数研究因素的选定与测量研究因素的选定与测量 根根据据研研究究的的目目的的或或具具体体的的目目标标，确确定定调调查查变量的数目和每一个变量的具体项目。变量的数目和每一个变量的具体项目。每项变量都要有明确的定义。每项变量都要

16、有明确的定义。研研究究中中应应尽尽可可能能地地采采用用定定量量或或半半定定量量的的量量度。度。 资料来源与收集方法资料来源与收集方法 资料的收集在病例对照研究中十分重要资料的收集在病例对照研究中十分重要 方式方法不恰当，收集的资料就不可靠方式方法不恰当，收集的资料就不可靠 统计处理无法纠正的系统误差统计处理无法纠正的系统误差资料来源资料来源 l医院病案记录医院病案记录l疾病登记报告等摘录疾病登记报告等摘录l致病因素数据需检测病人的标本或环境获得致病因素数据需检测病人的标本或环境获得l询问调查获得询问调查获得第四节第四节 资料的整理与分析资料的整理与分析描述性统计描述性统计描述一般特征描述一般特

17、征均衡性检验均衡性检验统计性推断统计性推断成组比较法资料的分析成组比较法资料的分析1:11:1配对资料的分析配对资料的分析混杂因素作用的估计与分层分析混杂因素作用的估计与分层分析 检检验验两两组组在在研研究究因因素素以以外外其其它它主主要要特特征征有有否否可可比性比性两两组组间间非非研研究究因因素素均均衡衡可可比比，才才能能认认为为两两组组暴暴露率差异与发病有关露率差异与发病有关均均衡衡性性检检验验，应应把把两两组组的的这这些些特特征征逐逐一一加加以以比比较，必要时作显著性检验较，必要时作显著性检验 均衡性检验均衡性检验 2 2检验检验 是是检检验验研研究究因因素素与与疾疾病病之之间间有有否否

18、统统计计学学联系？联系？ 可用传统的四格表公式可用传统的四格表公式 也可用也可用Mantel-Haenszel (M-H)方法方法 成组比较法资料的分析成组比较法资料的分析M-HM-H法法 两种方法计算结果一致，表明吸烟与食管癌有联系，两种方法计算结果一致，表明吸烟与食管癌有联系，但联系强度如何，要计算但联系强度如何，要计算OROR四格表法四格表法OROR计算与可信限的估计及意义计算与可信限的估计及意义 病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值露人数与非暴露人数的比值 与与RRRR一样，优势比反映暴露者患某种疾病的

19、一样，优势比反映暴露者患某种疾病的危险性是无暴露者的倍数。危险性是无暴露者的倍数。 前提条件前提条件l所研究疾病的发病率（死亡率）很低所研究疾病的发病率（死亡率）很低l病例对照研究中所选择的研究对象代表性好，病例对照研究中所选择的研究对象代表性好，则则OROR值就很接近甚至等于值就很接近甚至等于RRRR值值 结结果果表表明明吸吸烟烟者者患患食食管管癌癌的的危危险险性性是是不不吸吸烟烟者者的的2.872.87倍，倍，95%95%的可信范围是在的可信范围是在2.182.183.783.78之间之间 匹配资料是由病例与对照结合成匹配资料是由病例与对照结合成对子对子，分，分析结果时不应把对子拆开分析析

20、结果时不应把对子拆开分析 先将资料列成表先将资料列成表5-45-4的格式的格式 注意表内的数字注意表内的数字a a、b b、c c、d d是病例与对照是病例与对照配成对的对子数配成对的对子数1:11:1配对资料的分析配对资料的分析 食食管管癌癌发发病病因因素素的的研研究究中中发发现现，吸吸烟烟与与发发病有关，男性的资料归纳成表病有关，男性的资料归纳成表5 52 2=11.28, OR=4.33=11.28, OR=4.33表明男性吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的表明男性吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的4.34.3倍倍 OR95%OR95%可信限可信限 混杂因素作用的估计与分层分析混杂因素作

21、用的估计与分层分析配比法配比法分层分析分层分析表表6 6l按饮酒与否分层按饮酒与否分层 计算计算OROR值值饮酒者中吸烟的饮酒者中吸烟的OR(2.98)OR(2.98)稍高于不分层稍高于不分层OR(2.87) OR(2.87) 不饮酒者中吸烟的不饮酒者中吸烟的OR(1.67)OR(1.67)却低得很多却低得很多表明表明饮酒饮酒是混杂因素，饮酒似可加强吸烟的作用是混杂因素，饮酒似可加强吸烟的作用按饮酒与食管癌的关系列表计算按饮酒与食管癌的关系列表计算 2 2=31.9, RR=2.29=31.9, RR=2.29可见可见饮酒与食管癌有联系饮酒与食管癌有联系l 进行齐性检验进行齐性检验 齐性检验齐

22、性检验 合并合并与与OROR值值 OROR值无明显差别，则饮酒是混杂因素值无明显差别，则饮酒是混杂因素 合并合并OROR值值 OROR值有显著差异，则饮酒是明显值有显著差异，则饮酒是明显混杂混杂? ? 合并合并OROR值值 本例齐性检验无显著差异，计算合并本例齐性检验无显著差异，计算合并OROR与与2 2l 计算合并计算合并OROR与与2 2值值 公式（公式（M-HM-H法）：法）： 合并合并 合并合并=37.74=2.42 经饮酒分层调整后，吸烟的经饮酒分层调整后，吸烟的2 2与与OROR（即合并（即合并2 2与合与合并并OROR）虽较未调整的）虽较未调整的2 2 (55.5) (55.5)

23、与与OR(2.87)OR(2.87)为低，但仍有为低，但仍有一定强度与统计学上的显著性。一定强度与统计学上的显著性。 吸烟与食管癌之间有显著的关联吸烟与食管癌之间有显著的关联 饮酒是吸烟与食管癌之间的混杂因素，似能加强吸烟饮酒是吸烟与食管癌之间的混杂因素，似能加强吸烟的作用的作用2 2M-H表表8 8 分层计算结果整理表分层计算结果整理表 病例对照研究中偏倚的种类病例对照研究中偏倚的种类 对照选择中的偏倚对照选择中的偏倚 匹配研究方法的偏倚匹配研究方法的偏倚 收集资料过程中的偏倚收集资料过程中的偏倚第五节第五节 常见偏倚及其控制常见偏倚及其控制 选择偏倚选择偏倚（selection bias）

24、l产生原因产生原因 选择的研究对象不能代表总体人群选择的研究对象不能代表总体人群l最常见偏倚最常见偏倚 伯克森偏倚伯克森偏倚（Berksons bias) 选选择择医医院院的的病病人人作作为为病病例例与与对对照照，这这些些病病人人可可以以因为种种原因造成因为种种原因造成入院率入院率的差异的差异 例例如如高高血血压压、肿肿瘤瘤、阑阑尾尾炎炎病病人人的的入入院院率率显显然然各各不不相相同入院率的不同就可造成偏倚。同入院率的不同就可造成偏倚。病例对照研究中常见偏倚的种类病例对照研究中常见偏倚的种类l现患病例现患病例- -新发病例偏倚（奈曼偏倚）新发病例偏倚（奈曼偏倚） 研研究究对对象象如如果果选选择

25、择现现患患病病例例，所所得得到到的的暴暴露露信信息息可可能能与与存存活活有有关关而而与与发发病病无无关关，或或者者是是由由于于疾疾病病而而改改变变了了原原有有的的一一些些暴暴露露特特征征，与与新发病例所提供的暴露信息有所不同。新发病例所提供的暴露信息有所不同。l检出症候偏倚（暴露偏倚）检出症候偏倚（暴露偏倚） 某某因因素素虽虽不不是是病病因因，但但其其存存在在有有利利于于某某些些体体征征或或症症状状出出现现，病病人人常常因因这这些些与与疾疾病病无无关关的的症症状状而而就就医医，从从而而提提高高了了早早期期病病例例的的检检出出率率，过高估计了暴露程度，而产生系统误差。过高估计了暴露程度，而产生系

26、统误差。收集资料过程中的偏倚收集资料过程中的偏倚资料收集过程容易产生的资料收集过程容易产生的信息偏倚信息偏倚回忆偏倚回忆偏倚 病例对照研究是回顾性调查，难避免回忆偏倚病例对照研究是回顾性调查，难避免回忆偏倚倾向性倾向性 被调查者与调查员均可能有倾向性，盲法可以克服被调查者与调查员均可能有倾向性，盲法可以克服混杂偏倚混杂偏倚（confounding bias） 病例对照研究遇到很多混杂因素病例对照研究遇到很多混杂因素 不易识别不易识别 不易确定不易确定 控制控制l设计阶段：限制、匹配设计阶段：限制、匹配l分析阶段：标准化、分层分析、多因素分分析阶段：标准化、分层分析、多因素分析析第六节第六节 研

27、究实例研究实例 研究背景研究背景 研究方法研究方法 研究结果研究结果研究背景研究背景美国波士顿美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生纪念医院妇产科医生Herbst发现发现 19661969年收治年收治7例阴道腺癌患者例阴道腺癌患者7例在例在1522岁之间岁之间7例均为腺癌例均为腺癌阴道腺癌应为中老年女性的疾病阴道腺癌应为中老年女性的疾病 阴道癌占女性生殖系统癌的阴道癌占女性生殖系统癌的2% 阴道腺癌仅占阴道癌的阴道腺癌仅占阴道癌的5%10%，非常罕见，非常罕见 Herbst Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索对阴道腺癌危险因素进行探索 7 7例患者加上另一个医院例患者作为病例组例患者加

28、上另一个医院例患者作为病例组 每个病人配每个病人配4 4个对照，共个对照，共3232个对照个对照 调查员用调查表对病例和对照的母亲进行了调查员用调查表对病例和对照的母亲进行了 调查，经统计学处理后的主要结果见表调查，经统计学处理后的主要结果见表9 9研究方法研究方法研究结果研究结果病例对照研究的优点病例对照研究的优点队列研究的优点队列研究的优点病例对照研究的局限性病例对照研究的局限性队列研究的局限性队列研究的局限性病例对照研究与队列研究优点与局限性的比较病例对照研究与队列研究优点与局限性的比较第七节第七节 优点与局限性及实优点与局限性及实施时应注意的问题施时应注意的问题 病例对照研究的病例对照

29、研究的优点优点特别适用于少见病、罕见病的研究特别适用于少见病、罕见病的研究省力、省钱、省时间，并易于组织实施省力、省钱、省时间，并易于组织实施不不仅仅用用于于病病因因探探讨讨，还还可可用用于于疫疫苗苗免免疫疫学学效效果果考核及暴发调查等考核及暴发调查等可同时研究多个暴露因素与某种疾病的联系可同时研究多个暴露因素与某种疾病的联系 病例对照研究的病例对照研究的局限性局限性不适于研究不适于研究暴露比例很低暴露比例很低的因素的因素选择偏倚难以避免，存在选择偏倚难以避免，存在回忆偏倚回忆偏倚暴暴露露与与疾疾病病时时间间先先后后难难以以判判断断，无无法法直直接接推推断断因因果关系果关系不能直接不能直接测定

30、暴露和非暴露组疾病的测定暴露和非暴露组疾病的率率队列研究的队列研究的优点优点 研究者亲自观察资料，信息可靠，研究者亲自观察资料，信息可靠，回忆偏倚小回忆偏倚小 可可直直接接获获得得发发病病率率或或死死亡亡率率，计计算算RR和和AR等等，反映疾病危险关联的指标反映疾病危险关联的指标 因果时间顺序明确，一般可证实因果联系因果时间顺序明确，一般可证实因果联系 有助于了解人群疾病的自然史有助于了解人群疾病的自然史 分析一因与多种疾病的关系分析一因与多种疾病的关系 队列研究的队列研究的局限性局限性 不适于发病率很低的疾病病因研究不适于发病率很低的疾病病因研究 依从性差，易出现依从性差，易出现失访偏倚失访偏倚 耗费人力、物力、财力和时间，组织与耗费人力、物力、财力和时间，组织与 后勤工作亦相当艰巨后勤工作亦相当艰巨 随随访访过过程程中中，未未知知变变量量引引入入人人群群，或或人人群群中一直变量的变化，是结局收到影响。中一直变量的变化，是结局收到影响。个人观点供参考，欢迎讨论