纤溶疾病的实验室检测与临床应用

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1、纤溶疾病的实验室检测与临床应用 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life, there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望创伤和手术创伤和手术恶性肿瘤恶性肿瘤体外循环体外循环肝脏移植肝脏移植重症肝病重症肝病其他其他蛇毒蛋白酶蛇毒蛋白酶药源性纤溶亢进药源性纤溶亢进产科意外产科意外急性白血病急性白血病病变基础胎盘早期剥离、死胎滞留、早胎盘早期剥离、死胎滞留、早期破水、羊水栓塞时期破水、羊水栓塞时,PA,PA进入进入母体血循环母体血循环, ,诱发纤溶活性增诱发纤溶活性增高而致原发性纤溶症。这些病高而致原发性纤溶

2、症。这些病因同样可诱发因同样可诱发DICDIC，且二者可，且二者可混合存在，应注意鉴别。混合存在，应注意鉴别。低温、低血压、热射症等也可低温、低血压、热射症等也可诱发原发性纤溶。诱发原发性纤溶。蛇毒中所含的蛇毒蛋白酶具有蛇毒中所含的蛇毒蛋白酶具有较强的纤溶酶原激活物的作用较强的纤溶酶原激活物的作用, ,有促进纤溶和水解纤维蛋白原有促进纤溶和水解纤维蛋白原的能力。的能力。尿激酶、链激酶、尿激酶、链激酶、t-PAt-PA等药物等药物用于溶栓治疗，剂量过大时，用于溶栓治疗，剂量过大时，溶栓药物致使纤溶酶原转变为溶栓药物致使纤溶酶原转变为纤溶酶纤溶酶, ,导致纤溶亢进而出血。导致纤溶亢进而出血。患者血

3、中检出患者血中检出PAI-1PAI-1抗体，使抗体，使PAI-1PAI-1减少，而减少，而t-PAt-PA活性增高，活性增高，血中纤维蛋白原下降，优球蛋血中纤维蛋白原下降，优球蛋白溶解时间缩短，出血与原发白溶解时间缩短，出血与原发性纤溶亢进相关。性纤溶亢进相关。淀粉样变淀粉样变肝功能严重衰退时，肝功能严重衰退时，t-PAt-PA灭活灭活减少，而减少，而2 2-AP-AP合成明显减少，合成明显减少，可导致原发性纤溶活性增强。可导致原发性纤溶活性增强。重症肝病时也常有重症肝病时也常有DICDIC的发生。的发生。肝移植患者肝移植患者PLGPLG、PAI-1PAI-1和和2 2-AP-AP的血浆水平稳

4、定降低的血浆水平稳定降低, ,新肝期达新肝期达最低值；最低值；t-PAt-PA、PAPPAP、DDDD的血浆的血浆水平逐渐升高水平逐渐升高, ,无肝期与新肝期无肝期与新肝期达峰值。无肝期的出血可能与达峰值。无肝期的出血可能与DICDIC有关。有关。体外循环早期原发性纤溶活性体外循环早期原发性纤溶活性亢进亢进,t-PA,t-PA、F(Fa)F(Fa)、FDPFDP血浆水平增高血浆水平增高,ELT,ELT缩短。手术缩短。手术结束后可恢复正常。结束后可恢复正常。组织广泛损伤或受挤压，组织广泛损伤或受挤压， t-t-PAPA过量释放到循环血液过量释放到循环血液( (泌尿泌尿系统、前列腺等为系统、前列腺

5、等为u-PA)u-PA)，激，激活纤溶系统活纤溶系统, ,导致纤溶亢进症。导致纤溶亢进症。手术和创伤也是导致手术和创伤也是导致DICDIC的常的常见病因。见病因。白血病患者白血病患者t-PAt-PA、u-PAu-PA、FDPFDP、DDDD、PAPPAP显著升高显著升高,Fg,Fg、PAI-1PAI-1、2 2-AP-AP、PLGPLG低于正常低于正常, ,反映纤反映纤溶亢进。白血病细胞也可诱发溶亢进。白血病细胞也可诱发DICDIC。肿瘤细胞可分泌大量肿瘤细胞可分泌大量t-PAt-PA、u-PAu-PA或蛋白分解酶等，促使或蛋白分解酶等，促使原发性纤溶亢进发生，尤其原发性纤溶亢进发生，尤其在转

6、移时更易引起原发性纤在转移时更易引起原发性纤溶症。然而瘤细胞也可释放溶症。然而瘤细胞也可释放组织因子或组织因子样物组织因子或组织因子样物, ,诱诱发发DICDIC。实验室检查获得性原发性纤溶症与获得性继发性纤溶症实验指标的鉴别获得性原发性纤溶症与获得性继发性纤溶症实验指标的鉴别项目项目方法方法 参考值参考值原发性纤溶症原发性纤溶症继发性纤溶症继发性纤溶症筛选试验筛选试验筛选试验筛选试验PLTPLT自动血细胞计数自动血细胞计数 10010030030010109 9/L/LN N逐渐逐渐FgFgClaussClauss法法2.02.04.0g/L 4.0g/L 逐渐逐渐ELTELT加钙法加钙法1

7、29.8129.841.1min41.1min3P3P鱼精蛋白法鱼精蛋白法（- -）（- -）（+ +）FDPFDP ELISAELISA5mg/L5mg/LDDDDELISAELISA0.5mg/L0.5mg/LN NAPTTAPTT凝固法凝固法313143s43sN NPT PT 凝固法凝固法12121s1sN NTTTT凝固法凝固法161618s18sN/N/项目项目方法方法 参考值参考值原发性原发性纤溶症纤溶症继发性继发性纤溶症纤溶症诊断试验诊断试验诊断试验诊断试验血小板功能血小板功能 N N 凝血因子活性凝血因子活性 一期法一期法50%50%150% 150% N NPLGPLG发光

8、底物法发光底物法57.8%57.8%113.4%113.4%FPA FPA ELISA ELISA 男男1.831.830.61ug/L0.61ug/L N N女女2.242.241.04ug/L1.04ug/L N NFPBFPB15-42 15-42 HPLC HPLC 1.561.561.20mmol/L1.20mmol/LN NF F1+21+2ELISAELISA0.670.670.19mmol/L0.19mmol/LN Nt-PA:Ag t-PA:Ag ELISA ELISA 1.01.012ng/mL 12ng/mL u-PA:Agu-PA:AgELISA ELISA 12.11

9、2.14.9ng/mL 4.9ng/mL PAI1:Ag PAI1:Ag ELISA ELISA 5 545ng/mL 45ng/mL N/N/ a a2 2-AP:Ag -AP:Ag ELISA ELISA 96.8%96.8%118.8% 118.8% sFMCsFMCELISA ELISA 48.548.515.6mg/L 15.6mg/L N N弥散性血管内凝血（弥散性血管内凝血（DIC）临床表现临床表现出血出血溶血溶血休克休克栓塞栓塞检测项检测项目目 名称及形式名称及形式结结 论论常常规规的的止止血血实验实验PTPT、APTTAPTT、TTTT延延长长这这三三个个指指标标处处于于正正

10、常常水水平平不不能能排排除除 DICDIC。早早期期DICDIC时时可可出出现现急急性性时时相相反反应应蛋蛋白白（F F、纤维纤维蛋白原）增高、蛋白原）增高、APTTAPTT缩缩短短纤维纤维蛋白原水平降低蛋白原水平降低正正常常水水平平不不能能排排除除 DICDIC，纤纤维维蛋蛋白白原原是是急急性性时时相反相反应应蛋白，在蛋白，在DICDIC早期可升高早期可升高血小板血小板计计数减少数减少正正常常血血小小板板计计数数范范围围大大；监监测测血血小小板板计计数数的的变变化有意化有意义义FDPsFDPs、D-D-二聚体增高二聚体增高D-D-二二聚聚体体正正常常可可排排除除DIC,DIC,但但是是D-D

11、-二二聚聚体体阳阳性性并并不不能能证证明明存存在在DICDIC，需需要要考考虑虑到到地地区区的的切断点切断点外周血涂片异常（出外周血涂片异常（出现现裂裂红细红细胞、大血小板）胞、大血小板）不是不是DICDIC特异性指特异性指标标出出现现双波形双波形在在败败血血症症引引起起的的DICDIC敏敏感感度度较较高高，但但测测定定仪仪器特定，只有某些器特定，只有某些实验实验室可以室可以测测定定DIC实验室检测实验室检测检测项检测项目目名称及形式名称及形式结结 论论测测定定高高凝凝状状态态的特定的特定试验试验凝血凝血酶酶原碎片原碎片1+21+2（F1+2F1+2）、）、纤维纤维蛋蛋白白肽肽A A（FPAF

12、PA）、纤纤维维蛋蛋白白肽肽B B（FPBFPB）、血血浆浆凝凝血血酶酶- -抗抗凝凝血血酶酶复复合合物物（TATTAT）、可可溶性溶性纤维纤维蛋白蛋白单单体（体（sFMsFM）增高）增高这这些些测测定定不不是是广广泛泛应应用用或或者者在在急急诊过诊过程中不能及程中不能及时检测时检测不是不是DICDIC特异性指特异性指标标测测定定天天然然抑抑制制剂剂消耗的消耗的试验试验抗凝血抗凝血酶酶、蛋白、蛋白C C、蛋白、蛋白S S均降低均降低不不是是常常规规测测定定；不不是是急急诊诊项项目目；不是不是DICDIC特异性指特异性指标标抗抗纤纤溶溶酶酶降低降低不是广泛不是广泛应应用用不是不是DICDIC特异

13、性指特异性指标标血血浆纤浆纤溶溶酶酶- -抗抗纤纤溶溶酶酶复合物（复合物（PAPPAP）增高增高不是广泛不是广泛应应用用不是不是DICDIC特异性指特异性指标标炎症炎症标标志物志物C C反反应应蛋蛋白白、降降钙钙素素原原、IL-1,6,8IL-1,6,8、TNF-TNF-、脂多糖、脂多糖结结合蛋白（合蛋白（LBPLBP）增多）增多应应用局限；用局限；证证据不足。据不足。降降钙钙素素原原在在败败血血症症引引起起的的DICDIC中非常有用中非常有用白白细细胞胞计计数和分数和分类计类计数数不是不是DICDIC特异性指特异性指标标其他其他“新新”测测定定促凝磷脂增多促凝磷脂增多不是不是DICDIC特异

14、性指特异性指标标出出现现幼稚血小板、网幼稚血小板、网织红细织红细胞胞不是不是DICDIC特异性指特异性指标标评分系统评分系统ISTHISTH显性显性DICDIC标准标准ISTHISTH非显性非显性DICDIC标准标准JMHWJMHW标准标准JAAMJAAM标准标准KSTHKSTH标准标准血小板计数血小板计数( (10109 9/L)/L)100 =0100 =0100 =1100 =150 =2100 =0100 =0100 =1100 =1增加增加 =-1=-1稳定稳定 =0=0降低降低 =1=1120=1120=180=280=250=350=3120 =0120 =08080且且1203

15、0% =130% =18050% =350% =3100= 1 100= 1 纤维蛋白相纤维蛋白相关标志物关标志物( (增加增加) )不增加不增加 =0=0轻度增加轻度增加=2=2显著增加显著增加=3=3正常正常 =0=0增加增加 =1=1降低降低 =-1=-1稳定稳定 =0=0上升上升 =1=1FDPs(ug/mL):FDPs(ug/mL):10 =110 =120 =220 =240 =340 =3FDPs(mg/L):FDPs(mg/L):10 =010 =01010且且25 =125 =125 =325 =3D-D-二聚体二聚体: :增加增加 =1=1PT(PT(延长延长) )3s =

16、033且且6s =16s =2 6s =2 3s3s3s =1=1下降下降 =-1=-1稳定稳定 =0=0增加增加 =1=1PTPT比值比值: :1.25 =11.25 =11.671.67 =2=2PTPT比值比值: :1.2 =03s3s或或APTTAPTT延长延长5s =15s =1纤维蛋白原纤维蛋白原(mg/dL)(mg/dL)100 =0100 =0100 =1100 =1不包括不包括150150 =1=1100100 =2=2350 =0350 =0350 =1350 =1150 =1150 =1APTTAPTT波形分析波形分析双相波形与疾病存双相波形与疾病存在很好的相关性。在很好

17、的相关性。双相波形诊断双相波形诊断DICDIC要要先于传统的先于传统的ISTHISTH评评分系统。分系统。单一的机器单一的机器MDA180MDA180检测。检测。APTTAPTT波形分析在识波形分析在识别现存的和总的别现存的和总的DICDIC患者死亡数方面有患者死亡数方面有价值。对价值。对DICDIC患者来患者来说双相波形敏感性说双相波形敏感性一般但特异性高。一般但特异性高。 在各种可能的标志物中（包括潜在的在各种可能的标志物中（包括潜在的内源性凝血酶和凝血酶内源性凝血酶和凝血酶- -抗凝血酶复合抗凝血酶复合物），物），XACTXACT试验对怀疑有试验对怀疑有DICDIC的患者的患者2828天

18、的病死率有着良好的预见性。而且，天的病死率有着良好的预见性。而且，显性显性DICDIC死亡者中死亡者中XACTXACT和和TATTAT含量比显性含量比显性DICDIC生存者明显增高。生存者明显增高。 缩短的缩短的APTTAPTT与各种原因引起的止血改变与各种原因引起的止血改变有关，包括额外的有关，包括额外的PPLPPL的存在，的存在，PPLPPL检测用检测用新的实验方法，称作新的实验方法，称作活化的因子活化的因子X X凝血时凝血时间（间（XACTXACT）。）。 XACTXACT试验是试验是DICDIC诊断和预后标志物。诊断和预后标志物。促凝促凝磷脂磷脂血小板有关参数血小板有关参数血小板有关参

19、数血小板有关参数网状血小板和血浆中的促网状血小板和血浆中的促血小板生成素都可作为血血小板生成素都可作为血小板产物的标记。检测这小板产物的标记。检测这些指标可提高些指标可提高DICDIC的的鉴别鉴别诊断诊断。网状血小板的出现与网状血小板的出现与FDPsFDPs有关，不成熟的血小板和有关，不成熟的血小板和血浆中的促血小板生成素血浆中的促血小板生成素比血小板计数能更好地预比血小板计数能更好地预测死亡。测死亡。继发性纤溶低下疾病静脉血栓性疾病：深静脉血栓、肺栓塞和内脏静脉血栓动脉血栓性疾病：冠状动脉疾病、缺血性卒中、外周动脉性疾病形成静脉血栓的危险因素分为获得性或环境性因素和遗传性因素。获得性危险因素

20、包括制动、石膏固定、外科手术、 创伤、癌症、肥胖、年龄增长、骨髓增生性肿瘤、抗磷脂抗体综合征、激素取代疗法、口服避孕药、怀孕和产褥期。先天性纤溶系统功能减退1.先天性纤溶酶原激活物释放缺陷症本病系常染色体显性遗传，由于血管内皮细胞释放纤溶酶原激活物（t-PA，u-PA）的功能有缺陷所致。临床上表现为反复深静脉血栓形成（DVT）,且有阳性家族史2.先天性纤溶酶原激活抑制物增多症反复静脉血栓形成发生率高。t-PA抗原含量正常，然而纤溶酶原激活抑制物（PAI）较正常对照高出50倍。先天性PAI增多所致。3.先天性纤溶酶抑制物缺乏症本病系常染 色体隐性遗传,由于肝脏合成2-PI先天性减少所致。患者自幼有严重出血倾向。本病患者优球蛋白溶解时间缩短，2-PI抗原含量减少和活性减低是重要的确诊试 验。4. 先天性异常纤溶酶原血症本病为常染色体遗传。研究表明,分子结构异常发生于纤溶酶原的活性中心附近 ,致纤溶酶原激活物（t-PA和u-PA）不能水解纤溶酶原,使纤溶酶生成减少。广泛性和反复性静脉血栓形成是本病的临床特点。实验室检查唯有纤溶酶原的抗原性正常而其活性明显减低。