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1、一氧化氮生物系统及其药理一氧化氮生物系统及其药理作用作用汗痢寓头情穿镣伟悠垮余淬惮桌支词电蹄秧咨被炒矫宪含呕踊贺舵谊逼貉一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮（一氧化氮（NO）是具有高度反应性的自）是具有高度反应性的自由基，在体内经由基，在体内经NO合酶催化，从合酶催化，从L-精氨精氨酸产生。酸产生。NO作为细胞信使，介导环磷鸟苷作为细胞信使，介导环磷鸟苷（cGMP）生成的增加，发挥生物学作用。）生成的增加，发挥生物学作用。兽肘韦涧柳粟弱娟铰仇蓬起矛篇粘擂罢漆扩业咸淫禽赘卡玲既钻倡杠枚炊一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用一、一、NO的生物学特性的
2、生物学特性（一）（一）NO的生成的生成第一步反应，第一步反应，NOS接受接受NADPH提供的电子，提供的电子，使酶分子中的使酶分子中的FAD/FMN还原，在还原，在Ca2+/CaM和和O2的协助下，使的协助下，使L-精氨酸末端胍氨基的氮原子精氨酸末端胍氨基的氮原子羟化，形成中间产物羟化，形成中间产物N-羟基羟基-L-精氨酸精氨酸（NHA）。）。第二步反应，第二步反应，NHA在在NADPH和四氢蝶呤的和四氢蝶呤的协助下进一步氧化，生成协助下进一步氧化，生成NO和胍氨酸（图和胍氨酸（图9-1）。）。模趣洁靖抿抱众吼导万五截棋墙佣椭桔林冰糟坛甘决椅颐某酶玛恕论厂靖一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮
3、生物系统及其药理作用低塘丰胁浚墩捧高耀裂陀畅遁樱眉容漾减沸槐凭型傣弘响忘锐咆寇吩虚台一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用（二）（二）NO的代谢的代谢很快被氧化代谢，半衰期很快被氧化代谢，半衰期35s。代谢产物为硝酸根和亚硝酸根。代谢产物为硝酸根和亚硝酸根。NO还可与亚铁血红素和还可与亚铁血红素和-SH键结合而失活。键结合而失活。胞袄胶乎弓谍左剑捎柴戏昌疹吏尧瞩宪丫亢臭床量挣含床蔡敞宠预啃遗倍一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用（二）（二）NO的信号转导机制的信号转导机制斗仿尝陕卤拓墟播萍厢盅秀农懒幼辨洞垛条报陪遵叫毡卓罩壤狠牢旋冉卖一氧化氮生物系统及其药
4、理作用一氧化氮生物系统及其药理作用NOS的生物学特点的生物学特点1.分类分类内皮型（内皮型（endothelial NOS，eNOS），又称），又称型型NOS、NOS-3，主要存在于血管内皮，主要存在于血管内皮细胞、血小板、心肌内膜及脑和神经组织细胞、血小板、心肌内膜及脑和神经组织中。中。佬妥蔷旅泻涨藤锥咯灌呸包厘恼肩倦擎操粪竿侥读垣译生朵钮喷描恶婿钵一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用神经元型（神经元型（neuronal NOS，nNOS），），又称又称I型型NOS、NOSL-1、bNOS，主要存，主要存在于脑、脊髓和外周非肾上腺素非胆碱在于脑、脊髓和外周非肾上腺素非胆碱
5、（NANC）能神经，当相应神经元需要）能神经，当相应神经元需要时，催化产生极微量（时，催化产生极微量（picomolar）的）的NO。辕旋牌层予桨绵簿毅粤寝赫缚慈牧嗜缉羚霍悍铀验堂喉损蔼奏酶庸未惠酚一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用诱生型诱生型NOS （inducible NOS，iNOS），又称），又称型型NOS、NOS-2、macNOS、hepNOS，存在于除神经元外，存在于除神经元外的多种组织中，正常情况下不表达，但的多种组织中，正常情况下不表达，但在炎症和免疫反应剌激下，在炎症和免疫反应剌激下，iNOS mRNA被诱导表达。被诱导表达。戴亚咕包玲庐形茵步袜秸临瘸窑
6、处指杭孰酿悄绚式豪燎励谍匝吩梅悉曼遗一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用痛友笑降搪呀蝇净问刹渣芥超己苍择饭钎流攘趋褐缩事有虎竭苗盈泪桅侗一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用笼窜沤扬鸦恰惕泊满吭乎难项都明怯惟碘息胸耸乏餐爆车胳粟栽沦唁涤谨一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用根据根据NOS表达调节以及精氨酸类似物对表达调节以及精氨酸类似物对其抑制的其抑制的IC50值，将值，将eNOS和和nNOS归为归为原生型原生型NOS（constitutive NOS，cNOS）。）。甩观擅了惦翌烫辆膝富屉噎纷副珐廉垂劲谷缅翔属桐选兑摘溅铬斧隶倒护一氧
7、化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用被内毒素和细胞因子（被内毒素和细胞因子（cytokines）激活）激活的巨噬细胞，以及肝实质细胞、免疫细的巨噬细胞，以及肝实质细胞、免疫细胞和平滑肌细胞中，炎性细胞因子和内胞和平滑肌细胞中，炎性细胞因子和内毒素诱导毒素诱导iNOS表达。表达。藉趟瓷陈莆铭袋开蔚拜读笑碧蝎浊怯密泞棵藻磷篷坪隙汤击管誉赞垒赛粳一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用必须指出，对必须指出，对NOS的传统分型并不是绝的传统分型并不是绝对无误的，因为已有不少实验证实，对无误的，因为已有不少实验证实，eNOS的激活可以不依赖的激活可以不依赖Ca2+。iNO
8、S在人在人支气管上皮细胞有原生型表达。支气管上皮细胞有原生型表达。欲挛聊膛技缸宣瞄首哭缔火驮充止赐盖仲霞欣撒鳃两符遁证卿锥售腕弧隶一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用2. NOS基因和基因和NOS结构结构峰科磅帜夕狈崩朗粳凭户酉龄毡器辟谜吴贞止守阂淑防附陌莲潍阳只朱旭一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用NOS cDNA分子克隆证实至少有分子克隆证实至少有3种基因种基因编码编码NOS家族，即家族，即nNOS、iNOS和和eNOS。三者之间约有三者之间约有50左右的同源性。左右的同源性。nNOS和和eNOS之间同源性更高，约之间同源性更高，约60。而对。而对
9、于每于每1种种NOS，种属之间的同源性可达，种属之间的同源性可达8094。笆挝其淖都赦忻嗅刨指荔睹羞窑朽或吻亩走蜗嚣爱娄煌埠文阎镰荒琐椅蜗一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用瓣涨屹祟烟绿英早九钟憎俺帜遮瘪山沸掂呆忍蛆拍待汗馒盼牡签捂挛扫淆一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用其竣基端其竣基端1/2侧与细胞色素侧与细胞色素P-450还原酶相还原酶相似，同源性约似，同源性约36%，这一部分是相当保，这一部分是相当保守的。守的。痈靴裹椿脐拱语苞无扭宏遮匙菲料竞傲相鲁过咀跃额储彻辑障为级者香姚一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用氨基端氨基端1/
10、2侧还含有血红素、侧还含有血红素、CaM、四氢、四氢蝶呤、蝶呤、L-精氨酸的结合序列，但其定位精氨酸的结合序列，但其定位不是很明确，尤其是四氢蝶呤和不是很明确，尤其是四氢蝶呤和L-精氨精氨酸。比较几种酸。比较几种NOS的的N末端发现，末端发现，nNOS比其他比其他NOS多出一部分约多出一部分约232个氨基酸，个氨基酸，还不清楚此差异的意义。还不清楚此差异的意义。颂许串欢荐细领丝诫望务铺羽锹略鸳抱茧硝跋樊剩尤拐瑟囊猫语悦怨器午一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用寻幻臃赏涡贮据滁瘁氮集销榨耘镰邢墩霹唆慷姬烃嘿太晌钧蔗梳纠溜椒陛一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理
11、作用（三）（三） NO生成的调节生成的调节板改闽派细污敢仆娶搪蹦曲肺尤足蘸觉隘阁插屁头脊赡纤试盖誊逗发碍沥一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用精氨酸精氨酸/NO通路可被通路可被L-精氨酸拟似物及其他化合精氨酸拟似物及其他化合物抑制，最常用的物抑制，最常用的NOS抑制剂为抑制剂为N单甲基单甲基L精氨酸（精氨酸（N-monomethyl-L-arginine，L-NMMA）。）。拟似精氨酸胍基部分的非氨基酸化合物也能抑制拟似精氨酸胍基部分的非氨基酸化合物也能抑制NOS，如氨基胍（，如氨基胍（aminoguanidine），这些抑制），这些抑制剂常被作为剂常被作为NO生物学研究工
12、具药，其中对生物学研究工具药，其中对iNOS有选择性抑制作用的一些药物有临床应用前景有选择性抑制作用的一些药物有临床应用前景（表（表9-3）。）。嘉菇那哄政悬衫慎已纫衬阐放傍甩倘摄灶翱夷拂却孺组珊缎镊怔阑船览濒一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用表表9-3常用常用NOS抑制剂与抑制剂与NO-sGC汇抑制剂汇抑制剂名称名称作用性质特点作用性质特点N-单甲基单甲基-L-精氨酸（精氨酸（L-NMMA）与与L-精氨酸竞争精氨酸竞争NOS，非，非选择性选择性NOS抑制剂，抑制抑制剂，抑制nNOS=eNOSiNOSN-硝基硝基-L-精氨酸（精氨酸（N-nitro-L-arginine，
13、L-NA）似似L-NAME，但稳定。非，但稳定。非选择性选择性NOS抑制剂，抑制剂，nNOS=eNOSiNOS荒进漓砸煞桨悟舅坎蝗哟糟嘻厘告竹鱼斩咖匡拒夜情氛辙偷避拽螺端坎荐一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用表表9-3常用常用NOS抑制剂与抑制剂与NO-sGC汇抑制剂汇抑制剂(续续)名称名称作用性质特点作用性质特点N-氨基氨基-L-精氨酸（精氨酸（N-amino-L-arginine，L-NAA）nNOS=iNOSeNOS7-硝基吲唑（硝基吲唑（7-notroindazole，7-NI）nNOS=eNOS=iNOSN-亚氨乙基亚氨乙基-L-鸟氨酸鸟氨酸（N-iminoet
14、hyl-L-ornithine，L-NIO）iNOSeNOS=nNOS龙队崩米勒肃役梁卤及返窖轻痉棺份万拥首昼襄棠楔灌相汾酷掖溶章址斤一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用表表9-3常用常用NOS抑制剂与抑制剂与NO-sGC汇抑制剂汇抑制剂(续续)名称名称作用性质特点作用性质特点L-N-硝基精氨酸甲酯硝基精氨酸甲酯L-N-nitro-arginine methyl ester (L-NAME)与与L-精氨酸竞争精氨酸竞争NOS，非，非选择性强效抑制剂，选择性强效抑制剂，nNOS=eNOSiNOSN-氨基胍（氨基胍（N-aminoguanidine）iNOSeNOS=nNOSL
15、Y83583（6-amilino-518-quinolinedione）抑制抑制NO激活可溶性鸟苷激活可溶性鸟苷酸环化酶（酸环化酶（sGC）茎政投囚刚刻柠萄玲轮孔攻纵趣哨显矿拌蹈赵尘鲤计剔帐院伍玛絮爪芍鹤一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用表表9-3常常用用NOS抑抑制制剂剂与与NO-sGC汇抑制剂汇抑制剂(续续) 名称名称作用性质特点作用性质特点美蓝美蓝methylene blue MBsGC抑制剂，抑制剂，NO清除剂，清除剂，易透人细胞易透人细胞血红蛋白血红蛋白hemoglobin（Hb）与与NO结合使之失活，不结合使之失活，不能透入细胞能透入细胞氯化二苯碘氯化二苯碘d
16、iphenylene-iodonium chloride（DPI）NOS不可逆性抑制剂不可逆性抑制剂何沪窄部咸补据待橡现扮懈甜午御帘晋砖毛褥乔林奇填牟试垮友胜僵窘琉一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用一、一、NO的灭活的灭活NO可被体内多种物质如超氧阴离子、血可被体内多种物质如超氧阴离子、血红素、各种含铁血红素酶巯基化合物灭红素、各种含铁血红素酶巯基化合物灭活，半衰期仅数秒，故仅限于局部发挥活，半衰期仅数秒，故仅限于局部发挥作用。作用。濒涨桑泥哈鬃几她爹广霍腺参潦斡粱渍裴芯断塔寂突啡久稚蹭漂晨景铅遭一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用内源性内源性NOS抑
17、制物及其代谢酶系统抑制物及其代谢酶系统内源性抑制物：内源性抑制物：非对称二甲基精氨酸（非对称二甲基精氨酸（asymmetric dimethyl arginie，ADMA）和）和N-单甲单甲基基-L-精氨酸（精氨酸（L-N-nitro-arginine methyl ester ，L-NAME)内源性抑制物在调节体内内源性抑制物在调节体内NO合成中起关合成中起关键作用。键作用。二临坡洁光陡孽兢捣驹商殿昭憾拨梅公瘟擦熔昂槛发笛搓衙征贯亿圣倡炔一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用代谢酶系统：代谢酶系统：蛋白精氨酸甲基转移酶（蛋白精氨酸甲基转移酶（PRMT）催化，）催化，S-腺苷
18、甲硫氨酸为甲基供体，催化蛋白腺苷甲硫氨酸为甲基供体，催化蛋白或多肽中的精氨酸残基甲基化，最后经或多肽中的精氨酸残基甲基化，最后经蛋白酶水解而产生蛋白酶水解而产生ADMA。PRMT I催化产生非对称二甲基精氨酸催化产生非对称二甲基精氨酸（ADMA）PRMT II催化产生对称性二甲基精氨酸催化产生对称性二甲基精氨酸（SDMA），）， SDMA不具抑制不具抑制NOS生物生物活性。活性。个捌耽蛛涉琶荡慎跨椿斧冀咬锰嗽捧虱毯揍惊啸筒矿呸宙世准转蠕浓判穿一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用代谢酶系统：代谢酶系统：ADMA经二甲基精氨酸二甲胺水解酶经二甲基精氨酸二甲胺水解酶（DDAH）水
19、解成胍氨酸和二甲胺。）水解成胍氨酸和二甲胺。篙挞拿赞竣掳揩轧念铭映勇地驶芳凭哲租队蒂小铸秧滔显其爱发土吟梯篓一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用 图9-2 细胞内NO合成调节系统L-精氨酸 O2NOSNOADMAL-胍氨酸和二甲胺DDAH（-）（-）涟哥党旋唆掉棍睦野棉宛浑聋钻识颖朋裴屈举椭爆熬巷岩庇淀举胰急羹际一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用二、二、NO的生物学作用及其机制的生物学作用及其机制NO是具有高度反应性的自由基，在体内是具有高度反应性的自由基，在体内广泛存在，为一种细胞信号分子。广泛存在，为一种细胞信号分子。沏慑烃俄捂被魄议弧称掐腹澳俏帧
20、盂驰啸释搪矾士思轻伦迂孜醋媚汤泪谚一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用（一）作为化学介质调节心血（一）作为化学介质调节心血管系统管系统NO生物学效应主要通过提高环磷鸟苷生物学效应主要通过提高环磷鸟苷（cGMP）水平来实现。）水平来实现。NO与其靶酶与其靶酶（可溶性鸟苷酸环化酶，（可溶性鸟苷酸环化酶，sGC）上亚铁）上亚铁血红素的亚铁基结合，血红素的亚铁基结合，sGC变构激活，变构激活，在在Ca2+参与下，催化三磷酸鸟苷酸环化参与下，催化三磷酸鸟苷酸环化为为cGMP。亚氟琼错诲溉紧棋硝澳到勺梅苹文招荐煤耻尺娄桓笺黑旋判颂稍乌侣猴谗一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及
21、其药理作用1. 1. 维持血管平滑肌紧张度维持血管平滑肌紧张度（1）血管松弛血管松弛 ：NO即为即为EDRF。在化学或血。在化学或血管张力剌激下，血管内皮生成管张力剌激下，血管内皮生成NO，进入相邻，进入相邻的平滑肌细胞后，的平滑肌细胞后，cGMP水平升高，激活下游水平升高，激活下游蛋白激酶，最终引起肌球蛋白的轻链去磷酸化，蛋白激酶，最终引起肌球蛋白的轻链去磷酸化，引起血管平滑肌松弛。引起血管平滑肌松弛。 NO与内皮素（与内皮素（endothelins）保持动态平衡：若）保持动态平衡：若血管内皮受损或功能缺陷（血管内皮受损或功能缺陷（eNOS活性低下），活性低下），则则NO合成减少，内皮素的缩
22、血管作用相对占合成减少，内皮素的缩血管作用相对占优势。优势。吴辞澜砂辛鸳芭浑佐玛咽佯圾奈锋累茁泌秋感矫丝耪拍竭揪净忱液低席拽一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用（2）控控制制血血管管有有关关的的血血流流动动力力学特性学特性红细胞在肺中被氧化，血红蛋白亚硝基红细胞在肺中被氧化，血红蛋白亚硝基化，并在血流中循环，在动化，并在血流中循环，在动静脉运输静脉运输中释放中释放NO基团。血红蛋白的这种变构和基团。血红蛋白的这种变构和带电子性质，与调节血管、控制血压及带电子性质，与调节血管、控制血压及高效地将氧送到组织有关。这种血红蛋高效地将氧送到组织有关。这种血红蛋白白NO相关活性传递，
23、显示相关活性传递，显示S亚硝亚硝基血红蛋白可能有治疗意义。基血红蛋白可能有治疗意义。占驰赃矾忘镣托煎凯笛鲸轰划慰体滩扣扛闽锣碌瞧掩橇制尺疤舔甭介泽痢一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用（3）调节离子通道开放调节离子通道开放K+通道被通道被NO打开，是心外膜较大冠脉舒打开，是心外膜较大冠脉舒张的主要原因。在基底动脉，张的主要原因。在基底动脉，NO可降低可降低L型型Ca2+通道开放，从而控制血管紧张通道开放，从而控制血管紧张度。度。悍超单和释帛尿裔魄窘丧拂匝斧氢呜沃蒂盘各第仔勒景幂感漠敬舶港挟狱一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用（4）血管紧张素相互作用血管
24、紧张素相互作用在高血压大鼠，观察到在高血压大鼠，观察到NO通过两种方式通过两种方式与血管紧张素相互作用，一是在平滑肌与血管紧张素相互作用，一是在平滑肌水平抑制对方的直接作用；二是通过增水平抑制对方的直接作用；二是通过增加对方合成与释放，而间接增强对方的加对方合成与释放，而间接增强对方的作用，从而控制血管紧张度及全身循环。作用，从而控制血管紧张度及全身循环。烫盔凸丢肥钉厕穆鼎萨霉曹给怕嘿场挞喧啡炼毛绩拙登署妈柠锰跨挽天沿一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用2. 抑制心肌收缩力：抑制心肌收缩力：心肌中存在心肌中存在eNOS和和iNOS。通过通过cGMP，激活蛋白激酶，激活蛋白激
25、酶G，降低心肌，降低心肌L型钙电流，从而降低收缩力。型钙电流，从而降低收缩力。改变心肌收缩蛋白对改变心肌收缩蛋白对Ca2+的亲和力。的亲和力。激活激活cAMP磷酸二酯酶，降低细胞内磷酸二酯酶，降低细胞内cAMP水平。水平。NO代谢为过氧亚硝基阴离子（代谢为过氧亚硝基阴离子（ONOO-），使心肌收缩蛋白硝基化。），使心肌收缩蛋白硝基化。作韭款王絮园邪檄动篆仿卞砒斜时挎关担稚痢袭头硬镶杀哎安很折阉爸管一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用3.对心肌细胞凋亡的调控：对心肌细胞凋亡的调控：促凋亡和抗凋亡双重作用。促凋亡和抗凋亡双重作用。NO代谢为过氧亚硝基阴离子（代谢为过氧亚硝基阴离
26、子（ONOO-），直接促进调亡。），直接促进调亡。通过其他途径诱导凋亡。通过其他途径诱导凋亡。通过上调通过上调Bcl-2表达，抑制表达，抑制L型钙通道，型钙通道，阻止细胞色素阻止细胞色素C释放，释放，caspas S-亚硝酰基亚硝酰基化来阻止调亡发生。化来阻止调亡发生。牟缘遍舵厅渐呻牙但盼独艇较忱取椎冤外鹤蜀昂剑汛隘衔减扮掳埋釉孙点一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用4. 抑制血小板聚集和粘附抑制血小板聚集和粘附血管内皮持续合成血管内皮持续合成NO至血管腔内表面，至血管腔内表面，血小板本身也能合成血小板本身也能合成NO，抑制血小板在，抑制血小板在血管内皮聚集和粘附，有抗血栓
27、形成作血管内皮聚集和粘附，有抗血栓形成作用。用。 NO的这种生物学效应，在不影响血的这种生物学效应，在不影响血压的生理浓度时就十分显著，具有临床压的生理浓度时就十分显著，具有临床应用前景。应用前景。蒋饯言峰膳聊政审檄饲道苗怕粕塑尼轰惋蔼偏叔惮墨钠瘩柏词隆手奈足炳一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用5. 抑制血细胞黏附抑制血细胞黏附NO能抑制P-选择素介导的中性粒细胞的黏附作用。抑制黏附分子CD1、CD18等的表达等。撰涤伯仓骡迈走弓明片霜腐烧谷太恫递蹭蔡窜梨量徽疯社查骸绑渣韵暂依一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用6. 调节血管平滑肌细胞增生调节血管平滑
28、肌细胞增生NO能抑制血管内皮细胞合成胶原蛋白，能抑制血管内皮细胞合成胶原蛋白，抑制血管平滑肌细胞的增殖。故有抑制抑制血管平滑肌细胞的增殖。故有抑制血管损伤初期的血管平滑肌过度增生作血管损伤初期的血管平滑肌过度增生作用。用。予炊喉裔谱推嘎股寻斤洒穷哄渡签戴水硅缀祷拙毖苔薪建深来葵都忠墒惩一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用7. 促进血管增生促进血管增生NO在血管内皮生长因子（VEGF）下游介导其促血管生成作用。NO还在上游促进VRGF表达增强。偶瘟尚玻绪铁鼠缨课销材原杀些期烷营淆酗船摔至鸡袱筹慈姻化扣掏帖鲁一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用8. 清除氧自
29、由基清除氧自由基3NO+O2-+H2O 3NO-+2H+当NO增多时，通过清除自由基而抑制细胞膜脂质过氧化。骂苔次琳饱鸭缨创镇承录梦位倾节稍拐搀芥佛狮夏京畅剁汝阶鞍降伙渝谷一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用（二）（二）NO与心血管系统疾病与心血管系统疾病辐舱初涸苦海勒阎珠板木渣休炔窜厘畦赌综殖普北矢皖袭涅宙唆蔼褪哗伶一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用1. 心脏发育不良NO调控胚胎心脏发育。eNOS敲除小鼠模型易发生主动脉、二尖瓣畸形。阂罗捞蔷徐耳虹甲蚤魁低物埠爵匝游到原惜揽瞥疮晴雀习囊怂入污黔翅拷一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作
30、用2. 动脉粥样硬化危险因素使危险因素使ADMA经二甲基精氨酸二甲经二甲基精氨酸二甲胺水解酶（胺水解酶（DDAH）减少，减少）减少，减少NO合成，合成，O2-增加，损伤血管。增加，损伤血管。脏宣巡橡晶励聚嚎尸寸茁相双堪眉跪蓄乎暂蕾酷囤扁镰亢蔓擒家赢绘雄睛一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用3. 高血压高血压的形成是一个复杂的病理生理过程。一旦内皮细胞促进血管收缩的因子释放增加（如内皮素、Ang II等），而NO不能相应增加时可能导致高血压的发生和发展。言从玖俊绦拷副绳史洗泻话匿瓣具翔极贤砌危犹恭骸笺募仓询拐胡陛节丧一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用4.
31、 缺血再灌注损伤再灌注时，再灌注时， O2-增加并和增加并和NO生成生成ONOO-，产生细胞膜脂质过氧化，导致，产生细胞膜脂质过氧化，导致NO释放释放减少，引起血小板黏附减少，引起血小板黏附/聚集、冠脉流量聚集、冠脉流量减少、缺血加重和收缩功能障碍。减少、缺血加重和收缩功能障碍。炎症时炎症时iNOS活化，产生过量活化，产生过量NO，生成，生成ONOO-而加重细胞膜损伤。而加重细胞膜损伤。疼砖勘黎妈铰钡韵澜户鹊园业港蝇斯谐据暗伎咏揣畜钮币梗阶列祟贡蛛恿一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用三、eNOS和DDAH遗传多态性与心血管疾病eNOS基因G894T和T786C突变以及4a
32、b多态性与冠心病发生有关。二甲基精氨酸二甲胺水解酶（二甲基精氨酸二甲胺水解酶（DDAH）基因也被认为是一个心血管疾病相关基基因也被认为是一个心血管疾病相关基因。因。钵棚液貌柞方答浸税橇舆远宛粘篆京黎扮解烽拨迸慨筐梅秒赣虑毒尝交否一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用四、四、NO与神经系统与神经系统兰部胺也烁夷墨掂废胖梆皋鹏片亮主夷支辩橱尤穿洼实驰善忿勒称檄随屠一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用1. 1. 中枢神经系统中枢神经系统中枢神经系统存在精氨酸中枢神经系统存在精氨酸/NO通路。主要通路。主要分布在小脑、上下丘脑、嗅球的粒细胞分布在小脑、上下丘脑、嗅
33、球的粒细胞层、大脑皮质、海马、垂体后叶和视网层、大脑皮质、海马、垂体后叶和视网膜的自主神经纤维。脑血管和胶质细胞膜的自主神经纤维。脑血管和胶质细胞的的eNOS和和iNOS也生成也生成NO，对脑血流及，对脑血流及炎症反应起调节作用。炎症反应起调节作用。基默掸伤磊素同睁咐鳖陶统智踪柱巩髓想丛玻撞自猪宣买月眺慑缚舵场梦一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用NO在在中中枢枢所所起起的的生生物物学学作作用用主主要要有有以以下几个方面：下几个方面：（1）NO作为一种神经信息传递物质：作为一种神经信息传递物质：参与新的记忆形成，但不影响对记忆的保持。参与新的记忆形成，但不影响对记忆的保持。
34、 NO还是一种特异的逆行信使，强化突触前谷氨还是一种特异的逆行信使，强化突触前谷氨酸释放。在此处酸释放。在此处nNOS的活化，与的活化，与N甲基甲基D天天冬氨酸（冬氨酸（NMDA）型谷氨酸受体有关。随着突触）型谷氨酸受体有关。随着突触后后NMDA受体的活化，激活受体的活化，激活Ca2+内流，从而激活内流，从而激活nNOS，合成释放，合成释放NO。产生的。产生的NO扩散至突触前扩散至突触前末梢并活化末梢并活化sGC，使得，使得cGMP水平升高，增加谷水平升高，增加谷氨酸释放，这在海马和纹状体尤为明显。氨酸释放，这在海马和纹状体尤为明显。海马的长时程增强（海马的长时程增强（long-term po
35、tentiation，LTP）是一种长期突触调节形式，）是一种长期突触调节形式，NO作为一种扩作为一种扩散信号，将散信号，将LTP扩散至相邻神经元的突触。扩散至相邻神经元的突触。坑札籍相湖蜒钳腐洽丢绑凌掸请坷拯滔飞燥煽掣充铂郸础掸涯卵串夜讫圾一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用（2）影响中枢神经递质的释放）影响中枢神经递质的释放NO供体可诱导皮层神经原供体可诱导皮层神经原GABA或或AChde释放释放在海马可促进去甲肾上腺素的释放在海马可促进去甲肾上腺素的释放在纹状体可增加多巴胺的基础释放在纹状体可增加多巴胺的基础释放搀烯蛛硅攫伴香恕匝伺敷道编艰酌为职食溅淳文塔踞推吗渐霍捅
36、吞不挛晓一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用（3）对）对NMDA （N-甲基甲基D-天门冬氨酸，天门冬氨酸，N-methyl-D-aspartate)受体通道的调解作用受体通道的调解作用在中枢神经系统中，广泛存在着在中枢神经系统中，广泛存在着NMDA受体，受体，NMDA受体的兴奋与抑制不仅与神经元本身的受体的兴奋与抑制不仅与神经元本身的生长和突触的塑造有关，而且还与大脑的认知生长和突触的塑造有关，而且还与大脑的认知功能、大脑的发育以及中枢神经系统损伤时神功能、大脑的发育以及中枢神经系统损伤时神经细胞的死亡或凋亡有关经细胞的死亡或凋亡有关 NO供体药物可使供体药物可使NMDA
37、受体电流减少。受体电流减少。仟勇奄数朱活梢奄漏嚏芍音回牵缺麻野薪氦绑切亚管污挛贫剖浮浮哺棕侩一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用（4）对脑血流的调节作用）对脑血流的调节作用维持脑血管的舒张状态维持脑血管的舒张状态脑局部区域血流量调节脑局部区域血流量调节缺血时缺血时NO短暂增高，可对抗缺血损伤短暂增高，可对抗缺血损伤疽滞逃饺筹懂吞蛇悬片鹊溉朱掣昼欲搐层式赠淡典骇鸿酒粒补董加啮漏铝一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用（5）参与一些行为调节：参与一些行为调节：下丘脑是中枢最富含下丘脑是中枢最富含NOS的区域之一，的区域之一，其中室旁核中其中室旁核中NOS的活性
38、正常与否，与的活性正常与否，与阴茎勃起及哈欠等行为有关。阴茎勃起及哈欠等行为有关。鉴于吗啡作用于室旁核鉴于吗啡作用于室旁核受体，可拮抗阿受体，可拮抗阿朴吗啡和缩宫素诱导的阴茎勃起和哈欠，朴吗啡和缩宫素诱导的阴茎勃起和哈欠，表明吗啡的作用是由于下丘脑室旁核中表明吗啡的作用是由于下丘脑室旁核中NO的一种下调的活性所介导的。的一种下调的活性所介导的。出雄毕蓑滥身翻桌征辑变楔牢买钻押倾运荧钧锻肾瑚百免皆忿章村氛表邑一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用（6）维持与强化痛觉维持与强化痛觉脊髓浅表及背侧根神经节存在脊髓浅表及背侧根神经节存在NOS。该。该处局部产生的处局部产生的NO与脊髓
39、感受神经元对疼与脊髓感受神经元对疼痛感觉过程有关。来自外周纤维记录痛痛感觉过程有关。来自外周纤维记录痛觉和异位冲动发放，通过脊髓觉和异位冲动发放，通过脊髓NMDA(N-methyl-D-aspartate receptor) 受体活化或受体活化或延伸传人的输入，产生痛觉强化。延伸传人的输入，产生痛觉强化。琶雇敢蔑屏子臭行民考媒躇握疆造樟趣眶擞窥瓜纂誓旱遭潮林扯患剔房澡一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用（7）对自主神经的作用对自主神经的作用通过参与前列腺素介导的交感神经的活通过参与前列腺素介导的交感神经的活化作用，中枢化作用，中枢NO尚能抑制外周迷走神经尚能抑制外周迷走神经
40、引起的胃酸分泌作用。引起的胃酸分泌作用。儡枝涅轩律猖挤号滑苟嚏预债绕彦熙嵌沥来帖赢獭锚预笨睛翅边跳疵角寸一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用（8）对神经原的细胞毒性作用）对神经原的细胞毒性作用在许多病理情况下，在许多病理情况下，NO可造成或加重神可造成或加重神经元的损伤和死亡。经元的损伤和死亡。nNOS敲除小鼠在脑梗死模型中，脑梗死敲除小鼠在脑梗死模型中，脑梗死体积比正常小鼠下降体积比正常小鼠下降40%。执颁砾紫糙治参遏啪又捡域吟楷晓忙穗围痹厩丽炙会拆寇井敷豹集蚁企艇一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用2. 2. 外周神经系统外周神经系统外周植物神经中，
41、有一类能表达外周植物神经中，有一类能表达nNOS的的非肾上腺素非胆碱（非肾上腺素非胆碱（NANC）能神经，）能神经，其突触前末梢合成释放的其突触前末梢合成释放的NO，作为神经，作为神经递质可对许多递质可对许多NANC能神经支配的器官能神经支配的器官产生特殊的生理作用。产生特殊的生理作用。时括械砖篮阶宾硼钢鞠俱絮烽纪沉赏胞娇损轨胶身教软亢佃臂窥狙鹰孕拽一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用（1）调节胃肠道功能调节胃肠道功能胃肠道肠肌层胃肠道肠肌层NANC神经去极化，释放神经去极化，释放的的NO作为神经递质，可产生与胃肠道蠕作为神经递质，可产生与胃肠道蠕动有关的松弛。动有关的松弛
42、。审屁拼赌街订病棋缎愁蛤燎桥织植责鹤短杂共磋捞录勇职悠帘议怜谋埂怜一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用（2）调节呼吸道功能调节呼吸道功能在人类呼吸道，在人类呼吸道，NO作为一种抑制性递质，作为一种抑制性递质，起着重要的调节作用。起着重要的调节作用。 NANC能神经释能神经释放放NO不仅能松弛气道平滑肌，还能抑制不仅能松弛气道平滑肌，还能抑制胆碱能神经释放乙酰胆碱。胆碱能神经胆碱能神经释放乙酰胆碱。胆碱能神经过多释放乙酰胆碱是支气管哮喘中气道过多释放乙酰胆碱是支气管哮喘中气道高反应性的重要机制之一。高反应性的重要机制之一。示形雪雄呼趟咙栈内冯恍扩唐辩抱摘胶携们朋胶涤虑纪傅瘦熊
43、爷愉紊波遣一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用（3）调节生殖泌尿道功能调节生殖泌尿道功能分布至阴茎的盆神经丛含有高浓度的分布至阴茎的盆神经丛含有高浓度的nNOS。NO是调节阴茎勃起的是调节阴茎勃起的NANC能能神经递质，其机制是神经递质，其机制是NANC能神经纤维能神经纤维Na+通道活化，释放通道活化，释放NO引起阴茎海绵体引起阴茎海绵体松弛，血液流入而导致阴茎勃起。松弛，血液流入而导致阴茎勃起。舟幢蛾些尘垄矿删痴澎考烩哭虹瑟泄所丘划忌雷菩佛希乘较烹线缴涎纽笼一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用（4）胰胰岛岛素素分分泌泌过过程程的的重重要要调调质质内分泌
44、细胞和胰岛神经中有内分泌细胞和胰岛神经中有NOS活性，活性，NO是胰岛素分泌的抑制性调质。体内是胰岛素分泌的抑制性调质。体内S亚硝基硫醇的形成，改变了亚硝基硫醇的形成，改变了细胞关细胞关键的细胞内和键的细胞内和/或膜巯基的平衡。生理量或膜巯基的平衡。生理量的自由基的自由基NO和和H2O2决定着体内还原型和决定着体内还原型和氧化型谷脱甘肤（氧化型谷脱甘肤（GSH/GSSG）比值降）比值降低或升高，在胰岛素分泌过程中起重要低或升高，在胰岛素分泌过程中起重要的调节作用。的调节作用。貌绞浑谤邯宽完脑佣食涂挑调鸟倦月抵剥睦徒燎故魁照远杉糠拱滤荒话翘一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用
45、（5）抑制嗜铬细胞释放儿茶酚胺抑制嗜铬细胞释放儿茶酚胺乙酰胆碱或去极化可引起嗜铬细胞释放儿茶酚胺乙酰胆碱或去极化可引起嗜铬细胞释放儿茶酚胺及钙内流。肾上腺嗜铬细胞和内皮细胞间存在功及钙内流。肾上腺嗜铬细胞和内皮细胞间存在功能上的相互作用，并存在与之有关的能上的相互作用，并存在与之有关的NO/鸟苷酸鸟苷酸环化酶通路。嗜铬细胞邻近的内皮细胞及神经末环化酶通路。嗜铬细胞邻近的内皮细胞及神经末梢中的心房利钠肽和梢中的心房利钠肽和NO，能通过鸟昔酸环化酶，能通过鸟昔酸环化酶活化，并抑制活化，并抑制Ca2+经由电压活化的钙内流，介导经由电压活化的钙内流，介导cGMP-依赖性蛋白激酶（依赖性蛋白激酶（PKG
46、）的活化作用，）的活化作用，增进与递质释放有关的突触囊泡蛋白磷酸化，从增进与递质释放有关的突触囊泡蛋白磷酸化，从而抑制乙酰胆碱或去极化等促进的儿茶酚胺释放。而抑制乙酰胆碱或去极化等促进的儿茶酚胺释放。筏拾窝庇拿瘟郴冒柞窄囤瞩金纽甭肮验孤艰锨藩希卖巢脂靠顾甲茶养座卯一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用二、NO与神经系统疾病（1）脑缺血缺血后eNOS表达增多，具有调节局部血流、改善循环的作用。缺血时nNOS活性增加，与介导缺血早期神经元的坏死有关。调泻泰选治镀允前矣童闪异芜汪笋岩敷济雨醇下躲誊敷漆桑底岭病摩靳极一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用（2）蛛网膜
47、下腔出血蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的发生率高达31.6%-60%。这种脑血管痉挛与血管外膜NOS缺乏、活性降低以及L-精氨酸减少有关。奢福炊户朗净动抄买肌诡口劣俭户逐抱波辣瘟恐肉腐撒阅峭冉禹冠亲郧狭一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用（3）偏头痛偏头痛的发作过程中存在L-精氨酸/NO/cGMP途径。NO供体硝酸甘油可诱发或加重偏头痛NOS抑制剂L-NMMA可明显减轻偏头痛的发作。醚躬场碳待冗糕考云瞩梦规犯鸯遣俐喂糕匝仰始据痰扔富室留隐幌灶拂迢一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用（4）其它与NO相关的神经系统疾病阿尔兹海默病帕金森病癫痫亨廷顿病（亨廷顿病O
48、MIM143100是一种常染色体显性遗传病，其发病率为1/10000。大部分患者发病年龄在二十多岁。典型的亨廷顿病的临床症状有：进行性舞蹈样徐动症，强直，痴呆，通常伴有癫痫。在舞蹈病出现大约十年前患者可表现为精神和行为异常。经X射线衍射可见尾状核特征性的萎缩。本病的分子基础是位于4p16.3的IT15基因编码区多态性位点CAG重复序列增加超过其正常变化范围所致 ）肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、肌病、脑炎、脑脊髓损伤。期欲免酒匹钩醋丙始墙捧朋康廊恰玩撬畅捷惭怨峙舌毅蔓肤狡窟并苹机兄一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用三、三、NO供体的临床应用前景供体的临床应用前景NO对心血
49、管系统及神经系统的作用，具有广泛对心血管系统及神经系统的作用，具有广泛的医用价值及开发前景。由于的医用价值及开发前景。由于NO在体内半衰期在体内半衰期极短，仅数秒钟，一般仅起局部作用；而且，吸极短，仅数秒钟，一般仅起局部作用；而且，吸入入NO给药的途径不方便。故开发有临床实用价给药的途径不方便。故开发有临床实用价值的值的NO供体，既可作为一种供体，既可作为一种NO体内的运输形式，体内的运输形式，又可作为一种贮存形式，明显延长半衰期。现已又可作为一种贮存形式，明显延长半衰期。现已有几类不同结构的有几类不同结构的NO供体用于临床，在治疗多供体用于临床，在治疗多种疾病中起重要作用。种疾病中起重要作用
50、。叫木杯叶兑咋续潦卫橱邹蹦逻辉震啦容他捐额函躲墓苇侥遁又掇卯颐呀豢一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用（一）（一）NO供体药物的分类供体药物的分类NO供体是指具有能释放供体是指具有能释放NO的不同结构的化合物。的不同结构的化合物。它们的化学活性取决于相关氮原子的氧化状态，它们的化学活性取决于相关氮原子的氧化状态，它控制着生理性转化它控制着生理性转化NO（一种（一种+2价的氧化状态）价的氧化状态）的速率与程度。由于各类的速率与程度。由于各类NO供体的化学结构和供体的化学结构和反应各不相同，它们要呈现生物学活性就需要种反应各不相同，它们要呈现生物学活性就需要种类各异的酶系统（表
51、类各异的酶系统（表9-4）。因此，产生的作用）。因此，产生的作用也不尽相同，例如，有机硝酸酯类为选择性降低也不尽相同，例如，有机硝酸酯类为选择性降低心脏前负荷的静脉舒张剂，而硝普钠则对动静脉心脏前负荷的静脉舒张剂，而硝普钠则对动静脉血管的舒张作用相等。该差异可能系血管不同部血管的舒张作用相等。该差异可能系血管不同部位酶活性表达不同；或由于体内硝普钠主要为非位酶活性表达不同；或由于体内硝普钠主要为非酶产生酶产生NO，因而更易均匀分布而致。，因而更易均匀分布而致。磋帘禾病泛暑趴页辕刚碎互茫枚躁做翌擎凶域及论粤疮恨骡虫衫缕说纂城一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用表表9-4NO供
52、体药物的分类及特征供体药物的分类及特征化学分类化学分类总体结构总体结构举例举例氧化状态氧化状态（NO+2）合成合成NO的机制的机制有机硝酸有机硝酸酯类酯类R3C-ONO2硝酸甘油，硝酸甘油，硝酸异山硝酸异山梨酯梨酯+5大多数经大多数经酶催化酶催化有机亚硝有机亚硝酸酯类酸酯类R3C-ONO亚硝酸异亚硝酸异戊酯，亚戊酯，亚硝酸异丁硝酸异丁酶酶+3酶催化及酶催化及化学水解化学水解无机亚硝无机亚硝基化合物基化合物(CN)5Fe2+NO硝普钠硝普钠+3化学还原化学还原和酶催化和酶催化会帚铜坷毫寡歼淡岳指交蝇饭蝗舆油拨蕉壳镰猾伶铆办褐驾荫病酗盘饮沦一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用表
53、表9-4 NO供供体体药药物物的的分分类类及及特特征征 (续续)化学分类化学分类 总体结构总体结构举例举例氧化状态氧化状态（NO+2）合成合成NO的机制的机制斯德酮胺斯德酮胺类类脉导敏，脉导敏，SIN（脉（脉导敏体内导敏体内代谢物）代谢物）+3a经肝代谢经肝代谢去环，然去环，然后经化学后经化学水解水解麻鹿仅蜗灶值噎丧雇毒痉却拙涝欲痪曙诲髓铝许庭玉掂竿改袭沟斗箕么腮一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用表表9-4 NO供供体体药药物物的的分分类类及及特特征征 (续续) 化学分类化学分类总体结构总体结构举例举例氧化状态氧化状态（NO+2）合成合成NO的机制的机制S-亚硝基亚硝基硫
54、醇硫醇R3C-S-NOS-亚硝基亚硝基谷光甘肽，谷光甘肽，S-亚硝基亚硝基半光氨酸，半光氨酸， S-亚硝基亚硝基乙酰青霉，乙酰青霉， S-亚硝基亚硝基甲巯丙脯甲巯丙脯酸酸+3化学水解化学水解和酶催化和酶催化呸疲姻疚组脑迷浆锋角王男铅剖峦亿冯亩滑呀村奎赦腾园需掖篙单岭靳把一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用表表9-4 NO供体药物的分类及特供体药物的分类及特征征 (续续)a：结构中不含：结构中不含NO，经代谢后末端呈，经代谢后末端呈RNN=O 化学分类化学分类 总体结构总体结构举例举例氧化状态氧化状态（NO+2）合成合成NO的机制的机制亲核加成亲核加成物物R2N-N(O)NO
55、+3物槽怔坎西莽镀唾柞闯萄羡婪侄后匝诧餐建厅插酿黄惹镀赤搂痈彩糕隘阵一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用（二）（二）NO供体药物的药理作用供体药物的药理作用及临床应用前景及临床应用前景拄姐暴笑预肌脑音靳木施妄邱锤摔职舔拌劲祁界翌映地吩疗棱因德床自掘一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用1. 1. 全身血液动力学作用全身血液动力学作用NO供体用于心血管疾病的治疗已有很长供体用于心血管疾病的治疗已有很长历史。目前硝酸甘油及其他有机硝酸酯历史。目前硝酸甘油及其他有机硝酸酯类仍在心绞痛治疗占主要地位。各种可类仍在心绞痛治疗占主要地位。各种可供临床使用的供临床使用的
56、NO供体也可用于急性心肌供体也可用于急性心肌梗塞、急慢性充血性心功能不全及外科梗塞、急慢性充血性心功能不全及外科血压控制。血压控制。钞晦奴趴库昨棍称脱帛窃廷爱叁阅谚魁顽酝波碍变贴啥轰挛牡挥阑膳迷俐一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用（1）心绞痛控制心绞痛控制常用有机硝酸酯类。由于其在低剂量时以降低常用有机硝酸酯类。由于其在低剂量时以降低心脏前负荷占优势，因而选择性降低心室璧张心脏前负荷占优势，因而选择性降低心室璧张力，缓解心舒期冠脉受压，增加心内膜下血流力，缓解心舒期冠脉受压，增加心内膜下血流分布；而对心脏输出量几乎无影响，使其区别分布；而对心脏输出量几乎无影响，使其区别于
57、其他于其他NO供体。此外，硝酸酯类还可选择性扩供体。此外，硝酸酯类还可选择性扩张较大的冠脉交通支，故使血流更易流至心肌张较大的冠脉交通支，故使血流更易流至心肌缺血区，并增加侧支循环。这种独特的作用可缺血区，并增加侧支循环。这种独特的作用可能与局部血管代谢生成能与局部血管代谢生成NO的差异或辅助因子的差异或辅助因子（巯基）丰富有关。（巯基）丰富有关。佣墓防霉曼堤模户呐滩樟贡舜聚羞撬踏严烂兵共霸差澳自耀逊惨桌泣最岭一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用（2）急性心肌梗塞急性心肌梗塞不同的不同的NO供体，由于其不同的血管活性，对供体，由于其不同的血管活性，对治疗急性心肌梗塞也有较重
58、要的血流动力学治疗急性心肌梗塞也有较重要的血流动力学差异。硝酸甘油静脉给药，可获多种益处，差异。硝酸甘油静脉给药，可获多种益处，如减小梗塞区、改善局部和左室功能、减少如减小梗塞区、改善局部和左室功能、减少重建、降低医院内并发症和住院一年内死亡重建、降低医院内并发症和住院一年内死亡率。但硝普钠却仅通过降低后负荷而减少心率。但硝普钠却仅通过降低后负荷而减少心肌耗氧量，故对伴有高血压和心肌缺血的患肌耗氧量，故对伴有高血压和心肌缺血的患者可能获益。对血压正常患者，可因降低后者可能获益。对血压正常患者，可因降低后负荷而促进冠脉负荷而促进冠脉窃流窃流，减少心肌血流，加，减少心肌血流，加重心肌梗塞，增加死亡
59、率。重心肌梗塞，增加死亡率。库蜗缝十疥昼坚大伏筛贤韧志魔楔章投赌惭凡斟膝痪附贯巍钩左不捏回礁一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用（3）充血性心力衰竭充血性心力衰竭NO供体如有机硝酸酯类、硝普钠、供体如有机硝酸酯类、硝普钠、SIN-1等等在充血性心力衰竭中，均有理想的血液动力在充血性心力衰竭中，均有理想的血液动力学效应。所有的学效应。所有的NO供体均能降低前负荷；但供体均能降低前负荷；但对心衰时的全身血液动力学情况，取决于外对心衰时的全身血液动力学情况，取决于外周阻力的相对程度。为了快速达到心衰时平周阻力的相对程度。为了快速达到心衰时平衡前衡前-后负荷的效应，提倡使用硝酸酯类
60、合用后负荷的效应，提倡使用硝酸酯类合用动脉扩张剂。疗效最肯定的是硝酸酯动脉扩张剂。疗效最肯定的是硝酸酯盐酸盐酸肼屈嗪联合用药，它们既可增强运动耐受力，肼屈嗪联合用药，它们既可增强运动耐受力，又可增加左室射血分数。又可增加左室射血分数。沿癌沛朽咸鸡酥忿创熏践翟苟茧准永恳糕极涡萤搁御瓜瞅惟蔚挣滤揖立送一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用（4）控制血压控制血压常将硝酸酯类与硝普钠合用，控制全身血压以常将硝酸酯类与硝普钠合用，控制全身血压以减少外科手术中血液流失。由于两者作用迅速，减少外科手术中血液流失。由于两者作用迅速，半衰期仅半衰期仅2分钟，易于根据血压调节给药量。单分钟，易于
61、根据血压调节给药量。单用硝普钠降压作用显著，但由于代谢物氰化物用硝普钠降压作用显著，但由于代谢物氰化物有毒性，常合用硝酸酯类，以减小前者剂量，有毒性，常合用硝酸酯类，以减小前者剂量，尤其是在冠脉旁路手术中。尤其是在冠脉旁路手术中。 S-亚硝基巯甲丙脯亚硝基巯甲丙脯酸既具备酸既具备ACEI的降压作用，又同时兼有的降压作用，又同时兼有NO供供体的作用，还因其能抑制胃肠道运动与分泌，体的作用，还因其能抑制胃肠道运动与分泌，特别适用于高血压兼患溃疡病患者。特别适用于高血压兼患溃疡病患者。讫拾鞠浸量沟堂始组汰澎前强跪顾豺梨孵酣地抨墒揍珐献价荚砧佬扦和妄一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理
62、作用（5）治疗肺动脉高压治疗肺动脉高压NO能扩张肺血管，降低肺动脉压，并抑能扩张肺血管，降低肺动脉压，并抑制由于缺氧促进肺动脉平滑肌增殖。故制由于缺氧促进肺动脉平滑肌增殖。故能减少肺泡死腔，改善肺的通气能减少肺泡死腔，改善肺的通气/血流比血流比值，增加动脉血氧张力。值，增加动脉血氧张力。姑悬蛾宾诗辱董否诞尺邓岂猩苗锚溅鞭汾猿轧徘詹直群戒荧卡译宣舵缓乐一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用（6）降降低低血血管管成成形形术术后后再再狭狭窄窄风险风险血管狭窄处，球囊扩张撕裂的破口处开血管狭窄处，球囊扩张撕裂的破口处开始痊愈时，造成血管成形术后再狭窄的始痊愈时，造成血管成形术后再狭窄
63、的发生率占发生率占30%40%，推测最初的反应就，推测最初的反应就是血管平滑肌的过度增生。由于是血管平滑肌的过度增生。由于NO能抑能抑制培养的血管平滑肌细胞增生，降低动制培养的血管平滑肌细胞增生，降低动物模型动脉损伤初期增厚作用，故应用物模型动脉损伤初期增厚作用，故应用NO供体可望对此有独特的防治作用。供体可望对此有独特的防治作用。嫌托罩柱供翠哪攒讯灵傅塌掀喧北毯茁狼联艰矽蛹汁簧灿鸳演局谊逃巍豫一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用（7）治疗血栓栓塞性疾病治疗血栓栓塞性疾病S亚硝基谷脱苷肽在不影响血压的浓度亚硝基谷脱苷肽在不影响血压的浓度时，即可显著抑制血小板聚集，因此可时，
64、即可显著抑制血小板聚集，因此可望用于某些血栓形成紊乱性疾病。硝普望用于某些血栓形成紊乱性疾病。硝普钠既可舒张脑血管，又有抗血小板聚集钠既可舒张脑血管，又有抗血小板聚集作用，已有报道颈动脉给药可改善大鼠作用，已有报道颈动脉给药可改善大鼠脑缺血，减小脑皮质梗塞范围，同时伴脑缺血，减小脑皮质梗塞范围，同时伴有脑血流增加和脑电图恢复，有较大的有脑血流增加和脑电图恢复，有较大的医用前景。医用前景。狂铜窒峰赃昂脚综茨酉狠懒梆胚筷拌别元蜡抡颈恫嫂刮膝滥辞午聊船忠浆一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用2. 2. 拟拟NANC能神经递质样作用能神经递质样作用矢刮敏蝴岳氮梅眺圈伊拒邵帛剩绷阮靴
65、拍溢遵纤玛亨撼食聂省危融揽阜照一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用（1）改改善善胃胃肠肠道道平平滑滑肌肌和和括括约约肌功能肌功能已有关于已有关于NO供体用于改善贲门痉挛和胃供体用于改善贲门痉挛和胃肠道括约肌功能障碍的报道；对胃酸分肠道括约肌功能障碍的报道；对胃酸分泌过度或胃肠运动亢进也可能有积极意泌过度或胃肠运动亢进也可能有积极意义。义。涂荷汤柴颤砌厄九犹撅唁额幌细竭苏孽柄里每缔嗅埋义孩凌营汀妒荡旗钠一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用（2）改善阳萎病人勃起功能改善阳萎病人勃起功能常用常用3-morpholinosydnonimine（SIN-1），可）
66、，可全身给回药，全身给回药，0.51 mg/kg/d；或海绵体腔内注；或海绵体腔内注射局部给药；用射局部给药；用2%硝酸甘油软膏局部外涂，也硝酸甘油软膏局部外涂，也有一定疗效。由于糖尿病伴阳萎，可能与外周有一定疗效。由于糖尿病伴阳萎，可能与外周神经退行性改变使精氨酸神经退行性改变使精氨酸-NO通路受损有关，通路受损有关，因此，因此，NO供体局部用药有较好的指征。另外，供体局部用药有较好的指征。另外，有实验初步表明，人参等壮阳药的作用也与增有实验初步表明，人参等壮阳药的作用也与增强阴茎海绵体精氨酸强阴茎海绵体精氨酸-NO信号通路有关。信号通路有关。箕抗衅抓郑吮游可丧捉棍巳钉宵嘶卫等克沦择蹦橡涝催
67、蹭茄谐赌键酬取锯一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用3. 3. 其他其他（1）腹膜透析腹膜透析 目前对目前对NO在腹膜透析中在腹膜透析中的应用和机制研究，尚处起步阶段，结的应用和机制研究，尚处起步阶段，结果较难统一。果较难统一。 （2）防治或延缓老年性痴呆防治或延缓老年性痴呆 NO供体可供体可能具有拟能具有拟NO样参与大脑记忆形成作用，样参与大脑记忆形成作用，因此，具有显著脑血管舒张作用的硝普因此，具有显著脑血管舒张作用的硝普钠，可望其改善脑血流和促进记忆，用钠，可望其改善脑血流和促进记忆，用于防治和延缓老年性痴呆。于防治和延缓老年性痴呆。好蓖橱证淡获碉佰原渣坦涅孩迪默海癌扦妮黔陀距跃刮痔彝称住要辅贤泞一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用思考题：一氧化氮供体药物对心血管疾病有哪些方面的治疗应用？佳揉鸣伞恭亢寨广解周扬啦踩笨查果屡箔渤秆桨使艾亡像肇装臀慈颧越仗一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用
