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1、12再再 生生 障障 碍碍 性性 贫贫 血血(Aplastic anemia , AA)概念概念(Definition)：再生障碍性贫血（再障）再生障碍性贫血（再障） 是一种获得性骨髓造血功能衰竭症。是一种获得性骨髓造血功能衰竭症。特点：特点： 骨髓造血功能低下，骨髓造血功能低下， 临床上有临床上有贫血贫血， 出血，感染出血，感染综合征，外周血综合征，外周血全血细全血细 胞减少胞减少，免疫抑制治疗有效。，免疫抑制治疗有效。3病病 因因Etiology原发性：原发性：继发性：继发性：1.化学因素化学因素 药物：氯霉素，抗肿瘤药等药物：氯霉素，抗肿瘤药等 化学物质：苯等化学物质：苯等 对骨髓的抑制
2、：对骨髓的抑制： 一部分与其剂量有关如苯及抗肿瘤药。一部分与其剂量有关如苯及抗肿瘤药。 一部分与个体敏感性有关，与剂量关系不大，一部分与个体敏感性有关，与剂量关系不大，如抗生素，磺胺药，杀虫剂等。如抗生素，磺胺药，杀虫剂等。4病病 因因2.物理因素：物理因素： X线，放射性核素。线，放射性核素。3.病毒感染：病毒感染： 病毒性肝炎病毒性肝炎(特别是丙型肝炎特别是丙型肝炎)，微小病，微小病毒毒B19感染。感染。5AA的分类：的分类：1根据病情、血象、骨髓象及预后分类：根据病情、血象、骨髓象及预后分类：AA急性再障，急性再障，AAA慢性再障，慢性再障，CAASAASAAAASAANSAA较实用较实
3、用62从病因上分类：从病因上分类：先天性（遗传性）先天性（遗传性）AA：获得性获得性AA：原发性原发性 继发性继发性3.根据发病机制分类根据发病机制分类: 有利于治疗的选择。有利于治疗的选择。7发发 病病 机机 制制Pathogenesisn1.造血干（祖）细胞缺陷：造血干（祖）细胞缺陷：n 包括质和量的改变。包括质和量的改变。种子种子n2.造血微环境受损：造血微环境受损： 土壤土壤n3.免疫调节机制紊乱：免疫调节机制紊乱：虫子虫子(主要发病机制主要发病机制)n NK，IL-3，TNF，IFN；Th/Ts。8造血干细胞质、量异常造血干细胞质、量异常HSC、HPSHSC过度凋亡过度凋亡免疫异常免
4、疫异常造血微环境异常造血微环境异常造血抑制因子造血抑制因子T细胞增殖、分细胞增殖、分化抑制化抑制致致病病因因素素造造血血衰衰竭竭9发发 病病 机机 制制 T细胞功能细胞功能(细胞免疫细胞免疫)异常亢进通过细胞异常亢进通过细胞毒性毒性T细胞直接杀伤，或（和）淋巴因子细胞直接杀伤，或（和）淋巴因子介导的造血干细胞过度凋亡引起的骨髓衰介导的造血干细胞过度凋亡引起的骨髓衰竭是竭是AA的主要发病机制。可以由其它疾病的主要发病机制。可以由其它疾病转化而来。转化而来。10临临 床床 表表 现现Clinical presentations主要特点为：主要特点为：贫血、出血、感染。一般无肝、脾贫血、出血、感染。
5、一般无肝、脾 及淋巴结肿大。及淋巴结肿大。一、一、SAA： 常有诱因、常有诱因、 起病起病急、急、 进展进展快、快、 病程病程短、短、 病情病情重。重。贫血进行性加重，出血部位广泛，感染重。贫血进行性加重，出血部位广泛，感染重。死亡原因死亡原因为为脑出血脑出血和和严重感染严重感染。11临临 床床 表表 现现二、二、CAA（NSAA）：）： 起病及进展较缓起病及进展较缓慢慢，病程，病程长长达达数年，起病前数年，起病前无明显诱因无明显诱因。 以贫血为主，出血、感染较以贫血为主，出血、感染较轻轻。 较少有内脏出血和合并严重感染较少有内脏出血和合并严重感染。12实实 验验 室室 检检 查查Labora
6、tory tests一、血象：一、血象： 全血细胞减少全血细胞减少，三种细胞减少程度，三种细胞减少程度不一定不一定平行平行，无幼稚细胞无幼稚细胞，网织红细胞计数降低。，网织红细胞计数降低。 SAA减少程度更严重：减少程度更严重： Ret0.005，绝对值绝对值15109/L； 中性粒细胞中性粒细胞0.5 109/L； Plt20 109/L。NSAA：全血细胞减少，但达不到全血细胞减少，但达不到SAA的程度。的程度。13Bloodsmear,May-Giemsastain,x40014Blood smear, May-Giemsa stain, x100015二、骨髓检查（二、骨髓检查（确诊手
7、段，强调多部位骨穿确诊手段，强调多部位骨穿+活活检检）：）：造血组织呈造血组织呈向心性向心性萎缩。萎缩。肉眼观：肉眼观：穿刺稀薄，油滴增多穿刺稀薄，油滴增多( (肥得流油肥得流油) ) 细胞学：一片荒凉，杂草丛生。细胞学：一片荒凉，杂草丛生。 骨髓增生减低，骨髓小粒减少，脂肪滴骨髓增生减低，骨髓小粒减少，脂肪滴增多，造血细胞减少，非造血细胞（淋巴细胞，增多，造血细胞减少，非造血细胞（淋巴细胞，浆细胞，组织嗜碱细胞，网状细胞）相对增多；浆细胞，组织嗜碱细胞，网状细胞）相对增多；慢性型可以见到慢性型可以见到局灶性局灶性的的增生灶增生灶，但，但巨核细胞巨核细胞减少或缺如减少或缺如(再障骨髓必须有的改
8、变再障骨髓必须有的改变)。16组织嗜碱细胞组织嗜碱细胞171819 骨髓病理学：造血组织均匀减少骨髓病理学：造血组织均匀减少骨髓病理病理组织诊断价值优于涂片法 主要病变 红髓造血细胞少于正常半数，脂肪组织比 例增多，巨核细胞不见。 正常造血组织（ 50.3） 急性再障：几乎全成脂肪髓，造血面积2.4 慢性再障多25。20Bone marrow smear, May-Giemsa stain, x400Bone marrow smear, May-Giemsa stain, x10021骨小梁骨小梁2223三、发病机制检查三、发病机制检查减低：减低：CD4 +细胞：细胞：CD8 +细胞比值。细胞
9、比值。增高：增高：Th1:Th2型型T细胞比值、细胞比值、CD8 + T 抑制细抑制细 胞胞 、CD25 + T细胞、细胞、 TCR + T细胞比细胞比 例、血清例、血清IL-2、IFN- 、TNF水平。水平。骨髓细胞染色体核型：正常。骨髓细胞染色体核型：正常。铁染色：贮存铁增多。铁染色：贮存铁增多。NAP染色：强阳性。染色：强阳性。溶血检查：均阴性溶血检查：均阴性。24诊诊 断断 与与 鉴鉴 别别 诊诊 断断Diagnosis and Differential diagnosis诊断要点：诊断要点： 确定确定AA1.有全血细胞减少，有全血细胞减少，Ret0.01，淋巴细胞比例升高；外周淋巴细
10、胞比例升高；外周血无幼稚细胞。血无幼稚细胞。2.一般无肝脾肿大。一般无肝脾肿大。3.骨髓骨髓多部位多部位增生减低，造血细胞减少，非造血细胞比例增生减低，造血细胞减少，非造血细胞比例相对增高，可有局灶性增生，相对增高，可有局灶性增生，必须有巨核细胞明显减必须有巨核细胞明显减少或缺如少或缺如。小粒空虚（。小粒空虚（骨髓活检造血组织均匀减少骨髓活检造血组织均匀减少）4. 能除外其他全血细胞减少的疾病。能除外其他全血细胞减少的疾病。(PNH，MDS，急性急性造血功能停滞，造血功能停滞，MH，MF等）。等）。5.一般抗贫血药物治疗无效。一般抗贫血药物治疗无效。25诊诊 断断 与与 鉴鉴 别别 诊诊 断断
11、确定分型确定分型SAA-(AAA)的诊断标准：的诊断标准： 1.网织红细胞绝对值网织红细胞绝对值15109/L。 2.中性粒细胞绝对值中性粒细胞绝对值0.5 109/L。 3.血小板计数血小板计数20 109/L。 4骨髓增生广泛重度减低。骨髓增生广泛重度减低。 SAA-I的中性粒细胞绝对值的中性粒细胞绝对值0.2109/L ，则为极重型再，则为极重型再障（障（VSAA）26SAA诊断标准：诊断标准：CAA病情恶化，临床、血象及骨病情恶化，临床、血象及骨髓象达到髓象达到SAA的诊断标准。的诊断标准。临床上可以见到一个变化过程。临床上可以见到一个变化过程。从慢从慢 急急27AAAAAACAACA
12、A起病凶险，急；起病凶险，急；出血严重，常发生在内脏；出血严重，常发生在内脏；感染严重，常发生败血症感染严重，常发生败血症起病轻，缓；起病轻，缓；出血轻，皮肤和粘膜多见，出血轻，皮肤和粘膜多见，感染轻，以上呼吸道为主感染轻，以上呼吸道为主血象血象RetRet绝对值绝对值151510109 9/ /L LRetRet绝对值绝对值 15 1510109 9/ /L L粒细胞缺乏（粒细胞缺乏（0.50.510109 9/ /L)L)粒细胞减少（粒细胞减少（ 0.5 0.510109 9/ /L)L)PltPlt2020 10 109 9/L)/L)Plt 30Plt 30 80 80 10 109
13、9/L/L骨髓象骨髓象多部位骨髓增生极度减低多部位骨髓增生极度减低骨髓增生减低或活跃，常有增骨髓增生减低或活跃，常有增生灶生灶预后不良预后不良较好，少数死亡较好，少数死亡再生障碍性贫血（再生障碍性贫血（Aplastic anemia,AA)28诊诊 断断 与与 鉴鉴 别别 诊诊 断断鉴别诊断：鉴别诊断：1.阵发性睡眠性血红蛋白尿（阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）2.骨髓增生异常综合征（骨髓增生异常综合征（M D S）3.急性造血功能停滞急性造血功能停滞4.急性白血病（急性白血病（AL）5.免疫相关性全血细胞减少免疫相关性全血细胞减少6.恶性组织细胞增生病恶性组织细胞增生病(MH) 29诊诊 断
14、断 与与 鉴鉴 别别 诊诊 断断鉴别诊断：鉴别诊断：1.阵发性睡眠性血红蛋白尿（阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH） 酸溶血酸溶血(Ham)试验试验，蛇毒因子试验，尿含铁血，蛇毒因子试验，尿含铁血黄素黄素(Rous)试验均为阳性。试验均为阳性。 CD55 、CD59细胞增多。细胞增多。 AA和和PNH可相互转化。可相互转化。 PNH-AA综合征。综合征。3031尿含铁血黄素试验尿含铁血黄素试验尿含铁血黄素试验尿含铁血黄素试验( (Rous test)Rous test)阳性阳性阳性阳性32诊诊 断断 与与 鉴鉴 别别 诊诊 断断2.骨髓增生异常综合征（骨髓增生异常综合征（M D S） 血象呈现一系
15、或两系减少，亦可全血血象呈现一系或两系减少，亦可全血细胞减少。细胞减少。 主要表现为细胞质量异常主要表现为细胞质量异常 骨髓象：骨髓象：病态造血为特征。病态造血为特征。333435注：此系注：此系Pelger-Huet白细胞异常患者血片。成熟的中白细胞异常患者血片。成熟的中性粒细胞核不分叶，呈花生果形、哑铃形或电话筒形。性粒细胞核不分叶，呈花生果形、哑铃形或电话筒形。核染质粗糙。中性颗粒增粗核染质粗糙。中性颗粒增粗。363急性造血功能停滞：与急性造血功能停滞：与SAA相似。骨相似。骨 髓涂片片尾可见巨大原始红细胞，可呈髓涂片片尾可见巨大原始红细胞，可呈 自限性自限性，充足支持治疗，充足支持治疗
16、，约约1月后可恢复月后可恢复4.急性白血病（急性白血病（AL）：）： 低增生性白血病与再障混淆。可有低增生性白血病与再障混淆。可有原始细原始细胞。胞。37奥尔奥尔( (Auer)Auer)氏体氏体385免疫相关性全血细胞减少：可有全血细胞免疫相关性全血细胞减少：可有全血细胞 减少伴骨髓增生减低，但减少伴骨髓增生减低，但Ret、中性粒细中性粒细 胞比例不低。骨髓未成熟细胞有自身抗胞比例不低。骨髓未成熟细胞有自身抗 体，骨髓红系不低，有红系造血岛，体，骨髓红系不低，有红系造血岛，Th2 升高。免疫治疗有效。升高。免疫治疗有效。确诊：确诊：骨髓单个核细胞骨髓单个核细胞Coombs test 阳性阳性
17、。 3940诊诊 断断 与与 鉴鉴 别别 诊诊 断断6.恶性组织细胞增生病恶性组织细胞增生病 多有高热，出血，肝、脾、淋巴结多有高热，出血，肝、脾、淋巴结肿大、进行性衰竭。肿大、进行性衰竭。 多部位骨髓检查可找到多部位骨髓检查可找到异常组织细异常组织细胞胞 。4142437Fanconi aneimia 为先天性为先天性AA，可伴发育异常（皮肤色素沉可伴发育异常（皮肤色素沉着，骨骼畸形，器官发育不全等），易发展成着，骨骼畸形，器官发育不全等），易发展成为为MDS，AL及及 其它恶性疾病。有其它恶性疾病。有Fanconi基因。基因。染色体受丝裂酶素染色体受丝裂酶素C作用后极易断裂。作用后极易断裂
18、。44治治 疗疗Treatment要有耐心要有耐心 再障治疗后骨髓造血功能恢复正常的再障治疗后骨髓造血功能恢复正常的指标：血小板正常。指标：血小板正常。一、去除病因：一、去除病因： 不再与有害物质接触。不再与有害物质接触。二、支持及对症治疗。二、支持及对症治疗。三、针对发病机制及分型的治疗。三、针对发病机制及分型的治疗。45治治 疗疗支持及对症治疗：支持及对症治疗：（一）保护措施：（一）保护措施： 1预防感染（注意个人及环境卫生，预防感染（注意个人及环境卫生，SAA 住层流无菌病房保护性隔离）住层流无菌病房保护性隔离） 2避免出血（防止外伤及剧烈活动）避免出血（防止外伤及剧烈活动） 3杜绝各类
19、危险因素（药物）杜绝各类危险因素（药物） 4心理护理心理护理46（二）对症治疗：（二）对症治疗： 1纠正贫血：输浓缩红细胞纠正贫血：输浓缩红细胞（Hb60g/L)， 严格掌握适应症，防止继发性血色病。严格掌握适应症，防止继发性血色病。 2控制出血：控制出血： 止血药物：止血敏、止血药物：止血敏、EACE、PAMBA 泌尿生殖系统出血时抗纤溶药泌尿生殖系统出血时抗纤溶药禁用禁用。 血小板输注：血小板输注： 严重出血及严重出血及PLT20109/L （最好最好HLA配型相配）配型相配） 血浆、凝血因子。血浆、凝血因子。473控制感染：合理选用抗生素控制感染：合理选用抗生素 怀疑感染时作药敏试验，寻
20、找敏怀疑感染时作药敏试验，寻找敏 感抗生素。感抗生素。 首先应用强烈广谱抗生素，然后首先应用强烈广谱抗生素，然后 根据药敏试验应用抗生素根据药敏试验应用抗生素。 注意二重感染，真菌感染防治。注意二重感染，真菌感染防治。4护肝治疗。护肝治疗。48治治 疗疗针对发病机制及分型的治疗针对发病机制及分型的治疗 (一一) 同种异基因同种异基因造血干细胞移植（造血干细胞移植（治愈手段治愈手段） (二二) 促进造血促进造血 (三三) 免疫抑制治疗免疫抑制治疗 (四四) 改善骨髓微环境改善骨髓微环境 (五五) 中医中药中医中药49治治 疗疗针对发病机制及分型的治疗针对发病机制及分型的治疗（一）（一）同种异基因
21、造血干细胞移植：治愈手段。同种异基因造血干细胞移植：治愈手段。 主要用于重型再障主要用于重型再障(首选治疗首选治疗)。 最好在未输血（若要输血最好输最好在未输血（若要输血最好输HLA配型配型 相配的供者的血，无感染及其他并发症。相配的供者的血，无感染及其他并发症。 年龄年龄40岁；岁； 有合适的有合适的HLA相合的供者。相合的供者。50（二）促进造血（二）促进造血 1雄激素雄激素 2. 细胞因子细胞因子51（二）促进造血（二）促进造血 1雄激素：雄激素：雄激素能刺激多能干细胞，促进雄激素能刺激多能干细胞，促进CFUS 的分化同时可的分化同时可刺激肾脏分泌促红细胞生成素，促进造血祖细胞的分刺激肾
22、脏分泌促红细胞生成素，促进造血祖细胞的分化，为化，为CAA首选药物首选药物，适用于所有适用于所有AA。制剂：丙酸睾酮，康力龙，安雄、达那唑。制剂：丙酸睾酮，康力龙，安雄、达那唑。 发生疗效时间往往在用药发生疗效时间往往在用药23个月后，且需要有一定个月后，且需要有一定量残存的干细胞，有量残存的干细胞，有男性化及肝损害男性化及肝损害。522造血生长因子：造血生长因子： 适用于所有适用于所有AA，尤其是尤其是SAA；用于用于 免疫抑制剂同时或以后。免疫抑制剂同时或以后。 GCSF：升高中性粒细胞；升高中性粒细胞； GMCSF：升高中性粒细胞和血小升高中性粒细胞和血小板；板； EPO：红细胞；红细胞
23、； IL11：血小板血小板53（三）免疫抑制治疗三）免疫抑制治疗 1抗淋巴胸腺细胞球蛋白（抗淋巴胸腺细胞球蛋白（ALG ATG）：）： 用于用于SAA（SAA、SAA、AAA）；）； 2. 环孢素环孢素（环孢素（环孢素A、环孢菌素环孢菌素A、环环 孢霉素孢霉素A，CsA） 542环孢素环孢素（环孢素（环孢素A、环孢菌素环孢菌素A、环孢霉素环孢霉素A， CsA） 是是TsTs细胞和细胞和TcTc细胞克隆的杀伤剂，封闭细胞克隆的杀伤剂，封闭IL-2IL-2受受体，抑制体，抑制T T细胞产生干扰素，纠正免疫紊乱细胞产生干扰素，纠正免疫紊乱。 适用于所有适用于所有AA； 剂量个体化（剂量个体化（515
24、mg/kg.d-1)，疗程疗程1年，年， 根据造血功能和根据造血功能和T细胞免疫恢复情况调整用量；细胞免疫恢复情况调整用量； 注意副作用（肝、肾功能、牙龈增生、水钠注意副作用（肝、肾功能、牙龈增生、水钠储留）。储留）。553其他其他 抗抗CD3单克隆抗体；单克隆抗体； 大剂量甲泼尼龙；大剂量甲泼尼龙； 大剂量丙种球蛋白（大剂量丙种球蛋白（HDIVIg)； 麦考酚乙酯（骁悉，麦考酚乙酯（骁悉，Mycophenolate mofetil, 霉酚酸酯，吗替麦考酚酯）霉酚酸酯，吗替麦考酚酯）; 环磷酰胺（环磷酰胺（CTX）。）。56（四）改善骨髓微循环（四）改善骨髓微循环 主要用于慢性再障。主要用于慢性再障。 硝酸士的宁，一叶秋碱，硝酸士的宁，一叶秋碱，654-2等。等。（五）中药。（五）中药。5758
