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1、多囊肾病的发病机制多囊肾病的发病机制及诊治进展及诊治进展1多囊肾病的发病机制及诊治进展主要内容主要内容v多囊肾病概述多囊肾病概述v多囊肾病的发病机制多囊肾病的发病机制v多囊肾病的治疗研究多囊肾病的治疗研究 国外研究进展国外研究进展 我们的研究结果我们的研究结果 2多囊肾病的发病机制及诊治进展多囊肾病多囊肾病（polycystic kidney disease，PKD） 常染色体显性多囊常染色体显性多囊肾病肾病（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD)常染色体隐性多囊常染色体隐性多囊肾病肾病（autosomal recessive p
2、olycystic kidney disease，ARPKD)ADPKD正常肾正常肾(活体捐献活体捐献)3多囊肾病的发病机制及诊治进展ADPKD病病理理特特征征为为双双肾肾出出现现无无数数液液性性囊囊泡泡，最最终终损损害害肾肾脏脏的的结结构构和和功功能能。6060岁岁时时，50%50%患患者者发发生生终终末末期期肾衰竭。肾衰竭。4多囊肾病的发病机制及诊治进展流行病学流行病学 ADPKDADPKD是最常见的遗传性肾病，人群发病率是最常见的遗传性肾病，人群发病率1/5001/10001/5001/1000，我国约有，我国约有150150万人患者，全世界患万人患者，全世界患者大约有者大约有12501
3、250万。万。 ADPKD ADPKD占终末期肾衰竭病因占终末期肾衰竭病因510%510%，病变累，病变累及多个脏器，可发生于任何种族和任何年龄。及多个脏器，可发生于任何种族和任何年龄。5多囊肾病的发病机制及诊治进展20082008年上海市年上海市年上海市年上海市56505650例透析病人例透析病人例透析病人例透析病人(5154(5154例血透例血透例血透例血透, 496, 496例腹透例腹透例腹透例腹透) ) 原发病分布原发病分布原发病分布原发病分布50.8%17.3%5.3%14.4%12.2%6多囊肾病的发病机制及诊治进展ADPKD的临床表现的临床表现肾脏囊肿肾脏囊肿 100100颅内动
4、脉瘤颅内动脉瘤 1010二尖瓣脱垂二尖瓣脱垂 2626肝脏囊肿肝脏囊肿 50 腹壁疝腹壁疝 3030前列腺囊肿前列腺囊肿 5 5 高血压高血压: : 100%100% 出血出血: : 50% 50% 肾结石肾结石: : 20% 20% 囊肿感染囊肿感染: : 10% 10% 肾衰竭肾衰竭: : 75% 75% 7多囊肾病的发病机制及诊治进展近二十年来多囊肾病研究的大事记近二十年来多囊肾病研究的大事记1986, 1986, 多囊肾病基因定位于多囊肾病基因定位于1616染色体染色体1994, 1994, PKD1PKD1基因被克隆基因被克隆1996, 1996, PKD2PKD2基因被克隆基因被克
5、隆1998, 1998, 蛋白质功能丢失蛋白质功能丢失2000, 2000, 建立敲除及敲入小鼠模型建立敲除及敲入小鼠模型20022002，分子发病机制研究，分子发病机制研究2006, 2006, 影像学技术监测多囊肾病进展（影像学技术监测多囊肾病进展（CRIPSCRIPS）2010, 2010, 药物治疗多囊肾病的临床研究药物治疗多囊肾病的临床研究8多囊肾病的发病机制及诊治进展主要内容主要内容v多囊肾病概述多囊肾病概述v多囊肾病的发病机制多囊肾病的发病机制v多囊肾病的治疗研究多囊肾病的治疗研究 国外研究进展国外研究进展 我们的研究结果我们的研究结果 9多囊肾病的发病机制及诊治进展ADPKD囊
6、肿来源于肾单位各节段囊肿来源于肾单位各节段Wilson PD, N Engl J Med 2004; 350: 151-16410多囊肾病的发病机制及诊治进展PKD1（16p13.3）80%PKD2（4q2223）10%仍有仍有10%PKD10%PKD家系未检出已家系未检出已知致病基因突知致病基因突变变多囊肾病研究现状Cell. 1994; 77:881-94.Science. 1996; 272:1339-42.11多囊肾病的发病机制及诊治进展PKD1和PKD2编码的PC1和PC2的预测二级结构多囊蛋白1(PC1)多囊蛋白2(PC2)虽然虽然膜蛋白PC1/2氨基氨基酸序列及拓扑结构已明酸序列
7、及拓扑结构已明确，但其三维结构与功确，但其三维结构与功能的关系及与周围膜蛋能的关系及与周围膜蛋白的相互作用没有阐明白的相互作用没有阐明多囊肾病研究现状N Engl J Med. 2008; 359: 1477J Biol Chem. 2008; 283: 28471J Biol Chem. 2009; 284: 24372PNAS. 2009; 106:11558PNAS. 2010; 107:917612多囊肾病的发病机制及诊治进展ADPKDADPKD的信号通路异常的信号通路异常Torres VE et al. Lancet 369:1287, 2007增殖增殖 去分化去分化 囊液分泌囊液分
8、泌PKDPKD中降低中降低PKDPKD中增高中增高13多囊肾病的发病机制及诊治进展ADPKDADPKD中囊肿形成的机制中囊肿形成的机制Pei Y. Trends Mol Med 2001Torres VE et al. Lancet 2007增殖增殖 去分化去分化 囊液分泌囊液分泌14多囊肾病的发病机制及诊治进展多囊肾病的高血压发生率高且发生早多囊肾病的高血压发生率高且发生早Scr1.2Age (yrs)20-2930-3940-4950-5960-692437672027151610135262911273134911Adapted from Ritz et al, 1996, hypert
9、ension defined as BP 140/9015多囊肾病的发病机制及诊治进展RAS存在于囊肿衬里上皮细胞存在于囊肿衬里上皮细胞ReninAngiotensinogenAm J Physiol Renal Physiol 287: F775F788, 2004.16多囊肾病的发病机制及诊治进展Mahmoud Loghman-Adham et al. The intrarenal renin-angiotensin system in autosomal dominant polycystic kidney disease. Am J Physiol Renal Physiol 287:
10、 F775F788, 2004.ANG ACEANG AT1 receptors17多囊肾病的发病机制及诊治进展RAS在在ADPKD中的过度激活中的过度激活Torres VE et al. Synthesis of reninby tubulocystic epithelium in autosomal dominant polycystic kidney disease. Kidney Int 42: 364-373, 1992.正常肾正常肾肾动脉肾动脉狭窄狭窄多囊肾多囊肾18多囊肾病的发病机制及诊治进展RAS影响影响ADPKD进展的机制进展的机制压迫脉管系统压迫脉管系统囊肿生长囊肿生长生长
11、因子增加生长因子增加RAS的激活的激活内皮素增加内皮素增加氧化应激介导的内皮损伤氧化应激介导的内皮损伤交感活性增加交感活性增加AT1受体增加受体增加醛固酮增加醛固酮增加囊肿增殖囊肿增殖TGF-增加增加血管阻力增加血管阻力增加肾脏纤维化肾脏纤维化钠潴留钠潴留高血压高血压肾衰肾衰19多囊肾病的发病机制及诊治进展高血压增加高血压增加ADPKD患者患者LVH的发生率的发生率Chapman AB et al. Left ventricular hypertrophy in autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 199
12、7;8:1292-7.20多囊肾病的发病机制及诊治进展ADPKDADPKD患者高血压对肾存活率的影响患者高血压对肾存活率的影响Probability of renal survivalNormotensiveNormotensiveNormotensiven=12n=12Years from diagnosisHypertensiveHypertensiven=22n=22Chapman A et al. The renin-angiotensin aldosterone system and autosomal dominant polycystic kidney disease .N. E
13、ngl. J. Med. 1990; 323: 10916.Lglesias CG， et al. Epidemiology of adult polycystic kidney disease, Olmsted County, Minnesota: 1935-1980. AJ KD 1983; 2(6): 630-9. 02040608010005101520253021多囊肾病的发病机制及诊治进展ACEI对对LVMI和尿白蛋白和尿白蛋白/肌酐的影响肌酐的影响Ecder T et al. Effect of antihypertensive therapy on renal function
14、 and urinary albumin excretion in hypertensive patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. Am J Kidney Dis 2000; 35: 427-32.Ecder T et al. Reversal of left ventricular hypertrophy with angiotensin converting enzyme inhibition in hypertensive pations with autosomal dominant polycystic
15、 kidney disease.Nephrol Dial Transplant（1999）14：1113-1116.ACEI治疗后尿白蛋白治疗后尿白蛋白/肌酐肌酐明显下降明显下降ACEI治疗后治疗后LVMI 明显下降明显下降22多囊肾病的发病机制及诊治进展ACEI 与与-受体阻滞剂延缓肾功能比较受体阻滞剂延缓肾功能比较Raoul Zeltner et al. Renal and cardiac effects of antihypertensive treatment with ramipril vs metoprolol in autosomal dominant polycystic ki
16、dney disease. Nephrol Dial Transplant (2008) 23: 573579.rigorous:严格血压控制严格血压控制standard:标准血压控制标准血压控制ACEI与与-受体阻滞剂的比较受体阻滞剂的比较23多囊肾病的发病机制及诊治进展ACEI/ARBACEI/ARB在延缓在延缓ADPKDADPKD进展中的作用进展中的作用v目前关于目前关于ACEI/ARB在延缓在延缓ADPKD进展中作用的进展中作用的临床研究相对较少，而且大多数样本量较小，因临床研究相对较少，而且大多数样本量较小，因此得出的结论也不一致此得出的结论也不一致v未来需要进行更多随机、大样本、前
17、瞻性的临床未来需要进行更多随机、大样本、前瞻性的临床试验来明确试验来明确ACEI/ARB在延缓在延缓ADPKD进展中的确进展中的确切作用切作用ACEI/ARB ADPKD？24多囊肾病的发病机制及诊治进展HALT PKD Studyv目的：评价阻断目的：评价阻断RAASRAAS在延缓在延缓ADPKDADPKD患者肾脏囊肿进展和肾患者肾脏囊肿进展和肾 功能下降的作用。功能下降的作用。v设计：随机、双盲、前瞻性的临床试验，包括美国七个中心，设计：随机、双盲、前瞻性的临床试验，包括美国七个中心，10181018例例ADPKDADPKD患者患者v分组：根据入选患者的肾功能，分为两个同时进行的多中心分组
18、：根据入选患者的肾功能，分为两个同时进行的多中心随机试验。（随机试验。（ACEIACEI：赖诺普利；：赖诺普利；ARBARB：替米沙坦）：替米沙坦） Study A：early disease（GFR 60 mL/min/1.73 m2） Study B：moderately advanced disease（GFR 30-60 mL/min/1.73 m2） 25多囊肾病的发病机制及诊治进展研究研究A组组v试验人群：试验人群：GFR 60 mL/min/1.73m2 且且BP130/80 mmHg的的ADPKD患者患者v试验目的：试验目的：比较比较ACEI/ARB联合治疗和联合治疗和ACEI
19、单独治疗对多囊单独治疗对多囊肾体积的影响，以及常规血压控制与严格血压控制对多囊肾肾体积的影响，以及常规血压控制与严格血压控制对多囊肾体积的影响体积的影响v预期结果：预期结果：ACEI/ARB联合治疗与联合治疗与ACEI单独治疗相比将更加单独治疗相比将更加显著地延缓多囊肾病的进展，而且严格的血压控制也比常规显著地延缓多囊肾病的进展，而且严格的血压控制也比常规血压控制要更加显著地延缓多囊肾病进展血压控制要更加显著地延缓多囊肾病进展 26多囊肾病的发病机制及诊治进展研究研究 B组组v试验人群：试验人群：GFR 30-60 mL/min/1.73m2 且合并有高血压的且合并有高血压的ADPKD患者患者
20、v试验目的：试验目的：将血压控制在将血压控制在130/80mmHg的情况下，比较的情况下，比较ACEI/ARB联合治疗与联合治疗与ACEI单独治疗对延缓单独治疗对延缓ADPKD患者到患者到达研究终点（达研究终点（GFR下降至基线的下降至基线的50%、ESRD或死亡）影响或死亡）影响v预期结果：预期结果：ACEI/ARB联合治疗与联合治疗与ACEI单独治疗相比将更加单独治疗相比将更加明显地延缓肾功能的恶化，并且独立于血压控制之外的作用明显地延缓肾功能的恶化，并且独立于血压控制之外的作用 27多囊肾病的发病机制及诊治进展28多囊肾病的发病机制及诊治进展29多囊肾病的发病机制及诊治进展30多囊肾病的发病机制及诊治进展31多囊肾病的发病机制及诊治进展谢谢您！谢谢您！多提宝贵意见！多提宝贵意见！32多囊肾病的发病机制及诊治进展
