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1、侵袭性真菌感染侵袭性真菌感染Invasive Fungal infection 条件致病菌 表浅部感染真菌感染 深部感染真菌感染真菌感染真菌感染的危险因素真菌感染的危险因素粒细胞减少粒细胞减少 免疫抑制免疫抑制 化疗化疗 放疗放疗 癌症（尤其血液恶性肿瘤）癌症（尤其血液恶性肿瘤） 皮质类固醇使用皮质类固醇使用 糖尿病糖尿病 念珠菌定植念珠菌定植 2 处处 念珠菌尿念珠菌尿(105/ml)主要侵犯内脏器官和深部组织念珠菌属、曲霉菌新生隐球菌、荚膜组织胞浆菌、毛霉菌 侵袭性真菌感染（IFI）抗生素类：两性霉素B及其脂类制剂，制霉菌素 咪唑类 ：酮康唑吡咯类 三氮唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等棘
2、白素类：卡泊芬净、阿尼芬净、米卡芬净氟胞嘧啶（5-FC）抗真菌药物分类抗真菌药物分类- -按结构分类按作用机制分作用于真菌细胞壁：葡聚糖合成酶 卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净作用于真菌细胞膜： 两性霉素B、制霉菌素麦角固醇 烯丙胺类（特比萘芬）2，3-角鲨烯环氧化酶 吡咯类细胞色素P450作用于真菌细胞核酸：氟胞嘧啶抗真菌药物抗真菌药物预防治疗伊曲康唑、氟康唑。经验治疗 伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净。临床诊断治疗(抢先治疗) 应根据临床推断的致病菌种，可选择伊曲康唑、两性霉素B、氟康唑、伏立康唑和卡泊芬净。治疗原则治疗原则确诊后治疗 可依据真菌种类、药物抗菌谱、价值效能比及病人的具体
3、情况选择用药。联合治疗两性霉素B与5一氟胞嘧啶两性霉素B与棘白菌素类唑类与棘白菌素类两性霉素B与唑类 ？治疗原则治疗原则疗程对于真菌血症患者，一般治疗大约23周对于临床诊断确诊IFI患者常需36个月治疗原则治疗原则 抗深部真菌药抗深部真菌药两性霉素两性霉素B (AmB)B (AmB) Amphotericin BAmphotericin B两性霉素两性霉素B-B-作用机理作用机理AmB属多烯类药物,可与真菌细胞膜上的麦角固醇结合,在膜上形成微孔,改变膜的通透性,从而引起细胞内小分子和离子,如钾、钠等外渗;随着其浓度的增高,大分子也可通过细胞膜外渗,导致细胞内成分不可逆地丢失而致真菌死亡但AmB
4、与真菌麦角固醇结合的特异性不高,亦能与哺乳动物肾小管上皮细胞、肾上腺细胞、红细胞等细胞膜上的胆固醇结合,引起同样的损伤,故其毒性较大治疗许多危重深部真菌感染的首选药物之一。尚可作为美洲利什曼原虫病的替代治疗药物。抗菌谱广部分曲霉属（土曲霉菌）对本品耐药。皮肤和毛发癣菌则大多耐药。对细菌、立克次体、病毒等无抗菌活性。两性霉素两性霉素B-B-药效学药效学几乎不被肠道吸收,静脉给药较为理想。本药在体液(除血液外)中浓度很低，在脑脊液中渗透能力有限，本药在肾组织中浓度最高。本药半衰期约为24小时,蛋白结合率为91%95%。可通过胎盘屏障肾脏排泄缓慢。不易被透析清除，在碱性尿液中药物排泄增多。两性霉素两
5、性霉素B-B-药动学药动学 15mg 根据全身反应 0.60.7 （0.020.1 mg/kg ） mg/kg 每日或隔日增加5mg鞘内注射 0.250.5mg 5ml GS最高单次剂量不超过1mg/kg。一个疗程的总剂量大于5g时可引起永久性的肾功能损害两性霉素两性霉素B-B-用法与用量用法与用量肾脏 对肾小管的损伤 低钾血症 与非甾体抗炎药合用会增加潜在的肾脏损害恶性高热、寒战头痛、食欲不振、恶心、呕吐等。 氢化可的松0.7mg/kg 哌替啶2550mg 肝脏血液系统两性霉素两性霉素B-B-不良反应不良反应两性霉素两性霉素B-B-不良反应不良反应心血管系统 快速输液可能出现心律失常神经系统
6、过敏性休克、皮疹等变态反应偶有发生。注射部位可发生血栓性静脉炎，外用可有局部刺激。肝素1000单位当血尿素氮和肌酐值升高具有临床意义时，要考虑停药或减少剂量。本药与许多药物有配伍禁忌，因此宜单独滴注。本药宜缓慢避光滴注，常规制剂每次静脉滴注时间为4至6小时或更长。两性霉素两性霉素B-B-注意事项注意事项本药不可用NS稀释，应用5%GS稀释，浓度不超过1mg/ml。本药静脉滴注前或静脉滴注时可给予小剂量（2至5mg）肾上腺皮质激素以减轻反应。静脉滴注时可在输液内加入肝素或间隔1至2日给药一次，以减少局部血栓性静脉炎的发生。两性霉素两性霉素B-B-注意事项注意事项两性霉素两性霉素B-B-相关新药相
7、关新药两性霉素两性霉素B B脂质体脂质体AmB与脂质体结合以后,由于脂质体具有趋向真菌感染灶的特性,以及其本身对真菌细胞膜有亲和力,因此增强了L-AmB对真菌细胞膜的亲和力,从而提高了抗真菌活性。脂质体还有定向靶向性释药的特性,而吞噬细胞是脂质体的主要靶细胞,因此药物在富含吞噬细胞的肝、脾等组织中浓度较高,而在肾脏中浓度较低,从而降低药物的肾毒性两性霉素两性霉素B B脂质体脂质体 优点： （1）减低了两性霉素B的静脉滴注时的局部刺激和毒副作用，可增加每天用量达普通两性霉素B的10倍。 （2）提高单核吞噬器官如肝、脾、肺组织的药物浓度。 多烯类脂质体制剂多烯类脂质体制剂名名 称称 商品名商品名
8、脂质体脂质体 含量含量*两性霉素两性霉素B AmBisome 氢化大豆油氢化大豆油 40 % 脂质体包裹物脂质体包裹物 PC, DS-PG两性霉素两性霉素B Abelcet DM-PC/DM- PG 30 % 脂质体复合物脂质体复合物 (3.5:1.5) 两性霉素两性霉素B Amphocil 硫酸胆固醇硫酸胆固醇 50 %胶体分散剂胶体分散剂 Amphotec两性霉素两性霉素B NS-718 大豆油大豆油/卵磷脂卵磷脂 ?脂质纳米球脂质纳米球 (试验编号试验编号) (1:1)* 两性霉素两性霉素B在制剂中的含量在制剂中的含量PC:磷脂酰胆碱磷脂酰胆碱(卵磷脂卵磷脂)，DS-PG:二硬脂酰磷脂酰
9、甘油二硬脂酰磷脂酰甘油DM-PC:二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱, DM-PG:二肉豆蔻酰磷脂酰甘油二肉豆蔻酰磷脂酰甘油（1）IFI的经验及确诊治疗。（2）无法耐受两性霉素B的患者，因长时间用药使患者不能耐受普通剂型两性霉素B。（3）肾功能严重损害不能使用两性霉素B常规制剂的患者。两性霉素两性霉素B B脂质体脂质体- -适应症 经验治疗：每天3mg/kg 确诊治疗：每天3mg或5mg/kg静脉输注的时间不应少于1h注意事项：（1）清除半衰期为100150h（2）两性霉素B脂质体还有一项独特的毒性反应综合征两性霉素两性霉素B B脂质体脂质体- -用法用量用法用量每天1mg/kg吡咯类抗
10、真菌药吡咯类抗真菌药 氟氟 康康 唑唑fluconazolfluconazol氟康唑药效学氟康唑药效学抗真菌谱包括念珠菌属、新生隐球菌。对光滑念珠菌为剂量依赖敏感、对克柔念珠菌无活性。对曲霉菌感染无效。氟康唑药动学氟康唑药动学口服迅速吸收，进食对药物吸收无影响。胃内ph值升高时，吸收依然良好蛋白结合率低。血浆半衰期为2030 h。可经透析清除。中枢神经系统渗透性好且安全氟康唑不良反应氟康唑不良反应常见的不良事件来自胃肠道。长期治疗者亦需监测肝功能。氟康唑氟康唑- -用法用量用法用量侵袭性念珠菌病：200400 mgd念珠菌病的预防：50400mgd，疗程不宜超过23周。伊伊 曲曲 康康 唑唑
11、itraconazoleitraconazole伊曲康唑药效学伊曲康唑药效学是第一个对曲霉有良好作用的唑类药。抗真菌谱：曲霉菌、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等主要致病真菌,对镰刀霉菌活性较低,对毛霉菌感染无效。不宜用于尿路感染和中枢神经系统感染的治疗。伊曲康唑药动学伊曲康唑药动学本药血浆蛋白结合率高达99，半衰期为2030h。在肺、肾、肝脏等中的药物浓度要比相应的血药浓度高两到三倍,脑脊液中药物浓度低。停药后药物在皮肤、黏膜组织中保留14周。本药主要在肝脏代谢，参与整个代谢的酶类为CYP3A4。胶囊剂口服吸收差，现较少用于深部真菌感染的治疗。口服液比胶囊剂的生物利用度大幅提高。不易被透析清除
12、。伊曲康唑不良反应伊曲康唑不良反应n常见胃肠道不适n充血性心力衰竭n三联征高血压、低血钾、水肿（如肺水肿）n有个例报告出现了外周神经病变和Stevens-Johnson 综合症（重症多形红斑），但原因不明。n长期治疗的患者中有70发生血清转氨酶升高伊曲康唑伊曲康唑- -用法用量用法用量静脉给药静脉给药IFIIFI的确诊、临床诊断和经验治疗的确诊、临床诊断和经验治疗: :第12天:200mg,Bid;第314天:200mg, Qd;输注时间不得少于1h; 之后序贯使用口服液,200mg,Bid, 直至具有临床意义的中性粒细胞减 少症消除。IFIIFI的预防治疗的预防治疗: :每天5mg/kg,疗
13、程一般为24周。 长期治疗时应注意对肝功能的监护,且不得与其他肝毒性药物合用。注射剂不可用于肾功能减退、肌酐清除率小30ml/min的患者。不宜与H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂合用。宜进食时服用。 伊曲康唑伊曲康唑- -注意事项注意事项伏伏 立立 康康 唑唑voriconazolevoriconazole伏立康唑药效学伏立康唑药效学是FDA批准的第一个适应症为治疗深部曲霉菌病，以及对氟康唑耐药的严重深部念珠菌病（包括克柔念珠菌）及放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。抗真菌谱：念珠菌属、新生隐球菌、曲霉菌菌属、镰刀霉属和荚膜组织胞浆菌等致病真菌,对接合菌无活性。 伏立康唑药动学伏立康唑药动学口服吸
14、收迅速，生物利用度高达96。经静脉给予3mg/kg的剂量后,清除半衰期为69h。组织分布广，包括分布到脑脊液中。80%经肝脏代谢。伏立康唑伏立康唑- -用法用量用法用量负荷剂量:静脉给予6mg/kg,Q12h,连用2次。维持剂量:静脉给予4mg/kg,Q12h。治疗不耐受者:将维持剂量降至3mg/kg,Q12h。 伏立康唑不良反应伏立康唑不良反应一过性光敏感（5）视觉异常（1545）转氨酶升高、腹痛、恶心、呕吐、腹泻的发生率大于10。头痛的发生率大于10，偶可发生幻觉。外周皮疹、水肿发生率大于10。偶可发生过敏反应及表现为发热和低血压的类过敏反应。 伏立康唑注射剂的作用特点伏立康唑注射剂的作用
15、特点注射剂是以二丁醚硫注射剂是以二丁醚硫环糊精（环糊精（S ED)为赋形剂为赋形剂的粉针剂。环糊精作为伏立康唑的增溶剂，前者具的粉针剂。环糊精作为伏立康唑的增溶剂，前者具有圆柱状结构，可以在圆柱内包合伏立康唑，环糊有圆柱状结构，可以在圆柱内包合伏立康唑，环糊精外部的多羟基与极性的水分子的亲和力强。但精外部的多羟基与极性的水分子的亲和力强。但环糊精由肾脏排泄环糊精由肾脏排泄,增加肾脏负担增加肾脏负担.伏立康唑伏立康唑用药须知用药须知输注速率不得超过每小时3mg/kg,在12h内输完,输液浓度不得超过5g/L。本品在静脉滴注前使用5ml专用溶媒溶解，再稀释至2-5mg/ml，不宜用于静脉推注。静脉
16、用药的疗程不宜超过6个月。中至重度肾功能不全患者不得经静脉给药。片剂应在餐后或餐前至少1小时服用。由于口服片剂的生物利用度很高，所以在有临床指征是静脉滴注和口服两种给药途径可以互换。配制方法：先溶解至10mg/ml，再稀释至25mg/ml伏立康唑伏立康唑用药须知用药须知三唑类药物相互作用三唑类药物相互作用三唑类抗真菌药通过细胞色素P450同工酶代谢，包括CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4。CYP450诱导剂：利福平、卡马西平和苯巴比妥CYP450 3A4抑制剂:磺胺异恶唑，利托那韦、红霉素、西咪替丁、奥美拉唑等同样通过CYP450同工酶代谢的药物：麦角生物碱类、香豆素类、他汀类、磺脲类
17、、苯二氮唑类、长春花生物碱类、阿司咪唑、莫沙必利、环孢素、他克莫司、奎尼丁等。与其他唑类药物不同的是，伏立康唑与雷尼替丁、西咪替丁没有药物相互作用；也不影响地高辛的药代动力学性质。三唑类药物相互作用三唑类药物相互作用卡泊芬净卡泊芬净 caspofungin卡泊芬净卡泊芬净作用机制作用机制葡萄糖多聚物-1,3-D-葡聚糖是许多真菌细胞壁的主要成分,功能为保持细胞壁结构完整,使药物不能渗入,-1,3-D-葡聚糖合成酶催化真菌细胞壁中多聚葡聚糖的合成。棘白菌素类通过抑制-1,3-D-葡聚糖合成酶,使细胞生长周期停滞,细胞壁完整性被破坏,胞内渗透压不稳,导致细胞溶解。卡泊芬净卡泊芬净抗菌谱抗菌谱包括多
18、种致病性曲霉菌菌属和念珠菌对新生隐球菌和镰刀霉菌属,毛霉菌,结合菌等无活性。卡泊芬净卡泊芬净药代动力学药代动力学蛋白结合率96%。组织分布以肝脏为高，脑脊液中几乎不能检出。经肾脏排泄。清除半衰期为4050h。卡泊芬净卡泊芬净用法用量用法用量常规剂量（静脉滴注） 首日给予单次70mg的负荷剂量，之后给予一日50mg的维持剂量。n对于疗效欠佳且对本药耐受性较好的患者可将维持剂量加大到一日70mg。卡泊芬净卡泊芬净注意事项注意事项慎用(用药后病情可能恶化)(国外资料) (1)肝脏功能不全或肝疾病患者(2)骨髓抑制患者(3)肾功能不全患者不推荐18岁以下的患者使用对妊娠及哺乳影响尚不明确不建议将本品与
19、环孢霉素同时使用应使用生理盐水配制 卡泊芬净卡泊芬净不良反应不良反应常见的不良反应包括头痛、发热、恶心、呕吐、腹泻等。长期使用需监测肝功能指标。 米卡芬净米卡芬净Micafungi米卡芬净米卡芬净作用机理作用机理米卡芬净是一种半合成脂肽类化合物，能竞争性抑制真菌细胞壁的必须成份1，3-b-D葡聚糖的合成，对真菌细胞具有较高的特异性，能迅速杀灭真菌，而对人体正常细胞影响不大。米卡芬净对深部真菌感染的主要致病真菌曲霉菌属和念珠菌属有广谱抗真菌活性。米卡芬净米卡芬净用法用量用法用量曲霉病：50-150mgq.d念珠菌病：50mgq.d对于严重或者难治性患者，根据病人情况剂量可增加至300mg/天。在
20、此用量时安全性尚未完全确立，故必须谨慎使用。米卡芬净米卡芬净不良反应不良反应静脉炎PICC消化系统不良反应畏寒、发热腹泻、稀便心脏毒性反应神经系统不良反应其安全性优于二性霉素B脂质体米卡芬净米卡芬净注意事项注意事项下列患者应慎用应慎用：有药物过敏史的患者；肝功能不全的患者。配伍禁忌配伍禁忌：当本品与其他药物一起溶解时可能产生沉淀。本品在碱性溶液中不稳定，效价会降低氟胞嘧啶氟胞嘧啶 Flucytosine氟胞嘧啶氟胞嘧啶药效学药效学本药可进入真菌细胞内转变为具有抗代谢作用的氟脲嘧啶，后者可取代脲嘧啶进入真菌的脱氧核糖核酸，从而阻断核酸和蛋白质的合成。抗菌谱本药对念珠菌、球拟酵母菌、隐球菌及地丝菌
21、具有较高的抗菌活性，对部分曲菌、着色真菌、芽生菌、分枝芽孢菌等也有一定抗菌活性。对其它真菌和细菌作用较差。氟胞嘧啶氟胞嘧啶药代动力学药代动力学口服吸收量占给药量的78%-90%。药物吸收后，广泛分布在肝、肾、脾等组织中，其浓度与血药浓度大致相仿。脑脊液中药物浓度约为血药浓度的60%-90%。口服及静脉注射后半衰期分别为2.5-6小时、3-6小时。约90%给药量以原形从尿液排出。血液透析可清除本药。氟胞嘧啶氟胞嘧啶用法用量用法用量静脉滴注一日100-150mg/kg，分2-3次给药，静脉滴注速度为4-10ml/min。口服给药一次1000-1500mg，一日4次，用药疗程为数周至数月。如胃肠道反应大，亦可一日50-150mg/kg，分3-4次服，以后再逐渐加量。氟胞嘧啶氟胞嘧啶注意事项注意事项因单用本药易产生耐药性，故宜与两性霉素B联用以增加疗效。因脑脊液中药物浓度较高，故本药无需鞘内注射给药。如单次服药量较大，宜间隔一定时间(如15分钟)分次服用，以减少恶心和呕吐等不良反应。氟胞嘧啶氟胞嘧啶不良反应不良反应可见白细胞或血小板减少。偶可发生全血细胞减少、骨髓抑制和再生障碍性贫血。合用两性霉素B较单用本药多见，此类不良反应的发生与血药浓度过高有关。还可见血清钾、钙、磷值下降。完谢谢！
