解热镇痛药和非甾体抗炎药3课件

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1、第第 六六 章章解热镇痛药和非甾体抗炎药为什么解热镇痛药和非甾体抗炎药为什么解热镇痛药和非甾体抗炎药在同一章里学习，二者有何联系？在同一章里学习，二者有何联系？1解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)第 一 节解热镇痛药2解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)解热镇痛药的作用解热镇痛药的作用n解热：解热：n使发热的体温降至正常使发热的体温降至正常n镇痛：镇痛：n 对对慢性钝痛慢性钝痛有良好的作用有良好的作用n常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等痛等n大部分药物还兼有大部分药物还兼有消炎、抗风湿消炎、抗风湿作用作用n凡消炎镇痛、抗风湿作用显著的药物列为凡消炎镇痛、抗风

2、湿作用显著的药物列为非甾体非甾体消炎药消炎药。3解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)解热解热 作用作用n对中枢的作用：对中枢的作用：n作用于作用于下丘脑的体温调节中枢下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温，使发热的体温降至正常，但降至正常，但对正常人的体温没有影响对正常人的体温没有影响n可能通过抑制可能通过抑制环氧酶环氧酶而抑制而抑制prostaglandine在在下丘脑的生物合成下丘脑的生物合成n对外周的作用：对外周的作用：n可阻止细胞受可阻止细胞受外源性致热原外源性致热原刺激的激活，或抑刺激的激活，或抑制其在外源性致热原刺激下释放制其在外源性致热原刺激下释放内源性白细胞内源性白细胞致热原致热原4解热

3、镇痛药和非甾体抗炎药(3)花生四烯酸的代谢途径花生四烯酸的代谢途径5解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)镇痛作用镇痛作用 与中枢镇痛药的区别与中枢镇痛药的区别n作用部位主要是在外周，与吗啡类作用部位主要是在外周，与吗啡类镇痛药不同，不能代替镇痛药不同，不能代替吗啡类镇痛吗啡类镇痛药药使用。使用。n只对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、只对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的关节痛等常见的慢性钝痛慢性钝痛有良好的有良好的作用作用n对创伤性剧痛和内脏痛无效对创伤性剧痛和内脏痛无效n不易产生耐受性及成瘾性不易产生耐受性及成瘾性6解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)解热镇痛药的分类解热镇痛药的分类毒副作用大毒副作

4、用大部分品种已被淘汰部分品种已被淘汰副作用低，应用较广副作用低，应用较广 水杨酸类水杨酸类苯胺类苯胺类吡唑酮类吡唑酮类阿司匹林阿司匹林对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚安乃近安乃近7解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)阿司匹林阿司匹林aspirin n2-(乙酰氧基乙酰氧基)苯甲酸苯甲酸n(2-(acetyloxy)benzoicacid)n又名：乙酰水杨酸又名：乙酰水杨酸8解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)发现发现 水杨酸水杨酸n在公元前十五世纪在公元前十五世纪nHippocrates描述了咀嚼柳树皮可描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛以减轻疼痛9解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)发现发现水杨酸水杨酸n1838年年sal

5、icylicacid首次从植物中首次从植物中提取出来提取出来n1860年年Kolbe首次合成首次合成salicylicacid，从此开辟了一条大量、廉价，从此开辟了一条大量、廉价生产生产salicylicacid的道路的道路10解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)发现发现阿司匹林阿司匹林n 1875年年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。风湿药物用于临床。n水杨酸的酸性比较强水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），钠盐对胃肠），钠盐对胃肠道的刺激仍比较大道的刺激仍比较大n水杨酸的结构改造：水杨酸的结构改造：n1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。年，水

6、杨酸苯酯被合成并用于临床。n1859年年Gilm首次合成得到乙酰水杨酸，但首次合成得到乙酰水杨酸，但40年年后（后（1899年年）才由）才由Bayer公司的公司的Dreser应用于应用于临床，改名为临床，改名为阿司匹林（阿司匹林（Asprin）n至今已有至今已有110多年的历史。多年的历史。 11解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)理化性质理化性质n 1,水解及产物的变化水解及产物的变化n 2,氧化氧化n 3,鉴别反应鉴别反应12解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)水解及产物的变化水解及产物的变化n水解生成水解生成SalicylicAcid，n SalicylicAcid较易氧化较易氧化n酚羟基酚羟基被氧

7、化成醌型有色物质被氧化成醌型有色物质n空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色色n水溶液变化更快水溶液变化更快n 碱、光线、升高温度及微量铜、铁等碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行。离子可促进反应进行。13解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)水杨酸的氧化水杨酸的氧化14解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)鉴别鉴别nAspirin的水溶液加热放冷后与三氯的水溶液加热放冷后与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色化铁溶液反应，呈紫堇色15解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)合成合成16解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)杂质杂质 水杨酸水杨酸 n 未反应的原料未反应的原料n 产品储存中水解产

8、生产品储存中水解产生SalicylicAcidn 检查法检查法n用铁盐产生紫堇色，检查游离用铁盐产生紫堇色，检查游离SalicylicAcid的存在的存在17解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)过敏性杂质过敏性杂质n 合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成成n可引起过敏反应可引起过敏反应n含量不超过含量不超过0.003%（W/W）时，则）时，则无影响无影响18解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)其它杂质其它杂质n药典规定应检查碳酸钠中不溶物药典规定应检查碳酸钠中不溶物19解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)代谢主产物代谢主产物 20解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)aspirin的作用模

9、式的作用模式 作为酰化剂作为酰化剂21解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)临床应用临床应用n 百年来的临床应用，证明为有效的百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药解热镇痛药n现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等风湿痛及类风湿痛等22解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)老药新用途老药新用途n 用于心血管系统疾病的预防和治疗用于心血管系统疾病的预防和治疗抗血栓抗血栓n 最近研究还表明：对结肠癌有预防最近研究还表明：对结肠癌有预防作用作用n 其应用范围不断被拓展其应用范围不断被拓展23解热镇痛药和非甾体抗炎药

10、(3)作用靶点作用靶点n 不可逆的花生四不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制烯酸环氧酶抑制剂剂n 抑制血小板中血抑制血小板中血栓素栓素A2（TXA2）的）的合成合成n具有强效的具有强效的抗抗血小板凝聚血小板凝聚作用作用24解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)不良反应不良反应n 阿司匹林呈阿司匹林呈弱酸性弱酸性（pKa），解热镇痛作用），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，但若大剂比水杨酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用时仍量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用对胃黏膜有刺激作用，甚，甚至引起出血。至引起出血。n另外由于抑制了前列腺素的合成，致使胃粘另外由于抑制了前列腺素的合成，致使胃粘膜膜失去了

11、前列腺素对它的保护作用失去了前列腺素对它的保护作用，造成胃，造成胃部血流减少，缺血而引起溃疡。部血流减少，缺血而引起溃疡。n游离羧基存在游离羧基存在n将将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）制成前药（盐、酰胺或酯）25解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)贝诺酯贝诺酯n采用采用前药原理前药原理和和拼合原理拼合原理，将，将阿司匹林阿司匹林的羧基的羧基和和对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到的羟基进行缩合，得到贝诺酯贝诺酯n口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用的两个药物，共同发挥解热镇痛作用n副作用较小，适合老人和儿童使

12、用副作用较小，适合老人和儿童使用协同前药协同前药（MutualProdrug）26解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)27解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)其它类似衍生物其它类似衍生物 28解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)n在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团重要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团n降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺（Salicylamide）,也保留镇痛作用，且对胃肠也保留镇痛作用，且对胃肠道几乎无刺激性，但道几乎无刺激性，但抗炎作用抗炎作用也基本消失。也基本消失。其它

13、水杨酸衍生物其它水杨酸衍生物 水杨酰胺水杨酰胺29解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)双水杨酸酯双水杨酸酯n将二分子水杨酸进行分将二分子水杨酸进行分子间酯化，得到子间酯化，得到（Salsalate）n口服后在胃中不分解，口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性条件下而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子水杨逐渐分解成两分子水杨酸酸n几乎无胃肠道的副作用。几乎无胃肠道的副作用。30解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)对乙酰氨基酚苯胺类苯胺类nN-(4-羟基苯基羟基苯基)乙酰胺乙酰胺n(N-(4-hydroxyphenyl)acetamide)n商品名：扑热息痛商品名：扑热息痛31解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)发现发

14、现-乙酰苯胺乙酰苯胺 n 在在1886年发现乙酰苯胺年发现乙酰苯胺n具很强的解热镇痛作用，称具很强的解热镇痛作用，称“退热冰退热冰”并在临床上使用。并在临床上使用。n其其毒性太大毒性太大n 可导致出现高铁血红蛋白和黄疸可导致出现高铁血红蛋白和黄疸n在临床上已不用在临床上已不用32解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)发现发现-非那西汀非那西汀n 随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性降低，强而毒性降低，n 在在1887年合成年合成非那西汀非那西汀（Phenacetin），），n对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛

15、经等效果显著，显著，n曾广泛用于临床曾广泛用于临床n70年代发现年代发现Phenacetin对肾有持续性的毒性并可对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性，被各国陆续废弃导致胃癌及对视网膜产生毒性，被各国陆续废弃使用。使用。n我国在我国在1983年废弃了该品的单方，于年废弃了该品的单方，于2003年年6月月又停止了含有又停止了含有Phenacetin的复方制剂的使用。的复方制剂的使用。33解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)发现发现- Paracetamoln 1893年上市的解热镇痛药年上市的解热镇痛药n 良好的解热镇痛作用良好的解热镇痛作用n临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛临床上用

16、于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛经等，经等，n 毒性低于毒性低于Phenacetin。34解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)n在在paracetamol上市上市50年后，才发现它是年后，才发现它是phenacetin和和acetanilide的体内代谢产物的体内代谢产物35解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)代代谢谢 36解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)作用特点作用特点n解热镇痛作用与解热镇痛作用与Aspirin相当相当n 无抗炎作用无抗炎作用n 对对Aspirin有过敏的患者，对有过敏的患者，对Paracetamol有很好的耐受性。有很好的耐受性。37解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)合成合成38解热镇痛药和

17、非甾体抗炎药(3)稳定性稳定性n空气中稳定空气中稳定n水溶液中的稳定性与溶液的水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关值有关n在在pH6时最为稳定，半衰期为时最为稳定，半衰期为21.8年年（25）n在酸性及碱性条件下，稳定性较差。在酸性及碱性条件下，稳定性较差。39解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)第 二 节非甾体抗炎药40解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)炎症n炎症炎症n 机体对感染的一种防御机制机体对感染的一种防御机制n主要表现为红肿，疼痛等主要表现为红肿，疼痛等41解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)炎症的发展过程炎症的发展过程（1 1）初期，释放炎症介质）初期，释放炎症介质（2 2）扩张血管）扩张血管（3

18、 3）增加血管通透性和渗出液）增加血管通透性和渗出液（4 4）白细胞渗出、白细胞趋化性和吞噬作用）白细胞渗出、白细胞趋化性和吞噬作用（5 5）结缔组织细胞增生）结缔组织细胞增生42解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)抗炎药物的作用抗炎药物的作用n 治疗胶原组织疾病治疗胶原组织疾病n如风湿、类风湿性关节炎、风湿如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病脊椎炎等疾病43解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)抗炎药物的分类及发展抗炎药物的分类及发展n始于始于19世纪末水杨酸钠的使用，世纪末水杨酸钠的使用，Aspirin一直作为抗炎药物在临床上使用一直作为抗

19、炎药物在临床上使用n 从从20世纪世纪40年代起抗炎药物的研究和年代起抗炎药物的研究和开发得到迅速发展开发得到迅速发展n主要包括：主要包括：n1、甾体消炎药、甾体消炎药，如可的松、强的松，如可的松、强的松n2、解热镇痛药、解热镇痛药，除苯胺类，除苯胺类n3、非甾体抗炎药、非甾体抗炎药44解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)非甾体抗炎药非甾体抗炎药n化学结构化学结构与皮质激素类抗炎药与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗物不同，因此被称为非甾体抗炎药炎药n现在所用的大部分非甾体消炎现在所用的大部分非甾体消炎药通过选择性抑制花生四烯酸药通过选择性抑制花生四烯酸环氧化酶环氧化酶，而显示消炎抗风湿，而

20、显示消炎抗风湿作用。作用。 45解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)非甾体抗炎药与前列腺素非甾体抗炎药与前列腺素nn前列腺素前列腺素是一类致热物质，其中前列腺素是一类致热物质，其中前列腺素E2(PGE2)致热作用致热作用最强。最强。n前列腺素本身前列腺素本身致痛作用致痛作用较弱，但能增强其他致较弱，但能增强其他致痛物质例如缓激肽、痛物质例如缓激肽、5-羟色胺等的致痛作用，羟色胺等的致痛作用，使疼痛加重。使疼痛加重。n另外，前列腺素也是一类另外，前列腺素也是一类炎症介质炎症介质。n非甾体抗炎药通过抑制非甾体抗炎药通过抑制环氧合酶环氧合酶(COX)阻断前阻断前列腺素的生物合成发挥消炎、解热镇痛作用。列腺

21、素的生物合成发挥消炎、解热镇痛作用。46解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)非甾体抗炎药的非甾体抗炎药的分类分类n吡唑酮类吡唑酮类n邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类 n吲哚乙酸类吲哚乙酸类 n芳基烷酸类芳基烷酸类n1，2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类n选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂47解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)重点学习药物重点学习药物n 吡唑酮类吡唑酮类-羟布宗羟布宗 n邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类-甲芬那酸甲芬那酸n 吲哚乙酸类吲哚乙酸类-吲哚美辛吲哚美辛 n芳基烷酸类芳基烷酸类-布洛芬布洛芬 n1，2-苯并噻唑类苯并噻唑类-吡罗昔康吡罗昔康n选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂-塞来昔布塞来昔布48解

22、热镇痛药和非甾体抗炎药(3)羟布宗羟布宗吡唑酮类吡唑酮类n4-丁基丁基-1-(4-羟基苯基羟基苯基)-2-苯基苯基-3,5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮n(4-butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione)n羟基保泰松羟基保泰松49解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)发现发现-安替比林安替比林n 1884年合成安替比林（年合成安替比林（Antipyrine）n研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具有有解热镇痛作用解热镇痛作用的药物的药物50解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)发现发现-氨基比林氨基比林n在安替比林分子

23、中引入在安替比林分子中引入二甲氨基二甲氨基n受吗啡结构中有甲氨基的启发受吗啡结构中有甲氨基的启发n解热镇痛作用比安替比林更好解热镇痛作用比安替比林更好n但作用稍慢但作用稍慢51解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)发现发现-淘汰氨基比林淘汰氨基比林n曾广泛用于临床曾广泛用于临床n镇痛、解热和抗风湿效果与镇痛、解热和抗风湿效果与Aspirin和水杨酸钠相似和水杨酸钠相似n Antipyrine和和Aminophenazone都可引起白都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等细胞减少及粒细胞缺乏症等n各国相继淘汰各国相继淘汰52解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)发现发现-安乃近安乃近n 在在Aminophenazo

24、ne的分子中引入的分子中引入水水溶性基团亚甲基磺酸钠溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近，得到安乃近n主要用于解热主要用于解热n 毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症n 水溶性大水溶性大，可以制成注射剂，可以制成注射剂53解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)发现发现-保泰松保泰松n 1946年合成具有年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构吡唑烷二酮结构的的保泰松保泰松n 作用类似作用类似氨基比林氨基比林n 解热镇痛作用较弱，而解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强抗炎作用较强n 临床上用于类风湿性关节、痛风临床上用于类风湿性关节、痛风n毒副作用毒副作用较大较大n胃肠道副作用及过敏反应胃肠

25、道副作用及过敏反应n对肝脏及血象有不良的影响对肝脏及血象有不良的影响54解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)发现发现-羟布宗羟布宗n 1961年发现保泰松体内的年发现保泰松体内的代谢物代谢物羟布宗羟布宗（Oxyphenbutazone）n具有消炎抗风湿作用具有消炎抗风湿作用n毒性低，副作用小毒性低，副作用小55解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)发现历程发现历程羟布宗羟布宗都具有吡唑酮的结构都具有吡唑酮的结构56解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)酸性酸性n 3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的化合物的酸性酸性有密切关系有密切关系n二羰基增强二羰基增强4-位的氢原子酸性位的氢

26、原子酸性n 易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液57解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)鉴别鉴别n 酸水解后重排，呈酸水解后重排，呈芳伯胺芳伯胺反应反应n 与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐n 再与再与b b-萘酚偶合生成橙色沉淀萘酚偶合生成橙色沉淀58解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)体内代谢体内代谢 59解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)临床应用临床应用n5-吡唑酮类药物吡唑酮类药物具有较明显的解热，镇痛和具有较明显的解热，镇痛和一定的抗炎作用，曾是临床上用于高热、镇痛一定的抗炎作用，曾是临床上用于高热、镇痛的较常用药物。的较常用药物。n由于该类药物有的可引

27、起白细胞减少及粒细胞由于该类药物有的可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等缺乏症等毒副作用毒副作用，例如安替比林、氨基比林，例如安替比林、氨基比林已被淘汰。已被淘汰。n临床上仍在使用的药物主要是临床上仍在使用的药物主要是安乃近安乃近解热镇痛解热镇痛作用迅速而强大作用迅速而强大易溶于水，易溶于水，可制成注射液可制成注射液，对顽固性发热有效，对顽固性发热有效但仍可引起粒细胞缺乏症但仍可引起粒细胞缺乏症,需需慎用慎用。60解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)构效关系构效关系 61解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)甲芬那酸甲芬那酸邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类nN-(2,3-二甲基苯基二甲基苯基)氨基氨基-苯甲酸苯甲酸

28、n(2-(2,3-dimethylphenyl)aminobenzoicacid)62解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)发现发现 n 采用采用生物电子等排原理生物电子等排原理设计设计n以氮原子取代以氮原子取代Salicylicacid中氧原子的中氧原子的衍生物衍生物n 较较Salicylicacid类药物并无明显的优点类药物并无明显的优点63解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)结构特点结构特点n 苯环与邻氨基苯甲酸不共平面苯环与邻氨基苯甲酸不共平面n由于位阻由于位阻n可能更适合于抗炎药物作用靶点的要求可能更适合于抗炎药物作用靶点的要求64解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)体内代谢体内代谢65解热镇痛药和非甾

29、体抗炎药(3)同类药物同类药物nN-芳基邻氨基苯甲酸类衍生物，均具有较强的消炎镇芳基邻氨基苯甲酸类衍生物，均具有较强的消炎镇痛作用，也称为痛作用，也称为灭酸类药物。灭酸类药物。n副作用副作用较多，主要是胃肠道障碍如恶心、呕吐、腹泻、较多，主要是胃肠道障碍如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症n临床上已渐少用。临床上已渐少用。66解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)构效关系构效关系 n氮原子若以氮原子若以O，S，CH2，SO2，NCH3或或COCH3置置换，活性降低换，活性降低若将氨基移到羧基的若将氨基移到羧基的对位或间位，与对位或间位，与Sali

30、cylicAcid结构相结构相似性降低，活性消失。似性降低，活性消失。67解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)吲哚美辛吲哚美辛 吲哚乙酸类吲哚乙酸类n2-甲基甲基-1-(4-氯苯甲酰基氯苯甲酰基)-5-甲氧基甲氧基-1H-吲哚吲哚-3-乙酸乙酸n(1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aceticacid)68解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)发现发现 5-羟色胺羟色胺（Serotonin，5HT）为炎症的化学）为炎症的化学致痛物质致痛物质n5-羟色胺的体内生物来源与羟色胺的体内生物来源与色氨酸色氨酸（Tryptophan）有关）有关n风湿

31、病患者体内色氨酸代谢水平较高风湿病患者体内色氨酸代谢水平较高69解热镇痛药和非甾体抗炎药(3) 发现发现 n 对吲哚乙酸类衍生物进行了研究对吲哚乙酸类衍生物进行了研究n 约约300多个吲哚类衍生物中得到多个吲哚类衍生物中得到Indometacin70解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)作用机制作用机制n 不能拮抗不能拮抗5-HT，不能纠正色氨酸，不能纠正色氨酸的异常代谢的异常代谢n 偶然性偶然性n能抑制能抑制prostaglandins的生物合成的生物合成71解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)酸性酸性 n pKa=4.5n几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液72解热镇痛药和非

32、甾体抗炎药(3)水解性水解性n可被强酸或强碱水解可被强酸或强碱水解n水溶液在水溶液在pH28时较稳定时较稳定n室温空气中稳定，但对光敏感室温空气中稳定，但对光敏感73解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)吸收与代谢吸收与代谢n 口服吸收迅速口服吸收迅速n23小时血药浓度达峰值小时血药浓度达峰值n 与血浆蛋白高度结合（与血浆蛋白高度结合（97%）n酸性物质（酸性物质（pKa=4.5）n 代谢失活，代谢失活，n大约大约50%为去甲基衍生物为去甲基衍生物n10%与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合74解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)体内代谢体内代谢 75解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)作用特点作用特点n 强力强力的

33、镇痛消炎药的镇痛消炎药n约为保泰松的约为保泰松的25倍倍n解热作用强于解热作用强于Aspirin和和Paracetamoln镇痛作用为镇痛作用为Aspirin的的10倍倍n 治疗风湿性和类风湿性关节炎治疗风湿性和类风湿性关节炎n 具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大n对肝功能和造血系统也有影响。对肝功能和造血系统也有影响。n毒副作用较大毒副作用较大76解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)同类药物 n齐多美辛齐多美辛为为indomethacin中氯原子以叠氮基中氯原子以叠氮基取代的化合物，比取代的化合物，比indomethacin的抗炎作用的抗炎作用强，且毒性较低。强，

34、且毒性较低。n舒林酸舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好用小，耐受性较好77解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)合成合成78解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)布洛芬布洛芬芳基烷酸类芳基烷酸类na a-甲基甲基-4-(2-甲基丙基甲基丙基)苯乙酸苯乙酸n(a a-methyl-4-(2-methylpropyl)benzeneaceticacid)n别名：异丁苯丙酸别名：异丁苯丙酸79解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)发现发现n研究某些植物生长刺激素时，发现吲哚乙酸和研究某些植物生长刺激素时，发现吲哚乙酸和苯乙酸等苯乙酸等芳基乙酸化合物芳基乙酸化合物具有抗

35、炎作用。具有抗炎作用。布洛芬布洛芬消炎作用增强消炎作用增强毒性降低毒性降低首先应用于临床首先应用于临床大剂量服用时使大剂量服用时使谷草转氨酶增高谷草转氨酶增高致溃疡作用较轻致溃疡作用较轻80解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)代谢代谢 n主要代谢产物为主要代谢产物为S（）（）-构型构型nR（）异构体在体内可以转化为（）异构体在体内可以转化为S（）（）-异异构体构体n在体内这两种异构体生物活性为等价的在体内这两种异构体生物活性为等价的81解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)合成合成 Darzen缩合缩合82解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)类似药物类似药物83解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)84解热镇痛药和非甾体

36、抗炎药(3)构效关系构效关系nAr为一平面结构芳香环或芳杂环。为一平面结构芳香环或芳杂环。n羧基与芳香环羧基与芳香环Ar之间相距一个或一个以上碳原子；在羧之间相距一个或一个以上碳原子；在羧基的基的位有一个甲基位有一个甲基，以限制羧基的自由旋转，使其保，以限制羧基的自由旋转，使其保持适合与受体或酶结合的构象，以增强消炎镇痛作用。持适合与受体或酶结合的构象，以增强消炎镇痛作用。n在芳环（通常是苯环）上可以引入一个在芳环（通常是苯环）上可以引入一个疏水基团疏水基团，可以，可以在羧基的对位或间位活性均有所加强。在羧基的对位或间位活性均有所加强。n在芳环的对位引入另一疏水基团后，还可在间位引入一在芳环的

37、对位引入另一疏水基团后，还可在间位引入一个吸电子基团，如个吸电子基团，如F,Cl等，可以加强抗炎活性。等，可以加强抗炎活性。85解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)萘普生萘普生 萘丁美酮萘丁美酮 n萘丁美酮萘丁美酮：非酸性非甾体抗炎药非酸性非甾体抗炎药n胃肠道刺激作用最小胃肠道刺激作用最小n体内被代谢成体内被代谢成6-甲氧基萘乙酸而起效甲氧基萘乙酸而起效n生物前体药物生物前体药物成功设计的范例成功设计的范例萘普生萘普生86解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)双氯芬酸钠双氯芬酸钠芳基乙酸芳基乙酸 类类n2-(2,6-二氯苯基二氯苯基)氨基氨基苯乙酸钠苯乙酸钠n(sodium2-(2,6-dichloroph

38、enyl)aminobenzeneaceticacid)与芳基烷酸类的区别？87解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)空间结构空间结构n两个间位氯原子迫使苯胺中的苯环与苯两个间位氯原子迫使苯胺中的苯环与苯乙酸中的苯环乙酸中的苯环非共平面非共平面n有利于非甾体抗炎药与环氧酶的活性部有利于非甾体抗炎药与环氧酶的活性部分结合分结合88解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)作用机制作用机制n它具有抗炎、镇痛和解热功能，活性高它具有抗炎、镇痛和解热功能，活性高n作用机制：作用机制：n抑制花生四烯酸抑制花生四烯酸环氧酶系统环氧酶系统，导致，导致prostaglandins和血小板生成的减少。和血小板生成的减少。n抑制抑制

39、脂氧酶脂氧酶，该酶能导致白三烯的生成，特，该酶能导致白三烯的生成，特别对白三烯别对白三烯B4的抑制作用更强。的抑制作用更强。n抑制抑制花生四烯酸花生四烯酸的释放和刺激花生四烯酸的的释放和刺激花生四烯酸的再摄入，结果导致花生四烯酸数量的减少再摄入，结果导致花生四烯酸数量的减少89解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)作用强作用强90解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)合成合成91解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)吡罗昔康吡罗昔康 昔康类昔康类n2-甲基甲基-4-羟基羟基-N-(2-吡啶基吡啶基)-2H-1,2-苯并噻苯并噻嗪嗪-3-甲酰胺甲酰胺-1,1-二氧化物二氧化物n(4-hydroxy-2-methyl-N

40、-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide1,1-dioxide)n别名炎痛昔康别名炎痛昔康92解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)发现发现n为了得到为了得到不含羧酸不含羧酸的的抗炎药抗炎药n20世纪世纪70年代，年代，Pfizer公司，筛选了不公司，筛选了不同结构的同结构的苯并杂环化苯并杂环化合物合物后而得到的一类后而得到的一类抗炎药抗炎药93解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)酸性酸性酸性烯醇羟基酸性烯醇羟基94解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)作用机制作用机制n抑制多核白细胞向炎症抑制多核白细胞向炎症部位迁移和抑制这些细部位迁移和抑制这些细胞中溶酶体酶

41、的释放胞中溶酶体酶的释放n抑制诱导血小板的聚集抑制诱导血小板的聚集n抑制花生四烯酸抑制花生四烯酸环氧酶环氧酶的活性，的活性，n从而从而抑制抑制prostaglandins的生物的生物合成合成。95解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)代谢代谢96解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)合成合成 97解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)构效关系构效关系nR1为甲基时，活性最强为甲基时，活性最强n而而R则可以是芳核或芳杂环则可以是芳核或芳杂环98解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)同类药物同类药物环系电子等排体的应用环系电子等排体的应用99解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂 n吡唑酮类吡唑酮类n邻

42、氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类 n吲哚乙酸类吲哚乙酸类 n芳基烷酸类芳基烷酸类n1 1，2-2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类n选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂共同的副作用：共同的副作用：胃肠道反应胃肠道反应100解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂 n前列腺素前列腺素是产生炎症的介质，当细胞膜受到损是产生炎症的介质，当细胞膜受到损伤时，便可释放伤时，便可释放prostaglandins。n体内的花生四烯酸（体内的花生四烯酸（AA）经环氧化酶）经环氧化酶（COX）的作用转化为）的作用转化为prostaglandins。n非甾体抗炎药的作用机制主要是非甾体抗炎药的作用机制主要是抑

43、制抑制COX，减，减少了少了prostaglandins的合成，从而起到了抗炎的合成，从而起到了抗炎的作用。的作用。n近年来发现，近年来发现，COX至少有两种异构体存在，即至少有两种异构体存在，即COX-1和和COX-2n经典的非甾体抗炎药的抗炎作用是经典的非甾体抗炎药的抗炎作用是抑制了抑制了COX-2，不良反应则是抑制了，不良反应则是抑制了COX-1101解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)花生四烯酸的代谢途径花生四烯酸的代谢途径102解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)COX-1和COX-2nCOX-1和和COX-2是一种结合在细胞膜上的血红糖蛋白，是一种结合在细胞膜上的血红糖蛋白，分子量在分子量在7

44、1ku左右。左右。都能将花生四烯酸氧化成都能将花生四烯酸氧化成PGG2，并转化为，并转化为PGH2，nCOX-1和和COX-2属于属于不同的基因表达不同的基因表达。nCOX-1：基础性：基础性 COX-2：诱导性的：诱导性的nCOX-1在正常在正常静态条件下静态条件下就存在与胃肠道、肾脏和血就存在与胃肠道、肾脏和血栓烷栓烷A2合成的促进，有保护胃肠道粘膜、调节肾脏血合成的促进，有保护胃肠道粘膜、调节肾脏血流和促进血小板聚集等内环境稳定作用。流和促进血小板聚集等内环境稳定作用。nCOX-2在正常组织细胞内的活性极低，只有受到外来在正常组织细胞内的活性极低，只有受到外来刺激时，才在某些细胞因子、有

45、丝分裂物质和内毒素刺激时，才在某些细胞因子、有丝分裂物质和内毒素等的等的诱导下诱导下，在巨嗜细胞、滑膜细胞、内皮细胞和其，在巨嗜细胞、滑膜细胞、内皮细胞和其它某些细胞中大量它某些细胞中大量产生产生。nCOX-2通过对通过对PG合成的促进作用，介导疼痛、炎症和合成的促进作用，介导疼痛、炎症和发热等反应发热等反应103解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)环氧化酶环氧化酶-1（COX-1）组成酶，功能是合成PG来调节细胞的正常生理活性，对消化道粘膜起保护作用。环氧化酶环氧化酶-2（COX-2）诱导酶，在炎症部位能被诱导，使其水平急剧升高，从而引起炎症组织中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，产生红肿、

46、水肿、痛觉过敏和发热。 环环氧氧化化酶酶104解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂n非甾体抗炎药物作用的靶点为非甾体抗炎药物作用的靶点为COX抑制剂，传抑制剂，传统的非甾体抗炎药是通过抑制存在包括在统的非甾体抗炎药是通过抑制存在包括在胃肠胃肠道和肾脏道和肾脏等部位的等部位的COX异构酶减少生理上的前异构酶减少生理上的前列腺素的形成来产生其生物活性列腺素的形成来产生其生物活性n不可避免产生对胃肠道和肾脏的毒性。不可避免产生对胃肠道和肾脏的毒性。n根据根据COX酶的特征运用现代药物设计的方法设酶的特征运用现代药物设计的方法设计出计出选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂n1

47、05解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)PGG2和和PGH2合成部位合成部位侧袋侧袋106解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)nCOX-2的通道的通道开口开口要比要比COX-1稍宽稍宽一些，且一些，且有侧袋有侧袋n非特异性的非特异性的COX抑制剂一般分子略小，易于通过抑制剂一般分子略小，易于通过COX-1和和COX-2的开口进入通道，竞争性地阻碍正的开口进入通道，竞争性地阻碍正常底物花生四烯酸的进入，使酶无从发挥催化作用常底物花生四烯酸的进入，使酶无从发挥催化作用n特异性抑制剂特异性抑制剂由于带有一个刚性侧链，且整个分子由于带有一个刚性侧链，且整个分子较大，难以进入开口较小的较大，难以进入开口较小的COX

48、-1通道，但此类带通道，但此类带有特性基团的侧链还能深入有特性基团的侧链还能深入523位缬氨酸旁的侧袋位缬氨酸旁的侧袋内，在此间里共价键结合，故而仍能对内，在此间里共价键结合，故而仍能对COX-2产生产生抑制作用。抑制作用。nCOX-2特异性抑制剂的结构特点特异性抑制剂的结构特点：大多带有一个含：大多带有一个含苯环等的刚性结构，以磺酰胺或磺酰基为侧链的末苯环等的刚性结构，以磺酰胺或磺酰基为侧链的末端端107解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)侧袋侧袋塞来昔布与塞来昔布与COX-1和和COX-2的作用的作用108解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)塞来昔布塞来昔布celecoxib n4-5-(4-甲基苯基

49、甲基苯基)-3-三氟甲基三氟甲基-1H-吡咯吡咯-1-基基苯磺酰胺苯磺酰胺n(4-5-(4-5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-ylbenzenesulfonamide)109解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)代谢产物代谢产物110解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)临床及副作用临床及副作用n用于治疗急性或慢性期骨关节炎和类风用于治疗急性或慢性期骨关节炎和类风湿关节炎的症状和体征湿关节炎的症状和体征n近来发现昔布类药物会近来发现昔布类药物会影响心血管功能影响心血管功能，一些已经上市的药物被撤销或被要求修一些已经上市的药物被撤销或被要求修

50、改说明书改说明书111解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)合成合成 112解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)构效关系构效关系 n两个苯核两个苯核重要，特别是在苯核的重要，特别是在苯核的4位以磺酰胺基或位以磺酰胺基或甲磺酰基取代活性最强甲磺酰基取代活性最强n另一个苯核的另一个苯核的对位对位应有取代基如甲基、甲氧基、应有取代基如甲基、甲氧基、氯、溴、氟。但以氟取代物活性最强氯、溴、氟。但以氟取代物活性最强n五元环五元环可以为噻吩、噻唑、吡咯、咪唑、噁唑酮、可以为噻吩、噻唑、吡咯、咪唑、噁唑酮、环戊烯等，当在五元环上存在与其共平面的取代环戊烯等，当在五元环上存在与其共平面的取代基时，活性较强，尤其是三氟甲基基时，活性较强，尤其是三氟甲基113解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)思考题思考题n在本章所介绍的各类非甾体抗炎药在本章所介绍的各类非甾体抗炎药在化学结构上有何区别与联系，它在化学结构上有何区别与联系，它们分别是通过何种途径发现的？们分别是通过何种途径发现的？114解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)