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1、新型抗肿瘤药物嫁袭妓歪拿羞诈唉京午硬护尿反砖鲤烙痢屉轻刀昭芳品原溺笨债剧仁阂饲抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件一、概述二、新型抗肿瘤药物（实例）二、新型抗肿瘤药物（实例）三、靶向药物的现实和展望三、靶向药物的现实和展望贮呵省秸猫绒洪讯践获寝楔燃牲樊累叛频碑砌销国毯淤耘悼桂薪恫心棵柯抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件一、概述恶性肿瘤是严重危害人类生命的疾病。恶性肿瘤是严重危害人类生命的疾病。抗肿瘤药物占全球药品市场总销售额的抗肿瘤药物占全球药品市场总销售额的4.64.6, ,年年增速增速15%15%以上，以上，20042004年，全球抗肿瘤药品市场规
2、年，全球抗肿瘤药品市场规模已突破模已突破238238亿美元，亿美元，20102010年将突破年将突破500500亿美元。亿美元。目前世界上抗肿瘤药物最畅销的主要品种除紫杉目前世界上抗肿瘤药物最畅销的主要品种除紫杉醇（销售额为亿美元左右）外，还有吉西他醇（销售额为亿美元左右）外，还有吉西他宾、拓朴替康和多西紫杉。新技术推动抗肿瘤新宾、拓朴替康和多西紫杉。新技术推动抗肿瘤新药不断问世，对原有品种逐步产生替代。药不断问世，对原有品种逐步产生替代。数垫港钒灸草礼究溃碴癌酷谈拆匠派启诲弹炕伏振媳咏型至回阶仁丙屏斜抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件抗肿瘤药品市场结构及其变化趋势到20
3、10年，分子靶向药物的市场份额将突破40%!美罗华（Rituxan），该药物主要是用来治疗类风湿性关节炎和非霍奇金淋巴瘤，2007年销售额为22亿美元。其他的“重磅炸弹”还包括：销售额为12亿美元的赫赛汀（Herceptin）、24亿美元的阿瓦斯丁（Avastin） 衍惭栖犯申扦狄杂剧斌共谍陪点瓷恬堕爱疵统讳萄敖哩畔琼践辙末竹梦荡抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件传统化疗的缺点对肿瘤细胞的非特异性杀伤肿瘤细胞的耐药疗效提高不明显对某些类型肿瘤的治疗力不从心毒副反应明显叉用拈窿帮切纶锥害粉仰诺心伞荔遂切凉括氰操衔臼肤村鞘佳景高努等黔抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策
4、略-ppt课件肿瘤治疗新手段分子靶向药物分子靶向组织靶向器官靶向 常规化疗肿瘤分子靶向治疗：肿瘤分子靶向治疗：在肿瘤分子细胞生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。 店整躲胁萌贫触遗风舆桓魔祷茬潘奢斑街拇糖郧拄之帛携张坯音获阳搔剩抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件SixEssentialAlterationsinCellPhysiologyinMalignancyLimitlessreplicativepotentialTissueinvasion&
5、metastasisSustainedangiogenesisInsensitivitytoanti-growthsignalsSelf-sufficiencyingrowthsignalsEvadingapoptosisTargets for classical drugs?Targets for novel drugs?Hanahan&Weinberg,Cell 100:57(2000)霄杆碳引蔽误悔待滚漳姆穿兴晦绢务矽触召烈基茎饵冗宛舒春脑犀筛状却抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件靶向药物的优点对肿瘤细胞的选择性杀伤作用具有更高的疗效对肿瘤相关分子靶点的特异性作用对
6、耐药性细胞的杀伤作用王戳摩槽氯匙缨灶衍砸盯屯猎红植纽蒋己液夺悉烩拂叔疙烂缉变遁扎懈屎抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件表表2.2.分子靶向药物与传统化疗药物的对比分子靶向药物与传统化疗药物的对比传统化疗药物传统化疗药物分子靶向药物分子靶向药物作用靶点作用靶点DNA,RNADNA,RNA或蛋白质或蛋白质特定蛋白分子，核苷酸片特定蛋白分子，核苷酸片断断选择特异性选择特异性差差强强治疗效果治疗效果差别很大差别很大效果明显效果明显不良反应不良反应消化道和造血系统消化道和造血系统少有，但独特反应少有，但独特反应婴哄屋自碌同庭恍右券习头促创境釉俊檄束终杨萤绝撰狡不裳缅虎莎砰负抗癌药物
7、发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件靶向药物与化疗药物的协同作用以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞清除微小残留病讲玩拱漾匹贱恨冶取饮蒂域魔艳柬抱熔筒贩也片唾赣萝端乓怨电或副疾涉抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件 针对机制的抗癌药物寻找针对机制的抗癌药物寻找针对机制的抗癌药物寻找针对机制的抗癌药物寻找 癌基因及抑癌基因癌基因及抑癌基因癌基因及抑癌基因癌基因及抑癌基因 生长因子及其受体生长因子及其受体生长因子及其受体生长因子及其受体 蛋白激酶及信号转导通路蛋白激酶及信号转导通路蛋白激酶及信号转导通路蛋白激酶及信号转
8、导通路 RasRasRasRas及法尼基蛋白转移酶及法尼基蛋白转移酶及法尼基蛋白转移酶及法尼基蛋白转移酶 端粒及端粒酶端粒及端粒酶端粒及端粒酶端粒及端粒酶 DNADNADNADNA拓扑异构酶和微管蛋白拓扑异构酶和微管蛋白拓扑异构酶和微管蛋白拓扑异构酶和微管蛋白 细胞周期细胞周期细胞周期细胞周期 分化分化分化分化 血管形成、转移血管形成、转移血管形成、转移血管形成、转移 细胞程序性死亡细胞程序性死亡细胞程序性死亡细胞程序性死亡胺睫葬茁掂竣壹庶却民合读摸钥扳夷慢曲讽吞掳糠噎育犯偏穗卵楚饿限臼抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件CancerMolecularPathways孝鹏蹄
9、响盲揩傣昧戴甸佃肃魔页身隧宣琉驱何妈赊烂辣念向抛讥津枯炎哆抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件表表3.3.肿瘤分子靶向药物分类肿瘤分子靶向药物分类作用主要环节作用主要环节作用机制或靶点作用机制或靶点 代表性药物代表性药物细胞增殖细胞增殖抑制抑制CDKCDK、CyclinCyclin活性活性HMK1275HMK1275细胞调亡细胞调亡Bc12,P53,C-myc,P21,TRAILBc12,P53,C-myc,P21,TRAILForminivirsonForminivirson肿瘤转移、侵袭肿瘤转移、侵袭基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶(MMP)(MMP)MarimastatM
10、arimastat致病基因致病基因抑制突变基因产物形成抑制突变基因产物形成反义寡核苷酸，反义寡核苷酸，SiRNASiRNA修复、敲除致病基因修复、敲除致病基因同源重组，基因敲除同源重组，基因敲除肿瘤耐药肿瘤耐药P-gpP-gpXR9576XR9576MRP,LRP,GST,PKC,TopoIIMRP,LRP,GST,PKC,TopoII信号传导通路信号传导通路PKCPKCISIS3521ISIS3521RASRAS途径途径EGFREGFR，PDGFRPDGFR等等TrastuzumabTrastuzumabrafkinaserafkinaseBAY43-9006BAY43-9006MAPKMA
11、PKR115777R115777血管生成血管生成VEGF,PDGF,FGF,TGFVEGF,PDGF,FGF,TGFBevacizumabBevacizumab血管生成抑制因子血管生成抑制因子AngiostatinAngiostatin秸籍萝苇绍济搐寒舍隧鳖欢逝匿溶婶赛捡埠腆厕隔基约榷庄恿梢酣猫丹泞抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件小分子化合物小分子化合物Tarceva酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 CI1033CI1033不可逆的酪氨酸激酶抑制剂；不可逆的酪氨酸激酶抑制剂；不可逆的酪氨酸激酶抑制剂；不可逆的酪氨酸激酶抑制剂；DKI166
12、DKI166同时抑制同时抑制同时抑制同时抑制EGFREGFR和和和和Her-2Her-2双功能酪氨酸激酶抑制剂；双功能酪氨酸激酶抑制剂；双功能酪氨酸激酶抑制剂；双功能酪氨酸激酶抑制剂；GW572016EDB569SCH66336GW572016EDB569SCH66336蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶C C抑制剂；抑制剂；抑制剂；抑制剂；LY317615LY317615蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶cbcb抑制剂；抑制剂；抑制剂；抑制剂；TNP470TNP470一种血管内皮一种血管内皮一种血管内皮一种血管内皮抑制素；抑制素；抑制素；抑制素；Su6668Su6668、Su11248Su112
13、48、血管内皮生长因子受体抑、血管内皮生长因子受体抑、血管内皮生长因子受体抑、血管内皮生长因子受体抑制剂；制剂；制剂；制剂；SCH663SCH663、R115777R115777法尼醇蛋白转移酶抑制剂法尼醇蛋白转移酶抑制剂法尼醇蛋白转移酶抑制剂法尼醇蛋白转移酶抑制剂着委推衬阻湍桥浙碌茨赏赘介驱羡韦荡域烽频帝珐歉阵店撒辕恳老喧歇锹抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件抗体药物抗体药物抗体药物是以细胞工程技术和基因工程技术为主体的抗体工程技术制备的药物。由于其特异性高，性质均一，可针对特定靶点向制备，抗体药物应用于各种疾病治疗、特别是肿瘤治疗的前景备受关注。蹭号猫拟术埂货施砚摇梆
14、袋心玲众昆憋斌坝骏瑚海阅寡唁传鹤降群片娠亭抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件单克隆抗体是近几年研发的热点和全球批准上市最多的一类生物技术药物，占在研生物技术药品的31%。美国FDA已批准了24个抗体药物上市。全球有200多家公司正在研发335个治疗用单抗药物，其中100多个已进入临床研究。貌炙译辰茧惟迁彩调曳募纤庙哄止廊返佩篱胜伸纤逊梢脯奏窒懦垦芝穆溅抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件全球抗体药物市场增长迅猛，1999年销售额仅12亿美元，2004年飙升到105亿美元，年均复合增长超过50%，成为生物制药增长最快的领域。2007年，单抗类药物的联合销
15、售额超过240亿美元，预计2007-2012年间的年销售额增长率将为14%。而同一时期，传统小分子药物销售额的增长要慢得多，特别是到2010-2012年间，小分子药物受到仿制药竞争增长率预计仅为0.6%年销售额最大的利妥昔单抗已超过33亿美元。预计2010年全球抗体药物年销售额可望达到800亿美元.坷月趴泵侯茹美筛风酿烩玲死紧匈藕骆蚕胶罪弛怜语苔愉诣严厢佣蚀庄凄抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件Rituxan是1997年第一个获FDA批准上市的抗肿瘤抗体药物，用于治疗B细胞性非何杰金淋巴瘤。Herceptin于1998年获批准，主要用于HER-2/neu阳性的乳腺癌。My
16、lotarg（2000）用于治疗急性复发性髓性白血病。近年来，先后获批准用于治疗肿瘤的抗体药物还有Campath-1H、Zevalin、Bexxer、Erbitux和Avastin等。目前，为数众多的治疗肿瘤的抗体药物正在进行临床前与临床研究。涣硅涵憎诬芜杭旭珊砖丸利峙泉顷喻查矣蛆乡销壮同霖理其短沼曰畜彭箭抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件Antibodies宛韧粱衡赂茧蔚癸帧岁赴钨芽染调更散卖您懂膨滚懂毋秉砸涤沃场涩墅普抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件 抗肿瘤单抗药物一般包括两类，一是抗肿瘤单抗；抗肿瘤单抗药物一般包括两类，一是抗肿瘤单抗；二是抗
17、肿瘤单抗偶联物，或称免疫偶联物二是抗肿瘤单抗偶联物，或称免疫偶联物(immunoconjugate)(immunoconjugate)。 免疫偶联物分子由单抗与免疫偶联物分子由单抗与“ “弹头弹头” ”药物两部分构成。药物两部分构成。单抗所针对的靶标通常为肿瘤细胞表面的肿瘤相单抗所针对的靶标通常为肿瘤细胞表面的肿瘤相关抗原或特定的受体。用作关抗原或特定的受体。用作“ “弹头弹头” ”的物质主要有三的物质主要有三类，即放射性核素、药物和毒素；其与单抗连接类，即放射性核素、药物和毒素；其与单抗连接分别构成放射免疫偶联物、化学免疫偶联物和免分别构成放射免疫偶联物、化学免疫偶联物和免疫毒素疫毒素笨剁土
18、肌以沽责菱碰函邹药辊涎激仑尖宇注帚树首忌矢迄畦饲屏莽酿烹隧抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件 抗体药物用于治疗肿瘤抗体药物用于治疗肿瘤出现的问题出现的问题主要涉及免疫主要涉及免疫学与药理学两方面。免疫学方面的问题主要是小学与药理学两方面。免疫学方面的问题主要是小鼠单抗制备的抗体药物在人体往往导致鼠单抗制备的抗体药物在人体往往导致HAMAHAMA反反应。药理学方面的问题主要是到达肿瘤的药量不应。药理学方面的问题主要是到达肿瘤的药量不足。足。 抗体药物研究的发展趋向主要包括：（抗体药物研究的发展趋向主要包括：（1 1）研究与）研究与应用新的分子靶点。（应用新的分子靶点。（2
19、2）抗体的人源化。）抗体的人源化。XenoMouseXenoMouse（3 3）抗体药物的高效化。（）抗体药物的高效化。（4 4）抗体药物分子的）抗体药物分子的小型化。（小型化。（5 5）研究具有抗体功能的融合蛋白。）研究具有抗体功能的融合蛋白。 齿倍舟桃赵猫昂享乖帜裸吁涤诀墨厄柜绵咳圾工挟晕汲烩叁呀矫铜橙弘帮抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件 抗体药物是发现与研制新型药物的极为丰富的资抗体药物是发现与研制新型药物的极为丰富的资抗体药物是发现与研制新型药物的极为丰富的资抗体药物是发现与研制新型药物的极为丰富的资源。源。源。源。 （1 1）功能基因组和蛋白质组的研究进展，将
20、为发现和研）功能基因组和蛋白质组的研究进展，将为发现和研制新药提供各种新的分子靶点，针对新靶点可以研制新的制新药提供各种新的分子靶点，针对新靶点可以研制新的抗体药物。抗体药物。 （2 2）天然药物特别是微生物药物的的研究进展，将为研）天然药物特别是微生物药物的的研究进展，将为研制抗体药物提供可以和抗体进行制抗体药物提供可以和抗体进行“ “组装组装” ”的生物活性分子，的生物活性分子，构建新的抗体药物。构建新的抗体药物。 （3 3）与组合化学、微生物组合生物合成研究的结合，将）与组合化学、微生物组合生物合成研究的结合，将可获得为数众多、化学结构各异的生物活性分子，用于制可获得为数众多、化学结构各
21、异的生物活性分子，用于制备新的抗体药物。抗肿瘤抗体药物的研制与应用有巨大潜备新的抗体药物。抗肿瘤抗体药物的研制与应用有巨大潜力与广阔前景。力与广阔前景。扣寻汐另氦瞪渔综腐身谋兵沫崭津适褒位莎啦弘碗饿隆瞪脯洞酱泅瘦繁闷抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件俱丽走哀退配粮呜树歹视豁试随藐癌祭浪恼笆喇夸售瘟郸赘沧惋临荷昂迄抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件二、新型抗肿瘤药物（实例）二、新型抗肿瘤药物（实例）了阔芯唱赃醚嫡担下壬湘板蓉磅回怜剖捍高念煮厩车蓑露兽虱点玲亩怀芯抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件（一）信号传导阻滞剂（一）信号传导阻
22、滞剂（一）信号传导阻滞剂（一）信号传导阻滞剂传导通路传导通路传导通路传导通路酪氨酸激酶受体通路酪氨酸激酶受体通路酪氨酸激酶受体通路酪氨酸激酶受体通路GG蛋白连接受体通路蛋白连接受体通路蛋白连接受体通路蛋白连接受体通路TGF-TGF- 通路通路通路通路TNFTNF通路通路通路通路WntWnt通路通路通路通路IntegrinIntegrin传导通路传导通路传导通路传导通路HedgehogHedgehog传导通路传导通路传导通路传导通路信号传导异常与肿瘤发生信号传导异常与肿瘤发生信号传导异常与肿瘤发生信号传导异常与肿瘤发生增殖失控增殖失控增殖失控增殖失控凋亡受阻凋亡受阻凋亡受阻凋亡受阻侵袭与转移侵袭
23、与转移侵袭与转移侵袭与转移估浙基鞋殃瞒口膳辕璃臻檬徽弦痘砰偿堕狐茄酪畜识柬铂辑玩咎研厘都衷抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件受体酪氨酸激酶（受体酪氨酸激酶（Receptortyrosinekinases）衡牙榴带气是遮围果陇制傲抒早起精坪牲魁境酌祈雏姆土贸痒邱氏舒彰惧抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件 生长因子受体生长因子受体生长因子受体生长因子受体表皮生长因子受体家族：表皮生长因子受体家族：EGFR、HER2、HER3、HER4等，高表达常见于上皮细胞肿瘤；等，高表达常见于上皮细胞肿瘤；胰岛素受体家族胰岛素受体家族：胰岛素受体、胰岛素样生长因子受：
24、胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体体(IGFR)、胰岛素相关受体、胰岛素相关受体(IRR), 血液细胞肿瘤中此血液细胞肿瘤中此类受体高表达；类受体高表达；血小板衍生的生长因子受体家族血小板衍生的生长因子受体家族：PDGFRa、PDGFRb、克隆刺激因子、克隆刺激因子(CSF-1R)、c-Kit等，脑肿瘤、等，脑肿瘤、血液细胞肿瘤中高表达；血液细胞肿瘤中高表达；成纤维细胞生长因子受体家族成纤维细胞生长因子受体家族：FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4和角化细胞生长因子等，在血管生成和角化细胞生长因子等，在血管生成方面起重要作用；方面起重要作用；血管内皮细胞生长因子受体血管内皮细胞生长因子
25、受体：VEGFR，血管生成的重，血管生成的重要的正性调控因子。要的正性调控因子。窃堰阻使呛弊汛恒丰岸警惠碎减架痕帮褂叼葫识日誉疤果鸥经旧翰执瞄怔抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件叭掐皱评哩片沛吴物柿尝呼蚂基鹰刘贿铺立孟看泻欠友阑逻促隐掂虐萝履抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件人类肿瘤细胞表面人类肿瘤细胞表面人类肿瘤细胞表面人类肿瘤细胞表面EGFREGFR过度表达的发生率过度表达的发生率过度表达的发生率过度表达的发生率 非小细胞肺癌非小细胞肺癌非小细胞肺癌非小细胞肺癌4080%4080%头颈部癌头颈部癌头颈部癌头颈部癌80100%80100%前列腺癌前
26、列腺癌前列腺癌前列腺癌4080%4080%乳腺癌乳腺癌乳腺癌乳腺癌1491%1491%胃癌胃癌胃癌胃癌3374%3374%卵巢癌卵巢癌卵巢癌卵巢癌3570%3570% 赊洋肪烘奖煮服挤澡馁情镶险奸每辫退慎竣将颁鉴升席炯横打向耶驰拔耿抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件EGFR家族(或称HER家族)由4个成员组成:HER1(erbB1,EGFR)、HER2(erbB2,neu)、HER3(erbB3)、HER4(erbB4)。它们在结构上均由胞外结合区、跨膜亲脂片段和胞内酪氨酸激酶域构成。EGFR是一种分子量约为170kD的糖蛋白,广泛分布于人体各组织的细胞膜上,它的跨膜区为
27、单向一次性的,故也称为单次跨膜受体。它的胞内区含有酪氨酸激酶段和ATP结合位点,对调节细胞增殖及分化至关重要。床垫酒阳燎求买岔委来猜婶书补珍从媒兴姚消旅恒货例澈茵长骤欧藏阶咒抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件护蜡藏浙臼吴殆顷晶哆夜率饯咱壮沈涝栏霉韵集密还守杉构兰窑躯希死坍抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件当配体与EGFR结合,形成二聚体复合物,表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)自身磷酸化而活化。活化的EGFR-TK主要与以下3条信号传导途径偶联: 丝裂原活化蛋白激酶2细胞外信号调节激酶(MAPK-ERK)途径:依赖Ras-GTP激活MAP
28、K系统,MAPK进入胞核诱导特异性转录因子(如C-myc、ELK)磷酸化,活化的转录因子与DNA序列结合,启动DNA复制,导致细胞增殖和分化。磷酯酰肌醇-3-磷酸激酶( PI3K) 2抗凋亡激酶(AKT)途径:产生磷酯酰肌醇-3-磷酸( PI3P)第二信使,通过P I3K激活下游的AKT和多个转录调节因子,抑制细胞凋亡。活化下游的VEGF,促进微血管网的生成。畜徽帕哗哆姐物订靠轴茁卢嗣室迈玄亮衅知步爱寸织虹秀陕兢妒腊野髓筛抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件崖蝗拌椿亨孙恒队橱丸和善睹阻刽雀鸟淤羽庭敲翅纠蜂袄茬彬茁挑恨暇蹦抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课
29、件采记兄矢丰遏岿憋饭絮序篙乙誉迁夯笺慎伴陨隧屏酞祖讶卵漠撇羔萍诉尸抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件吏凄棘腥灸浮俭甄弄恫孺媳端汤岗廷渡皂趴落钎董赵铱挽呜耐尼雌鸟牢锋抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件沙阳脂复缮侵禽冠桥侨爷尼苑汰汹极胰面厅聚钦吱御刺饿骸娱游睡皱扩竣抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件原癌基因ras家族编码是与细胞增殖和生长有关的一些重要细胞信号途径的上游产物。RasRas癌基因点突变经常发生在许多癌基因点突变经常发生在许多人体实体肿瘤中，如人体实体肿瘤中，如30%-40%30%-40%的的甲状腺癌、超过甲状腺癌、超过
30、50%50%的结肠癌和超的结肠癌和超过过90%90%的胰腺癌，这表明了的胰腺癌，这表明了RasRas在在细胞信号传递和人体肿瘤发病过程细胞信号传递和人体肿瘤发病过程中的重要性。中的重要性。胞浆中的胞浆中的RasRas蛋白没有转化细胞的蛋白没有转化细胞的活性活性, ,需最终定位在细胞膜内侧面，需最终定位在细胞膜内侧面，才能被活化。这一过程需要才能被活化。这一过程需要FTaseFTase对对RasRas蛋白进行修饰，即切掉蛋白进行修饰，即切掉RasRas蛋白尾端的蛋白尾端的4 4个氨基酸组成的个氨基酸组成的CAAXCAAX结构，加上结构，加上1515个氨基酸组成的法尼个氨基酸组成的法尼基基团基基团
31、( (异戊二烯基异戊二烯基) )。1 1、法尼基蛋白转移酶、法尼基蛋白转移酶、法尼基蛋白转移酶、法尼基蛋白转移酶(FTase)(FTase)及其抑制剂及其抑制剂及其抑制剂及其抑制剂(FTIs)(FTIs)作用机制：作用机制：作用机制：作用机制：赐摊迪在丙鸭飞淆蹈瞩骄辅泞苍败赶儿秩国歼斑左召桓君前葱穗很森谅桥抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件瘟捣履尾站余郊调添罚饱窟罕敦急罐藏纷忙宵骨胳娶蔓勉累蹲解痔缀赴诣抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件 FTIsFTIs 抑制抑制FTaseFTase，就可抑制，就可抑制RasRas蛋白的活化，从而抑制肿瘤的生蛋白的活
32、化，从而抑制肿瘤的生长。长。目前研制的FTIs共有三大类:(1)CAAX肽类似物，如L731734L739734,FTI-277,SCH66336,BZA5B等，可与CAAX肤竞争性结合FTase，从而抑制FTas。的活性;(2)法尼基焦磷酸醋(farnesylpyrophosphate,FPP)类似物，如R115777和手霉素(manumycin)等，通过与FPP竞争性结合FTase，而抑制FTase的活性;(3)CAAX肽,FPP双底物抑制剂，如BMS185878和BMS186511等，可与CAAX肤及FPP竞争性结合FTase，抑制FTase的活性 撤如粗吝贝宪阎哺檀蹿钨孟雇娶承唯盘兔冷
33、养虹曲箱忧厘掐哺姿维妮稚且抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件临床实验临床实验目前有三种FTIs在进行临床试验,包括SCH66336(SarasarLonafarnib)、R115777(ZarnestraTipifarnib)和BMS214662期临床研究显示FTI-R115777对进展期乳腺癌的治疗有效。FTIs的I,II,期临床资料来看，单药治疗进展期实体瘤的效果并不理想，需与其他药物联合使用，而不能单独做一需与其他药物联合使用，而不能单独做一线抗肿瘤药线抗肿瘤药。FTIFTI可作为放射增敏剂、血管生成抑制剂，可作为放射增敏剂、血管生成抑制剂，并与其他抗癌药物有协同作
34、用并与其他抗癌药物有协同作用对于Ras突变率很低的乳腺肿瘤，FTIs不论单药还是联合化疗药物或TAM对乳腺癌治疗都有效。龄陈燕瑶颈劲耙桃谴攘臻凹赂然赋诸锭魔裳棋幼婶狱露例辩蟹青穗淤舱习抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件优缺点：优缺点： 优点：毒副作用低。优点：毒副作用低。缺点：肿瘤细胞对FTIs可产生耐药性。但这种现象不是由于法尼基转移酶亚基的突变或细胞内药物积蓄浓度的变化以及多药耐药基因的扩增等原因导致的，迄今为止对FTIs耐药的发生率及机制还不十分清楚。敢淫败莹审铝淡啃夏曳兜昨嘛撅甥世刑嗣匆戈锄殆细胖颗嗅嗽褒批卤害锣抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt
35、课件2 2、 c-kit受体酪氨酸激酶特异性抑制剂受体酪氨酸激酶特异性抑制剂 Glivec, Glivec, Glivec, Glivec, 格列卫格列卫格列卫格列卫 【药物种类药物种类药物种类药物种类】小分子化合物】小分子化合物 ，结构为结构为C30H35N7SO4C30H35N7SO4。 【靶点靶点靶点靶点】c-kitc-kit受体酪氨酸激酶特异性抑制剂。受体酪氨酸激酶特异性抑制剂。 【作用机制作用机制作用机制作用机制】与】与ATPATP竞争性结合酪氨酸激酶催化竞争性结合酪氨酸激酶催化部位的结合位点，使得激酶不能发挥催化活性，部位的结合位点，使得激酶不能发挥催化活性，底物的酪氨酸残基不能被
36、磷酸化，不能与下游的底物的酪氨酸残基不能被磷酸化，不能与下游的效应分子进一步作用，从而导致细胞增殖受抑，效应分子进一步作用，从而导致细胞增殖受抑，导致细胞凋亡。导致细胞凋亡。 【适应症适应症适应症适应症】20022002年美国年美国FDAFDA和欧盟批准上市治疗和欧盟批准上市治疗CMLCML。 【开发公司开发公司开发公司开发公司】NovatisNovatis 脯培粒扛订党处档混练迭晒骡寻菠模蒙踢舔疵子馁快油蟹铀鹊欧眉歌范番抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件 c-kitc-kit受体属受体属型酪氨酸激酶受体家族，型酪氨酸激酶受体家族， 在人体许多正常细胞表面都有表达，与其配
37、体干在人体许多正常细胞表面都有表达，与其配体干细胞因子结合后受体酪氨酸激酶功能区被激活，细胞因子结合后受体酪氨酸激酶功能区被激活，产生自身磷酸化，完成细胞内外的信呼传导，对产生自身磷酸化，完成细胞内外的信呼传导，对这些细胞的分化发育以及功能维持起重要作用。这些细胞的分化发育以及功能维持起重要作用。 近年来研究发现很多肿瘤细胞表面有近年来研究发现很多肿瘤细胞表面有c-kitc-kit受体的受体的异常高表达，并发现了其编码基因的活化突变，异常高表达，并发现了其编码基因的活化突变，推测突变与肿瘤的发生存在着一定的联系。推测突变与肿瘤的发生存在着一定的联系。 片锑教纳帅棺陇肄新筋锭阑晕非事惰科焙创德退
38、斡柱鲜琳诊勇窒倘务华慰抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件 约有约有95% 95% 的慢性髓细胞性白血病的慢性髓细胞性白血病(CML) (CML) 病人体内病人体内有一种异常的有一种异常的“费城染色体费城染色体”, , 它是它是9 9 号和号和22 22 号号染色体长臂末端易位形成染色体长臂末端易位形成, , 从而有从而有BCR/ABL BCR/ABL 融合融合蛋白的表达蛋白的表达, , 其翻译产物酪氨酸激酶其翻译产物酪氨酸激酶P210, P210, 活性活性异常高。异常高。 本品能特异性抑制该酶活性本品能特异性抑制该酶活性, , 而治疗各期而治疗各期CML, CML, 亦
39、亦可抑制可抑制c-kit(c-kit(为干细胞因子受体为干细胞因子受体) ,ARG (AB l ) ,ARG (AB l 相相关基因关基因) ) 和血小板生长因子受体和血小板生长因子受体(PDGFR ) (PDGFR ) 酪氨酸酪氨酸激酶活性而治疗胃肠间质瘤激酶活性而治疗胃肠间质瘤(GIST )(GIST )。 晕甫白刨庚炽简贱随砖览遥劣凄良驰松晌湾琉傲撒汗凤错队瘁灾缺韧膀而抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件STI-571格列卫作用机制配体结合部位与ATP结合部位酪氨酸激酶接触反应区ATPPGlivec油膀诡耕辑厂帖伪藉欺丛摹抹抑代旬丰半箍燃却过瑞艳浪祷家新郑蒋州伊抗癌药
40、物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件格列卫的临床应用慢性粒细胞白血病格列卫的临床应用慢性粒细胞白血病N1027慢性期532例(干扰素治疗失败)400mg/天加速期235例400600mg/天急变期260例400600mg/天圾婴拯铡祷镑佳酷沟缔性艳舆械咨晋倔肃猪趟沫叮聂彼蛇藻某喷扯痘跺班抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件结结果果慢性期 加速期 急变期血液学缓解率完全血液学缓解率退回慢性期细胞遗传学缓解率完全缓解部分缓解88%(84.9-90.6)88-49(45.1-53.8)301963%(56.5-69.2) 282421%(16.2-27.1)14 7
41、26%(20.9-31.9)41913.5(9.6-18.2)58.5% 乍粕彦腿拟滇宽叠让强刨掳靳清嗜魂次呈节弱招胳别净嘲孰碘道绕臭叠惟抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件胃肠间质肿瘤的治疗胃肠间质肿瘤的治疗占胃肠原发肿瘤1超过30是恶性的（即转移性或浸润性）对常规化疗和放疗抗拒能进行手术切除的病人占很小一部分特异的表达c-kit棵泅豌省歪竣枯聪墙市涡汕界痒逆矽维类菏泼棉彼棘蛀回火礁紧贪讫渔谩抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件ImatinibMesylateisthe“ProofofPrinciple”fortheseDrugs ImatinibMe
42、sylatetargetsthebcr-ablTKveryImatinibMesylatetargetsthebcr-ablTKveryspecifically.specifically. Bcr-ablistherootcauseofCML,essentiallyaBcr-ablistherootcauseofCML,essentiallya“monogeneticdisease”“monogeneticdisease”账汗故巩突癌鲁炒像声瘤切涎知抑苗钉膨意田警肠垢烈猜罚吃脾诣洛矛槐抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件 3 3、EGFREGFR酪氨酸激酶的抑制剂酪氨酸激酶
43、的抑制剂IressaIressa gefitibin-gefitibin-吉非替尼吉非替尼 【药物种类药物种类药物种类药物种类】高特异性的表皮生长因子受体】高特异性的表皮生长因子受体（EpidermalGrowthFactorReceptorEpidermalGrowthFactorReceptor，EGFREGFR）酪氨）酪氨酸激酶的抑制剂。分子量为酸激酶的抑制剂。分子量为447,447,属苯胺喹唑啉类。属苯胺喹唑啉类。 【靶点靶点靶点靶点】ZD-1839ZD-1839 【作用机制作用机制作用机制作用机制】它明显抑制】它明显抑制EGFREGFR跨膜细胞表面受体上跨膜细胞表面受体上酪氨酸激酶的
44、自身磷酸化酪氨酸激酶的自身磷酸化, ,从而阻止细胞增殖从而阻止细胞增殖, ,促进凋促进凋亡。本品亦能抑制肿瘤新生血管生成。亡。本品亦能抑制肿瘤新生血管生成。 【适应症适应症适应症适应症】20032003年被美国年被美国FDAFDA批准治疗对标准含铂类批准治疗对标准含铂类和紫杉醇方案耐药的和紫杉醇方案耐药的NSCLCNSCLC。 晚期晚期非小细胞肺癌（晚期晚期非小细胞肺癌（Non-SmallCellLungCancerNon-SmallCellLungCancer，NSCLCNSCLC）三线药物治疗。）三线药物治疗。 【开发公司开发公司开发公司开发公司】阿斯利康】阿斯利康细匀史僵奠腔杏阂成毙刻售
45、滦蔼埂径吟湖健绎癌蛹只妇涅丧抽侠羌织父噎抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件 4 4 4 4、抗、抗、抗、抗-HER2-HER2-HER2-HER2的单克隆抗体的单克隆抗体的单克隆抗体的单克隆抗体 赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀(herceptin,trastuzumab)(herceptin,trastuzumab)(herceptin,trastuzumab)(herceptin,trastuzumab) 【药物种类药物种类药物种类药物种类】人源化的抗人源化的抗-P185HER2-P185HER2的单克隆的单克隆抗体抗体 【靶靶靶靶点点点点】HER2HER2抗原抗原 【作用机
46、制作用机制作用机制作用机制】与】与HER2HER2结合，阻断肿瘤细胞信结合，阻断肿瘤细胞信号转导。号转导。 HER-2 HER-2 是一种跨膜的人类表皮细胞生长因子受体，在相当一部分是一种跨膜的人类表皮细胞生长因子受体，在相当一部分恶性肿瘤细胞转化上起了关键性的作用。恶性肿瘤细胞转化上起了关键性的作用。HER-2HER-2过度表达导致肿瘤过度表达导致肿瘤的形成并使癌细胞更具有侵袭性和耐药性。的形成并使癌细胞更具有侵袭性和耐药性。HER-2HER-2受体作为靶向治疗已引起广泛注意受体作为靶向治疗已引起广泛注意. . 通通过过肿肿块块免免疫疫组组化化的的测测定定, , 在在 25253030的的原
47、原发发性性乳乳腺腺癌癌患患者者发发现现有有 HER-2 HER-2 基基因因的的表表达达, , 目目前前国国外外多多用用于于转转移移性性乳乳腺腺癌癌的的治治疗疗, ,其最主要付反应是心脏毒性其最主要付反应是心脏毒性. . 【适适适适 应应应应 症症症症】乳癌】乳癌 【开发公司开发公司开发公司开发公司】基因泰克基因泰克(Genentech)(Genentech)亮吏还珐谴眉锹时尖腔窘氮调坤扁辱圭掩揖备驮卖合味申乙守萎妇瘟爷斌抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件Productionofanti-HER2monoclonalantibodiesProductionofmonocl
48、onalantibodiesMyelomacellsImmortalhybridomaAssayforantibodyproduction,selectionofasinglecell,multiplicationSpleenCellfusionBcells擎差磨件世彭压演栋拦穴摧奏勒漆镭呢挥励特民铱产机锚丰完毖缮鸯社咙抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件Herceptin :Humanisedanti-HER2monoclonalantibodyHighaffinity(Kd=0.1nM)andspecificity95%human,5%murinedecreasedpo
49、tentialforimmunogenicity争几旨阜令淆戈牵捞蔡匿忆崎轧橱斟留揩丧殖御棍抓火杨勘他碌池舜慷队抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件Dr.HerbertBoyer19761976RobertSwansonandDr.RobertSwansonandDr.HerbertBoyerfoundedGenentechHerbertBoyerfoundedGenentechonApril7.onApril7.生长激素抑制素生长激素抑制素(Somatostatin)(Somatostatin)胰岛素胰岛素Dr.HerbertBoyer加州大学的生化学家、DNA重组领域的
50、奠基人应瓶客柯抿钦螟绦娄豆拈碧腊哎鹃修香冰命旅沥祟亏童也涂初矮癌远晾颁抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件 5 5 5 5、CD20CD20CD20CD20单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体 利妥西单抗利妥西单抗利妥西单抗利妥西单抗( ( ( (RituxanRituxan) ) ) )rituximabrituximab，美罗华，美罗华，美罗华，美罗华 【药物种类药物种类药物种类药物种类】是一个由小鼠可变区与人恒定区结合的对是一个由小鼠可变区与人恒定区结合的对CD20 CD20 抗原抗原特异嵌合性单抗。特异嵌合性单抗。 【靶靶靶靶点点点点】 CD20CD20 【作用
51、机制作用机制作用机制作用机制】 CD20CD20是是B B细胞的特异表面分子细胞的特异表面分子, , 与细胞生长和分化与细胞生长和分化有关。此抗原抗体复合物使已耐药的恶性淋巴瘤细胞复敏有关。此抗原抗体复合物使已耐药的恶性淋巴瘤细胞复敏, ,也能抑也能抑制细胞增殖制细胞增殖, ,促进细胞凋亡。促进细胞凋亡。 【适适适适 应应应应 症症症症】19971997年第一个获年第一个获FDAFDA批准上市的抗肿瘤抗体药物，批准上市的抗肿瘤抗体药物，用于治疗用于治疗B B细胞性非何杰金淋巴瘤。细胞性非何杰金淋巴瘤。 【开发公司开发公司开发公司开发公司】IDECIDEC 400mg400mg支的价格大约为支的
52、价格大约为2100021000元人民币。元人民币。 20032003年年RituxanRituxan的销售额达的销售额达16.116.1亿美元亿美元 兵侮雨靶汝形驳诚硫钒毕契锁掌捕元包嗡碟憨抖碳惨彪扒献娥嗽倔雏役聊抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件Rituximab抗CD20单克隆抗体可与CD20特异结合的鼠源可变区人源恒定区人源IgG1的Fc片断忆陋鳞疚醛阻魏邪迎枯晾直坏澈医拐侠谅铲狡簿爪音烯谗充轨找位卸脓冉抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件6、艾比特思艾比特思（Erbitux） 【通【通【通【通 用用用用 名】名】名】名】CetuximabCet
53、uximab 【药物种类】嵌合单克隆抗体。【药物种类】嵌合单克隆抗体。【药物种类】嵌合单克隆抗体。【药物种类】嵌合单克隆抗体。 【靶点】【靶点】【靶点】【靶点】EGRFRHER1EGRFRHER1 【作用机制】【作用机制】【作用机制】【作用机制】CetuximabCetuximab与与与与EGRFREGRFR竞争结合，阻断肿瘤竞争结合，阻断肿瘤竞争结合，阻断肿瘤竞争结合，阻断肿瘤细胞的信传导，抑制肿瘤细胞生长，诱导细胞调亡。细胞的信传导，抑制肿瘤细胞生长，诱导细胞调亡。细胞的信传导，抑制肿瘤细胞生长，诱导细胞调亡。细胞的信传导，抑制肿瘤细胞生长，诱导细胞调亡。 【适【适【适【适 应应应应 症】
54、症】症】症】FDA2004FDA2004年年年年2 2月批准为晚期直、结肠癌三线月批准为晚期直、结肠癌三线月批准为晚期直、结肠癌三线月批准为晚期直、结肠癌三线用药。用药。用药。用药。 【开发公司】【开发公司】【开发公司】【开发公司】ImcloneImclone、Bristol-MyerssguibbBristol-Myerssguibb疑吧烟代宵乾爵计痢根秆箭况顷惮引诉干伊关协展割扼着涎裔忱矗兵涌羞抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件 7 7、MylotargMylotarg（Gemtuzumabozogamicin） 【药物种类】【药物种类】【药物种类】【药物种类】 【药
55、物种类】【药物种类】【药物种类】【药物种类】抗抗CD33CD33单抗和抗肿瘤抗生素单抗和抗肿瘤抗生素calicheamicincalicheamicin的偶联物的偶联物 【靶点】【靶点】【靶点】【靶点】 CD33CD33 【作用机制】【作用机制】【作用机制】【作用机制】90%的幼稚白血病粒细胞表达CD33CD33(骨髓干细胞不表达)。抗抗CD33CD33单抗和抗肿瘤抗生素单抗和抗肿瘤抗生素calicheamicincalicheamicin偶联结合偶联结合,作为作为“ “弹头弹头” ”药物，药物，calicheamicincalicheamicin对肿瘤细胞有强烈对肿瘤细胞有强烈的杀伤作用。的
56、杀伤作用。 【适【适【适【适 应应应应 症】症】症】症】2000年,美国FDA批准使用于60岁以上的急性粒细胞性白血病患者,在治疗前患者的白血病原始细胞计数少于30000/mL。 据报道，以据报道，以calicheamicincalicheamicin为为“ “弹头弹头” ”，可分别与靶抗原各不相同的抗体进，可分别与靶抗原各不相同的抗体进行连接，制备用于治疗不同肿瘤的抗体药物。这表明，特定的化疗药物行连接，制备用于治疗不同肿瘤的抗体药物。这表明，特定的化疗药物与不同的抗体偶联，可以作为一种技术平台，制备系列化的抗体药物。与不同的抗体偶联，可以作为一种技术平台，制备系列化的抗体药物。 簇菱梭农诬
57、穿钎握毋袖铰怠球捡季滔己盾刻藩逾蔚讫唯何钒莫界律挫凄纤抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件 8 8、ZEVALINZEVALIN 【药物种类】【药物种类】【药物种类】【药物种类】放射免疫制剂放射免疫制剂 【靶点】【靶点】【靶点】【靶点】 CD20CD20 【作用机制】【作用机制】【作用机制】【作用机制】使用了专门攻击使用了专门攻击B B细胞表面的细胞表面的CD20CD20蛋白质蛋白质分子的单克隆抗体，同时携带有放射性元素钇分子的单克隆抗体，同时携带有放射性元素钇-90-90。由。由于淋巴瘤细胞对放射线较为敏感，钇于淋巴瘤细胞对放射线较为敏感，钇-90-90所释放的射线所释放
58、的射线可以与单克隆抗体联合，形成可以与单克隆抗体联合，形成“ “交叉火力交叉火力” ”，深入肿瘤内，深入肿瘤内部杀死细胞，比仅仅使用单克隆抗体杀死肿瘤更加有效。部杀死细胞，比仅仅使用单克隆抗体杀死肿瘤更加有效。单独使用的抗体，药力难以到达肿瘤深部。单独使用的抗体，药力难以到达肿瘤深部。 【适【适【适【适 应应应应 症】症】症】症】 20022002年被年被FDAFDA批准治疗批准治疗NHLNHL。 【开发公司】【开发公司】【开发公司】【开发公司】先灵公司先灵公司 历史意义：历史意义：它是用于治疗它是用于治疗NHLNHL的的FDAFDA批准的第一个放射性免疫治疗批准的第一个放射性免疫治疗的单抗药
59、物的单抗药物，放射免疫疗法是一个很有前景的治疗癌症的方法，利，放射免疫疗法是一个很有前景的治疗癌症的方法，利用单抗的专一性和同位素放射的杀伤性可快速有效的杀伤癌细胞用单抗的专一性和同位素放射的杀伤性可快速有效的杀伤癌细胞。在辖迎痘你演洒临捶穷翟壮杖符九糯越机杆番减暑衡狄孜丝雏济芍咎执宅抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件Zevalin的作用机制 ADCCADCC CDCCDC 巨噬细胞吞噬巨噬细胞吞噬巨噬细胞吞噬巨噬细胞吞噬 射线的短距离射线的短距离射线的短距离射线的短距离杀伤杀伤杀伤杀伤Y-90具有放射作用 释放 射线 作用距离5mm 半衰期64.1小时遁图晌哭蓖姆盈指恨
60、嘴舜殆昨架冲东忠授逐有搐悔篓挛痊方龚聋碾笺烽强抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件（二）、血管生长抑制剂（二）、血管生长抑制剂 20世纪70年代初，Folkman首先提出“肿瘤生长和转移都依赖于新生血管形成”的概念。这为靶向血管的抗肿瘤研究奠定了坚实的基础 。实体肿瘤生长必须依赖持续和广泛的血管生成。血管生成为肿瘤组织提供营养物质和氧气，血管又是发生转移的主要途径。针对血管形成的某些因子及其关键步骤进行干预，可切断肿瘤血供及其转移途径，对肿瘤的治疗和防止肿瘤远处转移有重要意义。计好牧蝗瓮瓦匝闽令胞篷郁瘁朝挪祭蔓沪歇坠殃歧借薄计郝乌纤呐侯弓诱抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药
61、物发展策略-ppt课件 血管生成的调节血管生成的调节HaHanahannahan等于等于19961996年提出了血管生成的开关年提出了血管生成的开关平衡假说平衡假说，认为血管生成受血管生成促进因子和，认为血管生成受血管生成促进因子和血管生成抑制因子的共同调控。肿瘤细胞、内皮血管生成抑制因子的共同调控。肿瘤细胞、内皮细胞和巨噬细胞受缺氧、系统刺激、基底膜通道细胞和巨噬细胞受缺氧、系统刺激、基底膜通道的信息传递等使局部微环境发生变化之因素的作的信息传递等使局部微环境发生变化之因素的作用而合成和释放上述因子。当二者之间的平衡被用而合成和释放上述因子。当二者之间的平衡被打破打破, ,血管生成因子浓度上
62、升或血管生成抑制因子血管生成因子浓度上升或血管生成抑制因子浓度下降时，即发生血管生成。浓度下降时，即发生血管生成。 1.1.血管生成因子血管生成因子血管生成因子血管生成因子现在研究最多的是现在研究最多的是bFGFbFGF和和VEGFVEGF，二者具有协同作用。，二者具有协同作用。2.2.血管生成抑制因子血管生成抑制因子现已识别的血管生长抑制因子有：血管抑素、内皮抑现已识别的血管生长抑制因子有：血管抑素、内皮抑素、血小板因子素、血小板因子4 4、金属蛋白酶组织抑制剂等。、金属蛋白酶组织抑制剂等。镀氟溉戳宴电滑爬嫂旬拯丘娥湃寻般誉萨篇硝击摹氓杜痒矾诲刹新厦俞泥抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发
63、展策略-ppt课件倘医内斡基尧仑经水趋醉腊救创既百里户否业掇伊役投拜随簇恬搬摘谜蛤抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件 1 1、以、以、以、以VEGFVEGF或或或或VEGFRVEGFR为靶点为靶点为靶点为靶点 阿瓦斯汀阿瓦斯汀阿瓦斯汀阿瓦斯汀 AvastinAvastin 【通【通【通【通 用用用用 名】名】名】名】BevacizumabBevacizumab 【药物种类药物种类药物种类药物种类】人源性的抗人源性的抗VEGFVEGF单抗单抗 【靶点靶点靶点靶点】VEGFVEGF（抗原）（抗原） 【作用机制作用机制作用机制作用机制】BevacizumabBevacizuma
64、b与与VEGFVEGF结合，阻结合，阻断肿瘤血管为细胞信号传导，抑制肿瘤血管生断肿瘤血管为细胞信号传导，抑制肿瘤血管生长，抑制肿瘤细胞。长，抑制肿瘤细胞。 【适适适适 应应应应 症症症症】20042004年年2 2月上市月上市FDAFDA批准用于治批准用于治疗晚期结、直肠癌的一线用药。疗晚期结、直肠癌的一线用药。 【开发公司开发公司开发公司开发公司】基因泰克（】基因泰克（GenentechGenentech） 20052005销售额销售额4-54-5亿美金亿美金展芹蓟疹宦慰拽荤唆膏突蔑等残臻拓窿磊蔼凿舔络心银勘蕾驹递祥皿干匝抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件AVASTIN
65、抗VEGF单克隆抗体可与VEGF特异结合的鼠源可变区人源IgG1的Fc片断杀印梳拓窒煮焰拌骗寸粳刽议迅去没柱摧民汇马神枪肖五缉集缎铡刁彝左抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件 2 2、基质金属蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂(metalloproteinaseinhibitiorsMMPI)(metalloproteinaseinhibitiorsMMPI) Marimastat(BB2516)Marimastat(BB2516)：MarimastatMarimastat是新一代人工合成的是新一代人工合成的是新一代人工合成的是新
66、一代人工合成的MMPIMMPI，也是最早进入，也是最早进入，也是最早进入，也是最早进入期临床试验的口服期临床试验的口服期临床试验的口服期临床试验的口服MMPIMMPI。 MarimastatMarimastat是一类异羟酸衍生物，其结构类似于间质组织是一类异羟酸衍生物，其结构类似于间质组织是一类异羟酸衍生物，其结构类似于间质组织是一类异羟酸衍生物，其结构类似于间质组织胶原酶降解的胶原分子起始段，能可逆的结合胶原酶降解的胶原分子起始段，能可逆的结合胶原酶降解的胶原分子起始段，能可逆的结合胶原酶降解的胶原分子起始段，能可逆的结合MMPMMP含锌含锌含锌含锌离子的活性区，从而抑制其活性。离子的活性区
67、，从而抑制其活性。离子的活性区，从而抑制其活性。离子的活性区，从而抑制其活性。 能促使纤维组织包绕肿瘤，进而显著减少肿瘤生长和局部能促使纤维组织包绕肿瘤，进而显著减少肿瘤生长和局部能促使纤维组织包绕肿瘤，进而显著减少肿瘤生长和局部能促使纤维组织包绕肿瘤，进而显著减少肿瘤生长和局部浸润；具有抗肿瘤血管生成作用；可以与多种药物如紫杉浸润；具有抗肿瘤血管生成作用；可以与多种药物如紫杉浸润；具有抗肿瘤血管生成作用；可以与多种药物如紫杉浸润；具有抗肿瘤血管生成作用；可以与多种药物如紫杉醇等联合应用，并有协同作用。醇等联合应用，并有协同作用。醇等联合应用，并有协同作用。醇等联合应用，并有协同作用。 目前已
68、经完成了该药的目前已经完成了该药的目前已经完成了该药的目前已经完成了该药的、期临床试验，正在美国及欧期临床试验，正在美国及欧期临床试验，正在美国及欧期临床试验，正在美国及欧洲多中心进行洲多中心进行洲多中心进行洲多中心进行期临床试验，治疗非小细胞肺癌、小细胞期临床试验，治疗非小细胞肺癌、小细胞期临床试验，治疗非小细胞肺癌、小细胞期临床试验，治疗非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、结肠癌和乳腺癌患肺癌、胰腺癌、结肠癌和乳腺癌患肺癌、胰腺癌、结肠癌和乳腺癌患肺癌、胰腺癌、结肠癌和乳腺癌患者。者。 纵贼嚷汇讶辉媚假蛛敏颓朱馅掏糖腰雁阴进疗邻辊亿罢擞鸳专坟酞楚熟兹抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策
69、略-ppt课件 AG3340AG3340是一种新的是一种新的MMPMMP合成抑制剂。合成抑制剂。AG3340AG3340的的作用机制可能与其抑制肿瘤新生血管生成、细胞作用机制可能与其抑制肿瘤新生血管生成、细胞增殖、肿瘤转移和诱导肿瘤细胞凋亡有关。增殖、肿瘤转移和诱导肿瘤细胞凋亡有关。 AG3340AG3340、临床试验已取得可喜的成果，临床试验已取得可喜的成果，期期临床试验用于治疗非小细胞肺癌复发和转移、前临床试验用于治疗非小细胞肺癌复发和转移、前列腺癌转移和多形性胶质母细胞瘤。列腺癌转移和多形性胶质母细胞瘤。 瓶屉钠海惊连定詹犬媳藐足暮贩焉洼入接拥奔货腆扫淋饿啃表蛛禁桓浮辐抗癌药物发展策略-
70、ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件 3 3、直接抑制内皮细胞和（或）促进其凋亡的药物、直接抑制内皮细胞和（或）促进其凋亡的药物、直接抑制内皮细胞和（或）促进其凋亡的药物、直接抑制内皮细胞和（或）促进其凋亡的药物 主要包括主要包括TNP-470TNP-470，内皮抑素，内皮抑素(Endostatin)(Endostatin)、血管抑素、血管抑素(Angiostatin)(Angiostatin)等等 。 TNP-470TNP-470是人工合成的烟曲霉素的代谢衍生物，可抑制内是人工合成的烟曲霉素的代谢衍生物，可抑制内皮细胞的增生、移动和管腔形成，抗血管生成能力是烟曲皮细胞的增生、移动和管腔形成
71、，抗血管生成能力是烟曲霉素的霉素的5050倍以上，且毒副作用大大减少。倍以上，且毒副作用大大减少。TNP-470TNP-470是细胞是细胞抑制效应，而非细胞毒效应；并可抑制细胞周期调控因子抑制效应，而非细胞毒效应；并可抑制细胞周期调控因子依赖激酶，抑制依赖激酶，抑制DNADNA合成及细胞进入合成及细胞进入G1G1期。目前该药已期。目前该药已经进入临床经进入临床期试验治疗包括老年晚期实体瘤、淋巴瘤和期试验治疗包括老年晚期实体瘤、淋巴瘤和急性白血病等。急性白血病等。 倦拿吻慌次迂倡瓷颜厨狈入延根针郴涕篷痞隅取吭漳痰荫垒愿荧躲诺妨戮抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件 a.a.血
72、管抑素血管抑素angiostatinangiostatin源于纤溶酶原源于纤溶酶原, ,能抑制血管形成能抑制血管形成, ,可用腺病毒局部转染可用腺病毒局部转染. . 血管抑素对肿瘤生长的抑制血管抑素对肿瘤生长的抑制, , 起增起增效作用效作用. . b.b.内皮抑素内皮抑素- endostatin - endostatin 与化疗与化疗+ +免疫联用起增效免疫联用起增效, , 且能且能延长病情稳定时间延长病情稳定时间. . 迄今为止动物实验中抗肿瘤血管生成最有效的药物。迄今为止动物实验中抗肿瘤血管生成最有效的药物。 但令人遗憾的是这两种抑制因子的但令人遗憾的是这两种抑制因子的期临床研究都只取得
73、期临床研究都只取得了很有限的疗效，这也说明临床前研究和临床研究之间还了很有限的疗效，这也说明临床前研究和临床研究之间还是有较大差异的。是有较大差异的。抠揖歉谊死迹穴姨瑶敞渴就仪笋倪坪屁悼钠哨败重镇憨学砍耗怔蛊帘掐孩抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件韦描沼稚就崇麻毗地八幻氨党倡痔病菌婿垦毒代须汲猛沂秉阻推敖孺吗闽抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件 （三）（三）抑制抑制抑制抑制 COX-2 COX-2 COX-2 COX-2酶酶酶酶 类药物类药物类药物类药物 与结肠癌关系比较密切。环氧合酶分与结肠癌关系比较密切。环氧合酶分1 1型和型和2 2型，型，CO
74、X-1COX-1为人体内固有酶，机体各组织均能表达，为人体内固有酶，机体各组织均能表达，在许多正常生理过程中发挥作用；在许多正常生理过程中发挥作用；COX-2COX-2为诱为诱导型，只在炎症和肿瘤时高表达。导型，只在炎症和肿瘤时高表达。困垦舟熔楞嚼诺御藤寡括爸谷萤由液闽慷宣鸥亚苹屡异拎榜塞美表挥脱妄抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件COX-II咬臆演电楚刷溺筹屁实俐恃沥贰漱目酥疗哦株藕羡煌薪趟诌蜒岂懒鸽卢敞抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件COX-2晶体结构晶体结构美丽的蝴蝶型蛋白美丽的蝴蝶型蛋白寐禁笺祭呆十袱国贵坏帮掳自撞氨既封跌雕住盾汽焉擅锤谱羊
75、草影昼太槛抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件 COX-2COX-2抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂作用机理的诞生作用机理的诞生作用机理的诞生作用机理的诞生 1971年年 JohnVane报道了研究的结论报道了研究的结论 Aspirin-likedrugs的的 作用机制作用机制 是抑制是抑制 前列腺素的合成前列腺素的合成, ,NSAID的治疗作用及其的治疗作用及其 主要的副作用都是阻碍主要的副作用都是阻碍PGE形成的结果形成的结果. . 因为他这个伟大的发现因为他这个伟大的发现 SirJohnVane获得获得 1982年年 诺贝尔医学奖诺贝尔医学奖 聘忠越忻踊才恍贾遮抽儒蔷晌秉臃互
76、驾控芦马脸苏朽灸哑歇霸硷兽尤猴棉抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件COX-2引发肿瘤的机制引发肿瘤的机制COX-2与与肿瘤血管肿瘤血管生成生成刺激刺激刺激刺激VEGFVEGF、bFGFbFGF表达上调表达上调表达上调表达上调、肿瘤体积增大肿瘤体积增大肿瘤体积增大肿瘤体积增大. .COX-2与与肿瘤的浸润肿瘤的浸润和和转移转移COX-2与与免疫抑制免疫抑制恶性肿瘤恶性肿瘤 转染转染转染转染COX-2COX-2MMP-1MMP-1、MMP-2MMP-2COX-2COX-2 PGE2PGE2 组胺组胺组胺组胺COX-2COX-2抑制抑制抑制抑制 NKNK、LAKLAK、TCLT
77、CL细胞的活性细胞的活性细胞的活性细胞的活性抑制抑制抑制抑制 IL-2IL-2、IFN-IFN- 受体的表达受体的表达受体的表达受体的表达免疫监视功能免疫监视功能免疫监视功能免疫监视功能细胞杀伤能力细胞杀伤能力细胞杀伤能力细胞杀伤能力浸润转移浸润转移住曹村搭逗角保铭催迪脸伴皆侦弗刨停旗孺含积甄个陷而钾听闺谆贾霞全抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件美国美国美国美国MontanaMontana大学的研究者根据检索大学的研究者根据检索大学的研究者根据检索大学的研究者根据检索1995-20001995-2000年年年年关于关于关于关于cox-2cox-2抑制剂的文献抑制剂的文献抑
78、制剂的文献抑制剂的文献 进行分析研究结果显示进行分析研究结果显示进行分析研究结果显示进行分析研究结果显示: :规律服用规律服用规律服用规律服用NSAIDNSAID可减少一般人群可减少一般人群可减少一般人群可减少一般人群 结、直肠癌结、直肠癌结、直肠癌结、直肠癌的发生率的发生率的发生率的发生率 非阿司匹林类非阿司匹林类非阿司匹林类非阿司匹林类NSAID(NSAID(如如如如塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布) )可减少可减少可减少可减少 FAPFAP患者的腺瘤患者的腺瘤患者的腺瘤患者的腺瘤推推推推 测测测测: :在常规内镜监测下除外科手术治疗外在常规内镜监测下除外科手术治疗外在常规内镜监测下除外科
79、手术治疗外在常规内镜监测下除外科手术治疗外 塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布 可能成为有效的辅助治疗药物可能成为有效的辅助治疗药物可能成为有效的辅助治疗药物可能成为有效的辅助治疗药物之一之一之一之一 有望预防癌变和复发有望预防癌变和复发有望预防癌变和复发有望预防癌变和复发. .NSAIDNSAID可作为结直肠癌的辅助治疗药物可作为结直肠癌的辅助治疗药物可作为结直肠癌的辅助治疗药物可作为结直肠癌的辅助治疗药物 NorthGL-AnnPharmacother35(12)1638-43Dec2001体耍箩侥愧匪购湃位杉望隅详锌玲件筐毕歌诽趋封详陪腕醒删捐养灌尧斟抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发
80、展策略-ppt课件COX-2抑制剂抑制剂(Celecoxib)对胰腺癌的影响对胰腺癌的影响0.4380.212抑瘤率抑瘤率51.6%51.6%对照组对照组治疗组治疗组移植瘤近似体积移植瘤近似体积(cm3)0.20.4P10kb)(10kb)，随着有丝分裂进行，端粒缩短是个缓慢过程，随着有丝分裂进行，端粒缩短是个缓慢过程，在此情况下，端粒酶抑制剂是否有效？在此情况下，端粒酶抑制剂是否有效？(3)(3)人类细胞中可人类细胞中可能还存在不依赖端粒酶的端粒替代途径，端粒酶抑制剂能能还存在不依赖端粒酶的端粒替代途径，端粒酶抑制剂能否导致所有肿瘤细胞死亡还有待证实？否导致所有肿瘤细胞死亡还有待证实？(4)
81、(4)人类肿瘤细胞人类肿瘤细胞中亦有端粒酶阴性的细胞，可能导致对端粒酶活性的耐药。中亦有端粒酶阴性的细胞，可能导致对端粒酶活性的耐药。(5)(5)正常细胞的端粒较多数肿瘤细胞长，且原始干细胞较少正常细胞的端粒较多数肿瘤细胞长，且原始干细胞较少进行有丝分裂，其端粒缩短速度低于肿瘤细胞，故端粒酶进行有丝分裂，其端粒缩短速度低于肿瘤细胞，故端粒酶抑制剂的疗程在正常细胞端粒耗尽前会停止。这样，当抑抑制剂的疗程在正常细胞端粒耗尽前会停止。这样，当抑制端粒酶活性的治疗结束后，正常细胞端粒酶活性是否得制端粒酶活性的治疗结束后，正常细胞端粒酶活性是否得到修复还有待研究。到修复还有待研究。睫禾认尖希盖祖疑赶拭迟
82、较怨翼匠少洽批巢副舒谈滩兑丑衡鳃稿奸怕晌劫抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件当前对端粒动力学及端粒酶的作用、调控机制认识尚不深入，所以，要将端粒酶抑制剂最终应用于治疗恶性肿瘤尚需更深入的研究和探索。扣旋棍剑晃汤萤捂蠢吞争宗想煽神疟揩要景话诺垃贵讯组辜误仕刹匪弧可抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件 20092009年诺贝尔生理学或医年诺贝尔生理学或医学奖学奖授予美国科学家伊丽授予美国科学家伊丽莎白莎白 布莱克本布莱克本(Elizabeth(ElizabethH.Blackburn)H.Blackburn)、卡罗尔、卡罗尔 格格雷德雷德(CarolW.G
83、reider)(CarolW.Greider)、和、和杰克杰克 绍斯塔克绍斯塔克(Jack(JackW.Szostak)W.Szostak)。 以表彰他们以表彰他们“ “发现端粒和端粒酶是如何发现端粒和端粒酶是如何保护染色体的保护染色体的” ”。找臻惯窥仓凿朋况智筋雀姥氯帽钻佑妖蜂乍翱良贡柱早虾捏酥嗅瓷巾反值抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件三、靶向药物的现实和展望三、靶向药物的现实和展望四佑肃煮馈靠胺菩娩裤健夜缎妊筒刀迹秘材搏价锣断黍翼纪泻逾能静蔡档抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件TargetedTherapyintheCommonSolidTu
84、mors:TheReality冶褒嘻芦屎楞懦赤宴渗疫昆店橙绑别酶小冕傣敬性也毒赔揪写酱晰尹婴酬抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件WhytheDifference?Mostsolidtumorshavecomplexgenetics,notoneortwohitsbut20+.Themoreadvancedthetumor,thegreatertheheterogeneity.Molecularheterogeneity.Hittingonenarrowtargetisnotlikelytobethatbeneficial.拐够卡翻慑七疡幅辱揖腻焙再褂循袄矗季拄仗亩拴枢决霄
85、经蛾合批倦衍夹抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件TumorsProgressivelyMakeMoreAngiogenesisStimulatorsRelfetal., Cancer Research, 57:953,1997bFGFbFGFVEGFbFGFVEGFPDGFbFGFVEGFPDGFIL-8潭祁膨租亚匣铲确箍西萧犊晤稀沫润员救从诀折昏坐霖江埔幽填卜层滁糕抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件Howtohitthetarget Ifyouknowthetarget,andthereisonlyoneIfyouknowthetarget,and
86、thereisonlyonetargetyoucanbeveryspecific.targetyoucanbeveryspecific. IfyoudontreallyknoworitsareallybigIfyoudontreallyknoworitsareallybigtarget,alargerweaponmaybeneeded.target,alargerweaponmaybeneeded.削爵瞥碘震庄乔介坎逝签坝琳掘逻漾蕾支仍杯榜牵恐罐越剪碱淬灶立压够抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件Leveragingyouropponentsweight,orhowtarg
87、etedtherapycanworkwithothertreatmentsandtosstheopponentoutofthering挨威梁碉队垮狞刁姐职靳韶霉峨储绘燃奥卸港段烷僚辐苏水沪乍堪牟绰童抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件TargetedTherapy:TheFuture ModernbiologyhasidentifiedahostofnewModernbiologyhasidentifiedahostofnewpotentialtargetsforcancertherapypotentialtargetsforcancertherapy Drugsinter
88、actingwiththesetargetsareDrugsinteractingwiththesetargetsareavailable.available. ThebenefitoftheseagentsisdependantuponThebenefitoftheseagentsisdependantuponthecriticalityofthetarget.Morethanonetargetthecriticalityofthetarget.Morethanonetargetmayneedtobeinhibited.mayneedtobeinhibited. Newagentsmay“t
89、ipthebalance”whenNewagentsmay“tipthebalance”whencombinedwithchemotherapy,binedwithchemotherapy,radiation.馆吹蛛博美膀蛤旦驳凑蒋琳均洲蹋撵巫澎积拄秘生钵乙扒歹拱些酚尧亚就抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件TargetedTherapy:TheFuture(contd) ThedesignandcarefulassessmentofnewThedesignandcarefulassessmentofnewagentsinPhaseIandIItrialswillresul
90、tinbetteragentsinPhaseIandIItrialswillresultinbetterunderstandingofthepotentialpopulationandunderstandingofthepotentialpopulationandmagnitudeofbenefitforanyparticularagent.magnitudeofbenefitforanyparticularagent. PhaseIItrialsshouldguidethedecisionforPhaseIItrialsshouldguidethedecisionforPhaseIII.Ph
91、aseIII. PhaseIIItrialswithagoodchanceofsuccessPhaseIIItrialswithagoodchanceofsuccesscanthenbeaccomplished.canthenbeaccomplished.汛窜搅些沟插南募呈删再曝紊如碟波赴答址愤龋剩穿氢闭掌桅贫梢姻挺旨抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件 Thank you!洱睦具金狐腆沼眠氧陶斑及囚飞竞栽裁椰歉铰釜奠锯猾贝拆狡恍死屯闽摸抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件悲凶寺池泼仅男絮权刊辅高陈练鸟泳犬纬鱼玲赐狐材装娘遗趴消寨美责充抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件茫荒哇磅梳辨蟹倾竞锑滋辖倦哄釜虾吭盲迟刘宣宛互点脐周登妄过苞炯苏抗癌药物发展策略-ppt课件抗癌药物发展策略-ppt课件
