第6章 灭菌制剂和无菌制剂

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1、第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂南京工业大学南京工业大学药学院药学院陈国广陈国广第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂本章本章学习要求学习要求掌握灭菌的概念和物理灭菌法。掌握灭菌的概念和物理灭菌法。了解物理灭菌法的常用设备。了解物理灭菌法的常用设备。熟悉熟悉D、Z、F、Fo值的含义。值的含义。了解化学灭菌法和无菌操作法。了解化学灭菌法和无菌操作法。熟悉空气滤过的原理及影响因素。熟悉空气滤过的原理及影响因素。了解空气滤过的常用设备。了解空气滤过的常用设备。熟悉空气净化的标准、测定方法及洁净室的设计。熟悉空气净化的标准、测定方法及洁净室的设计。熟悉冷冻干燥的基本原

2、理。熟悉冷冻干燥的基本原理。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂掌握注射剂的概念、分类、特点及质量要求。掌握注射剂的概念、分类、特点及质量要求。熟悉注射剂的给药途径。熟悉注射剂的给药途径。掌握注射用水的概念及质量要求。掌握注射用水的概念及质量要求。掌握注射剂的附加剂。掌握注射剂的附加剂。了解注射用油及非水溶剂。了解注射用油及非水溶剂。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂掌握热原的概念、性质、污染途径及除去方法。掌握热原的概念、性质、污染途径及除去方法。掌掌握握溶溶解解度度的的概概念念、影影响响溶溶解解度度的的因因素素及及增增加加溶解度的方法。溶解度的方法。掌握溶

3、解速度的概念及影响因素。掌握溶解速度的概念及影响因素。掌握滤过的概念。掌握滤过的概念。熟悉滤过的原理、方法、影响因素及滤过器。熟悉滤过的原理、方法、影响因素及滤过器。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂掌握注射剂的制备过程。掌握注射剂的制备过程。了解注射剂新产品试制的主要工作。了解注射剂新产品试制的主要工作。掌握渗透压的调节。掌握渗透压的调节。掌握输液的概念和质量要求。掌握输液的概念和质量要求。掌掌握握营营养养输输液液和和血血浆浆代代用用液液的的概概念念、种种类类、质质量要求量要求。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂掌握注射用无菌粉末、冻干制品。掌握注射用无菌

4、粉末、冻干制品。掌握滴眼剂的概念和质量要求。掌握滴眼剂的概念和质量要求。熟悉滴眼剂的附加剂和制备过程。熟悉滴眼剂的附加剂和制备过程。了解滴眼剂的药物吸收途径及影响因素。了解滴眼剂的药物吸收途径及影响因素。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂第一节第一节 概述概述一、基本概念一、基本概念灭灭菌菌和和无无菌菌制制剂剂：直直接接注注入入体体内内或或直直接接接接触触创创伤伤面面、粘粘膜膜等的一类制剂。等的一类制剂。灭灭菌菌(sterilization)：应应用用物物理理或或化化学学等等方方法法将将物物体体上上或或介介质质中中所所有有微微生生物物繁繁殖殖体体及及其其芽芽孢孢全全部部杀杀灭

5、灭或或除除去去的的手段。手段。灭灭菌菌法法(the technique of sterilization)：杀杀灭灭或或除除去去所所有有微生物繁殖体和芽孢的方法或技术。微生物繁殖体和芽孢的方法或技术。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂无无菌菌(sterility)：在在任任一一指指定定的的物物体体、介介质质或或环环境中无任何活的微生物。境中无任何活的微生物。无无菌菌操操作作(aseptic technique)：在在整整个个操操作作中中利利用用或或控控制制一一定定的的条条件件，使使产产品品避避免免被被微微生生物物污污染染的的一项操作方法和技术。一项操作方法和技术。第第6 6章

6、章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂消消毒毒(disinfection)：以以物物理理或或化化学学等等方方法法杀杀灭灭物物体体上上或或介质中的病原微生物。介质中的病原微生物。消毒剂消毒剂：对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质。：对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质。防防腐腐(antisepsis)：用用物物理理或或化化学学等等方方法法抑抑制制微微生生物物的的生生长与繁殖，亦称抑菌。长与繁殖，亦称抑菌。防防腐腐剂剂：对对微微生生物物的的生生长长与与繁繁殖殖具具有有抑抑制制作作用用的的物物质质，亦亦称抑菌剂。称抑菌剂。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂二、灭菌制剂与无菌制剂的

7、定义与分类二、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类1、定义、定义灭灭菌菌制制剂剂：采采用用某某一一物物理理或或化化学学方方法法将将杀杀灭灭或或除除去去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。无无菌菌制制剂剂：采采用用某某一一无无菌菌操操作作方方法法或或技技术术制制备备的的不不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂2、制剂分类、制剂分类按按给给药药途途径径：无无菌菌制制剂剂和和非非无无菌菌制制剂剂(即即限限菌菌制制剂剂)。按按除除去去活活微微生生物物的的制制

8、备备工工艺艺：灭灭菌菌制制剂剂和和无无菌菌制制剂。剂。广广义义上上，无无菌菌制制剂剂和和非非无无菌菌制制剂剂都都规规定定有有染染菌菌的的限限度度，前前者者要要求求不不得得检检出出活活菌菌，后后者者限限制制染染菌菌的的种类与数量。种类与数量。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂3、常用的灭菌和无菌制剂、常用的灭菌和无菌制剂(1)注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等；注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等；(2)眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂等；眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂等；(3)植入型制剂：植入片等；植入型制剂：植入片等；(4)创创面面用用制制剂剂：溃溃

9、疡疡、烧烧伤伤及及外外伤伤用用溶溶液液、软软膏膏剂剂、气气雾雾剂等。剂等。(5)手术用制剂，止血海绵剂和骨蜡等手术用制剂，止血海绵剂和骨蜡等。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂第二节第二节 灭菌与无菌技术灭菌与无菌技术药药剂剂学学中中灭灭菌菌法法可可分分为为三三大大类类：即即物物理理灭灭菌菌、化化学学灭灭菌菌、无菌操作法。无菌操作法。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂一、一、物理灭菌法物理灭菌法(一一)干热灭菌法干热灭菌法 1、干热空气灭菌法、干热空气灭菌法一一般般认认为为繁繁殖殖型型细细菌菌在在100以以上上干干热热1小小时时即即被被杀杀死死。耐耐热热性性

10、细细菌菌芽芽孢孢在在120以以下下长长时时间间加加热热也也不不死亡，在死亡，在140前后则杀菌效率急剧增长。前后则杀菌效率急剧增长。 第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(1)干干热热灭灭菌菌条条件件，有有的的药药典典规规定定为为180，1小小时时以以上上；有有的的为为160-170，2-4小小时时，此此是是大大致致的的标标准准而而已已，必必须须通通过过实实验验，在在保保证证灭灭菌菌完完全全同同时时对对灭灭菌菌物物品品无无损损害害的的前前提提下下，制制订订该该物物品品的的干干热灭菌条件。热灭菌条件。 (2)时时间间必必须须由由灭灭菌菌物物品品全全部部达达到到特特定定温温度度的的

11、计计算。算。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(3)适适用用于于耐耐高高温温的的玻玻璃璃制制品品、金金属属制制品品以以及及不不允允许许湿湿气气透透的的油油脂脂类类(如如油油性性软软膏膏基基质质、注注射射用用油油等等)和耐高温的粉末化学药品等。和耐高温的粉末化学药品等。 (4)热热原原经经250，30分分钟钟；或或200以以上上高高温温至至少少45分钟，可遭破坏。分钟，可遭破坏。 (5)缺缺点点是是穿穿透透力力弱弱，温温度度不不易易均均匀匀，而而且且由由于于灭灭菌温度过高，不适用橡胶、塑料及大部分药品。菌温度过高，不适用橡胶、塑料及大部分药品。 第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制

12、剂灭菌制剂和无菌制剂2、火焰灭菌法、火焰灭菌法系指火焰直接灼烧灭菌的方法。系指火焰直接灼烧灭菌的方法。灭灭菌菌迅迅速速、可可靠靠、简简便便，适适用用于于耐耐火火材材质质(如如金金属属、玻玻璃璃及及瓷瓷器器等等)的的物物品品与与用用具具，不不适适合合于于药药物。物。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂3、高速风灭菌法、高速风灭菌法高高速速风风灭灭菌菌法法，应应用用的的风风速速为为30-80m/s，风风温温度度高高为为190，由由于于降降低低了了安安瓿瓿周周围围的的滞滞流流层层的的厚厚度度，使安瓿内液体迅速升温。使安瓿内液体迅速升温。2ml的的安安瓿瓿注注射射液液应应用用此此法法，

13、能能于于3分分钟钟的的短短时时间间内内升升高高至至140；对对于于耐耐热热性性高高的的嗜嗜热热脂脂肪肪芽芽孢孢杆杆菌菌，温度达到温度达到130以上，就呈现显著灭菌效果。以上，就呈现显著灭菌效果。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(二二)湿热灭菌湿热灭菌法法由由于于蒸蒸气气比比热热大大，穿穿透透力力强强，容容易易使使蛋蛋白白变变性性，同同时时还还有有作作用用可可靠靠，操操作作简简便便等等优优点点，湿湿热热灭灭菌菌法法是是应用最广泛的一种灭菌方法。应用最广泛的一种灭菌方法。本本法法包包括括热热压压灭灭菌菌法法，流流通通蒸蒸气气灭灭菌菌法法和和低低温温间间歇歇灭菌等方法。灭菌等方法

14、。根据药品性质进行选用。根据药品性质进行选用。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂本法一般公认为最可靠的湿热灭菌法。本法一般公认为最可靠的湿热灭菌法。应应用用大大于于常常压压的的水水蒸蒸气气如如1kg/cm2热热压压蒸蒸气气15-20分钟，能杀灭所有细菌增殖体和芽孢。分钟，能杀灭所有细菌增殖体和芽孢。1、热压灭菌法、热压灭菌法第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂热热压压灭灭菌菌所所需需的的温温度度及及与与温温度度相相当当的的压压力力及及时时间间如下：如下： (1) 115，1.7atm(67kPa，7.1kg/cm2)，30min；(2) 121，2.0atm(

15、97kPa，11kg/cm2)，20min；(3) 126，2.4atm(139kPa，14.1kg/cm2)，15min。 湿热灭菌一般要求湿热灭菌一般要求F01-12分。分。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂热热压压灭灭菌菌适适用用于于耐耐高高温温和和耐耐高高压压蒸蒸气气的的所所有有药药物物制制剂剂、玻玻璃璃容容器器、金金属属容容器器、瓷瓷器器、橡橡皮皮塞塞、滤滤膜膜、过滤器等。过滤器等。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂热热压压灭灭菌菌用用的的灭灭菌菌器器种种类类很很多多，但但其其基基本本结结构构大大同小异。同小异。热热压压灭灭菌菌器器密密闭闭耐耐压压

16、，有有排排气气口口安安全全阀阀，压压力力表表和温度计等部件。和温度计等部件。有有的的通通蒸蒸气气加加热热，有有的的用用煤煤气气、电电热热或或木木炭炭等等加加热。热。常用的有手提式热压灭菌器等。常用的有手提式热压灭菌器等。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂热压灭菌器使用时应注意的问题：热压灭菌器使用时应注意的问题： (1)应先进行灭菌条件实验，确保灭菌效果。应先进行灭菌条件实验，确保灭菌效果。灭灭菌菌器器的的构构造造、被被灭灭菌菌物物体体积积、数数量量、排排布布均均对对灭灭菌的温度有一定影响菌的温度有一定影响。第第6 6章章

17、灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(2)必须将灭菌器内的空气排出。必须将灭菌器内的空气排出。如如果果灭灭菌菌器器内内的的空空气气存存在在，则则压压力力表表上上所所表表示示的的压压力力是是灭灭菌菌器器内内蒸蒸气气和和空空气气二二者者的的总总压压而而非非单单纯纯的的蒸蒸气气压压力力，结结果果压压力虽然到达预定的水平，但温度达不到。力虽然到达预定的水平，但温度达不到。若若压压力力表表预预定定的的水水平平一一致致，而而温温度度达达不不到到，则则可可能能有有空空气气没没有有排排尽尽，也也可可能能压压力力表表失失灵灵，也也可可能能不不是是饱饱和和蒸蒸气气，应应找找出原因，加以解决。出原因，加以解决。第第

18、6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂由由于于水水蒸蒸气气被被空空气气稀稀释释，妨妨碍碍了了水水蒸蒸气气与与灭灭菌菌物物品的充分接触，而降低了水蒸气的灭菌效果。品的充分接触，而降低了水蒸气的灭菌效果。附附有有真真空空装装置置的的热热压压灭灭菌菌器器，在在通通入入蒸蒸气气前前将将顺顺内空气抽出，可加快预热过程，缩短灭菌时间。内空气抽出，可加快预热过程，缩短灭菌时间。减减压压还还可可有有效效地地将将多多孔孔性性物物质质中中空空气气驱驱除除，有有利利于水蒸气的穿透，同时灭菌器内温度均匀。于水蒸气的穿透，同时灭菌器内温度均匀。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(3)灭灭菌菌

19、时时间间必必须须由由全全部部药药液液温温度度达达到到所所要要求求的的温温度时算起度时算起，在开始升温时，要求一定的预热时间。，在开始升温时，要求一定的预热时间。例如例如250-500ml输液瓶，预热时间为输液瓶，预热时间为15-30分钟。分钟。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂一一般般灭灭菌菌器器上上，均均装装有有压压力力表表和和温温度度计计，但但通通常常是是测测定定灭灭菌菌器器内内的的温温度度，而而不不是是被被灭灭菌菌物物内内的的温温度度，因因此此最最好好能能设设计计直直接测定被灭菌物内温度的装置。接测定被灭菌物内温度的装置。为为了了确确保保灭灭菌菌温温度度，常常使使用用温

20、温度度批批示示剂剂如如利利用用某某些些熔熔点点正正好好是是灭灭菌菌所所需需温温度度的的化化学学药药品品作作指指示示，以以判判断断灭灭菌菌温温度度是是否否达达到到。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂方方法法是是将将少少量量的的药药物物封封装装于于安安瓿瓿内内，与与灭灭菌菌物物一一起起放放入入灭灭菌菌器器的的上上下下部部位位灭灭菌菌，灭灭菌菌后后观观察察药药品品是是否否熔熔化化，但但化学药品指示剂不能表明保持该温度的确切时间。化学药品指示剂不能表明保持该温度的确切时间。将将耐耐热热的的芽芽孢孢封封装装于于安安瓿瓿内内浸浸透透于于干干纸纸条条中中，制制成成生生物物性性指指示示剂剂，

21、广广泛泛地地试试验验灭灭菌菌设设备备及及方方法法，但但用用于于药药剂剂的的常常规规生生产产中中，应应使使用用非非致致病病性性、有有抵抵抗抗力力、不不产产生生热热原原的的菌菌种种，此此外外，国国内内现现已已采采用用灭灭菌菌温温度度和和时时间间自自动动控控制制记录的装置。记录的装置。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(4)灭灭菌菌完完毕毕后后，停停止止加加热热，一一般般必必须须使使压压力力表表所所指指示示的的压压力力逐逐渐渐下下降降到到零零，才才能能放放出出锅锅内内蒸蒸气气，使使锅锅内内压压力力与与大大气气压压相相等等后后，稍稍稍稍打打开开灭灭菌菌锅锅待待1015分分钟钟，再再全

22、全部部打打开开，这这样样可可避避免免内内外外压压力力差差太太大大而而使使物物品品冲冲出出锅锅外外和和使使玻璃瓶炸裂玻璃瓶炸裂(必须注意，以免发生工伤事故必须注意，以免发生工伤事故)。为为了了缩缩短短灭灭菌菌周周期期，也也有有对对灭灭菌菌器器内内盛盛有有溶溶液液的的容容器器喷喷雾水冷却，以加速冷却。雾水冷却，以加速冷却。 第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂2、流通蒸气灭菌、流通蒸气灭菌流流通通蒸蒸气气灭灭菌菌是是不不密密闭闭的的容容器器内内，用用蒸蒸气气灭灭菌菌，压压力力与与大大气气压相等，即压相等，即100的蒸气灭菌，时间的蒸气灭菌，时间30-60min。缺缺点点：不不能能保

23、保证证杀杀灭灭所所有有的的芽芽孢孢，如如破破伤伤风风杆杆菌菌等等厌厌氧氧性性菌菌的芽孢，制备过程中要尽可能避免污染，这点必须充分注意。的芽孢，制备过程中要尽可能避免污染，这点必须充分注意。目目前前我我国国药药厂厂生生产产注注射射剂剂，特特别别是是1-2 ml注注射射剂剂及及不不耐耐高高热热的品种，可考虑采用这种灭菌法。的品种，可考虑采用这种灭菌法。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂3、煮沸灭菌法、煮沸灭菌法煮煮沸沸灭灭菌菌法法就就是是把把安安瓿瓿或或其其他他物物品品(如如注注射射器器、注注射射针针头头等等)放放入入水水中中煮煮沸沸灭灭菌菌，一一般般是是100，30-60min

24、。此法灭菌效果差，必要时加入抑菌剂。此法灭菌效果差，必要时加入抑菌剂。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂加加有有适适当当抑抑菌菌剂剂时时，药药液液经经100，30分分钟钟加加热热， 可杀死抵抗力强芽孢。可杀死抵抗力强芽孢。所所用用的的抑抑菌菌剂剂：三三氯氯叔叔丁丁醇醇(0.2-0.5%)、甲甲酚酚(0.1-0.3%)、 苯苯 酚酚 (0.1-0.5%)、 氯氯 甲甲 酚酚 (0.05-0.1%)、硝酸苯汞或醋酸苯汞、硝酸苯汞或醋酸苯汞(0.001-0.002%)。 第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂4、低温间歇灭菌法、低温间歇灭菌法 低低温温间间歇歇灭灭菌菌

25、法法：将将待待灭灭菌菌的的制制剂剂或或药药品品，用用60-80加加热热1小小时时，将将其其中中的的细细菌菌繁繁殖殖体体杀杀死死，然然后后在在室室温温或或孵孵卵卵箱箱中中放放置置24小小时时，让让其其中中的的芽芽孢孢发发育育成成为为繁繁殖殖体体，再再二二次次加加热热将将其其消消灭灭为为止止；加加热热和和放放置需连续操作三次以上，至全部芽孢消灭为止置需连续操作三次以上，至全部芽孢消灭为止。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂低低温温间间歇歇灭灭菌菌法法适适用用于于必必须须用用热热法法灭灭菌菌但但又又不不耐耐较较高温度的制剂或药品。高温度的制剂或药品。缺点：时间长，消灭芽孢的效果不够

26、完全。缺点：时间长，消灭芽孢的效果不够完全。应应用用本本法法灭灭菌菌的的制制剂剂或或药药品品，除除本本身身具具有有抑抑菌菌能能力力者外，须加适量者外，须加适量抑菌剂抑菌剂，以增加灭菌效力。，以增加灭菌效力。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂5、影响湿热灭菌的因素、影响湿热灭菌的因素 (1)微生物的种类和数量微生物的种类和数量各各细细菌菌对对热热的的抵抵抗抗力力相相差差很很大大，处处于于不不同同发发育育阶阶段段，所所需需灭灭菌菌的的温温度度与与时时间间也也不不相相同同，繁繁殖殖期期的的微微生生物物对高温比衰老时期的抵抗力大。对高温比衰老时期的抵抗力大。第第6 6章章 灭菌制剂和

27、无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂每个容器的细菌数，控制在每个容器的细菌数，控制在10个以内为宜。个以内为宜。最初菌数愈少，达到灭菌时间愈短。最初菌数愈少，达到灭菌时间愈短。最最初初菌菌数数增增多多也也增增加加了了耐耐热热个个体体出出现现的的几几率率，即即使使细细菌菌全全部部杀杀灭灭，而而注注射射液液中中细细菌菌体体过过多多，亦亦会会引引起起临临床床上上的的不不良良反反应应，所所以以整整个个性性产产过过过过程程应应尽尽可可能能避避免免微微生生物物污污染染，尽尽可能缩短生产过程，并力求在灌封后立即菌。可能缩短生产过程，并力求在灌封后立即菌。芽孢繁殖体衰老体芽孢繁殖体衰老体。 第第6 6章章 灭菌制剂和无

28、菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(2)蒸气性质蒸气性质蒸气有饱和、湿饱和、过热三种。蒸气有饱和、湿饱和、过热三种。饱和蒸气饱和蒸气热含量较高，热的穿透力较大，灭菌效力高。热含量较高，热的穿透力较大，灭菌效力高。湿湿饱饱和和蒸蒸气气带带有有水水分分，热热含含量量较较低低，穿穿透透力力差差，灭灭菌菌效效力力较低。较低。过热蒸气过热蒸气温度高于饱和蒸气，但温度高于饱和蒸气，但穿透力差穿透力差，灭菌效力低。，灭菌效力低。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(3)注射液的性质注射液的性质注射液若含有营养物质如糖类、蛋白质等，对微注射液若含有营养物质如糖类、蛋白质等，对微生物可能有一种保护作用，能

29、增强其抗热性。生物可能有一种保护作用，能增强其抗热性。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(4)pH药液药液pH对细菌的活性也有影响。对细菌的活性也有影响。通通常常微微生生物物在在中中性性液液中中耐耐热热性性最最大大，在在碱碱性性溶溶液液中中次之；酸性不利于微生物的发育。次之；酸性不利于微生物的发育。一一般般生生物物碱碱盐盐类类的的注注射射液液，因因pH较较低低，用用流流通通蒸蒸气灭菌即可。气灭菌即可。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(5)药物的稳定性药物的稳定性温温度度增增高高，化化学学反反应应速速度度增增加加，时时间间愈愈长长，起起反反应应的的物物质质愈

30、愈多多，因因此此不不能能只只看看到到灭灭菌菌杀杀死死细细菌菌的的一一面面，也也要要看看到到保保证证药药物物有有效效性性的的一一面面，为为此此在在能能达达到到灭灭菌菌的的前前提提下下，可可适适当降低温度或缩短灭菌时间。当降低温度或缩短灭菌时间。实实践践证证明明在在力力求求避避免免微微生生物物污污染染和和严严格格质质量量控控制制的的条条件件下下，维维生生素素C注注射射液液用用流流通通蒸蒸气气灭灭菌菌15分分钟钟；氯氯化化钠钠注注射射液液用用115，30分钟是可行的。分钟是可行的。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(三三)射线灭菌射线灭菌系系采采用用辐辐射射、微微波波和和紫紫外外线

31、线杀杀死死微微生生物物和和芽芽孢孢的的方方法。法。1、辐射灭菌、辐射灭菌系系采采用用放放射射性性同同位位素素素素 (60Co和和137Cs)放放射射的的 射射线线杀死微生物和芽孢的方法。杀死微生物和芽孢的方法。辐射灭菌剂量一般为辐射灭菌剂量一般为2.5104Gy(戈瑞戈瑞)。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂适适合合于于热热敏敏物物料料和和制制剂剂，常常用用于于维维生生素素、抗抗生生素素、激激素素、生生物物制制品品、中中药药材材和和中中药药制制剂剂、医医疗疗器器械械、药用包装材料及药用高分子材料等。药用包装材料及药用高分子材料等。特特点点是是不不升升高高产产品品温温度度，穿穿

32、透透力力强强，灭灭菌菌效效率率高高，但但设设备备贵贵，有有潜潜在在危危险险性性，对对某某些些药药物物(特特别别是是溶溶液液型型)可可能能产产生生药药效效降降低低或或产产生生毒毒性性物物质质和和发发热热物物质等。质等。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂2、微波灭菌、微波灭菌系系采采用用微微波波(频频率率为为300MHz-300kMHz)照照射射产产生生热热能能杀杀死死微微生物和芽孢的方法。生物和芽孢的方法。适合于液体和固体物料，对固体物料有干燥作用。适合于液体和固体物料，对固体物料有干燥作用。特特点点是是能能穿穿透透到到介介质质和和物物料料深深部部，表表里里加加热热一一致致，且

33、且具具有有低低温温、常常压压、高高效效、快快速速(2-3min)、低低能能耗耗、无无污污染染、易易操操作作、易维护，产品保质期长易维护，产品保质期长(可延长可延长1/3以上以上)等。等。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂3、紫外线灭菌法、紫外线灭菌法一一般般用用于于灭灭菌菌的的紫紫外外线线波波长长是是200-300nm，灭灭菌菌力力最最强强的的是是波长波长为为254nm的紫外线。的紫外线。紫紫外外线线进进行行直直线线传传播播，其其强强度度与与距距离离平平方方成成比比例例地地减减弱弱，并并可可被被不不同同的的表表面面反反射射，其其穿穿透透作作用用微微弱弱，但但较较易易穿穿透透清

34、清洁洁空空气气及及纯纯净净的的水水，其其中中悬悬浮浮物物或或水水中中盐盐类类增增多多时时，则则穿穿透透程程度度显显著著下下降降，所所以以紫紫外外线线广广泛泛作作空空气气灭灭菌菌和和表表面面灭灭菌菌之用。之用。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂一一般般在在6-15m3的的空空间间可可装装置置30瓦瓦(或或36-48)紫紫外外线线灯灯一一只只，灯距离地面灯距离地面以以2.5m到到3m为宜。为宜。湿湿度度过过大大可可降降低低灭灭菌菌效效果果，相相对对湿湿度度以以45-60比比较较适适宜，温度宜于宜，温度宜于10-55范围。范围。紫紫外外线线灯灯管管必必须须保保证证无无尘尘油油垢垢，

35、否否则则辐辐射射强强度度将将大大力力为为降降低。低。普通玻璃可吸收紫外线，因此安瓿中药物不能用此法灭菌。普通玻璃可吸收紫外线，因此安瓿中药物不能用此法灭菌。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂紫紫外外线线的的杀杀菌菌效效率率，还还取取决决于于微微生生物物的的敏敏感感性性，如如在在一一平平面面上上辐辐射射强强度度为为通通常常应应用用的的最最小小强强度度 2mw/cm2 (30瓦瓦紫紫外外线线灯灯于于距距1米米处处强强度度为为85mw/cm2) 时时杀杀死死枯枯草草杆杆菌菌芽芽孢孢需需1100秒秒，而对溶血性链球菌，则仅需而对溶血性链球菌，则仅需275秒。秒。可可粗粗略略认认为为在

36、在紫紫外外线线灯灯下下直直接接暴暴露露，一一般般繁繁殖殖型型微微生生物物约约3-5分钟，芽孢分钟，芽孢约约10分钟即可死亡。分钟即可死亡。紫外线对酵母特别是霉菌杀菌力较弱紫外线对酵母特别是霉菌杀菌力较弱。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂紫紫外外线线对对人人体体如如照照射射过过久久，能能产产生生结结合合膜膜炎炎及及皮皮肤肤烧烧灼灼等等现象。现象。一一般般均均在在操操作作前前开开启启紫紫外外线线灯灯约约半半小小时时至至一一小小时时，然然后后进进行操作。行操作。各各种种规规格格的的紫紫外外线线灯灯，皆皆规规定定了了有有效效使使用用时时间间，一一般般为为3000小小时时。故故每每次

37、次使使用用应应登登记记开开启启时时间间，并并定定期期进进行行灭灭菌菌效效果果的的检检查查，也也可可用用具具有有对对254nm灵灵敏敏的的照照度度计计，来来测测定定其辐射强度其辐射强度。 第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(四四)过滤除菌法过滤除菌法过过滤滤除除菌菌法法是是使使药药物物溶溶液液通通过过无无菌菌的的特特定定滤滤器器，除去活的或死的微生物而得到不含微生物的滤液。除去活的或死的微生物而得到不含微生物的滤液。适于不耐热的药液的灭菌。适于不耐热的药液的灭菌。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(1)能能有有效效除除净净微微生生物物，溶溶液液通通过过滤滤器器

38、顺顺畅畅，滤滤器器容易清洗，操作简便。容易清洗，操作简便。 (2)孔孔径径大大小小必必须须足足以以阻阻止止细细菌菌和和芽芽孢孢进进入入滤滤孔孔之之内，大约为内，大约为0.2m。 过滤除菌的滤器要求：过滤除菌的滤器要求：第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(3)采采用用微微孔孔薄薄膜膜作作灭灭菌菌滤滤器器，一一般般选选用用孔孔径径0.22m的滤膜的滤膜。 (4)G6号号垂垂熔熔玻玻璃璃漏漏斗斗，其其滤滤孔孔直直径径在在1.5m以以下下，可可以以除除去去细细菌菌，对对药药物物不不吸吸附附，也也不不影影响响药药液液的的pH，常用灭菌滤器。常用灭菌滤器。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制

39、剂灭菌制剂和无菌制剂1、F与与F0值在灭菌中的意义与作用值在灭菌中的意义与作用 无无菌菌检检验验往往往往难难以以检检出出极极微微量量微微生生物物，为为了了保保证证产产品品无无菌菌，有有必必要要对对灭灭菌菌方方法法的的可可靠靠性性进进行行验验证证是很必要的。是很必要的。 主主要要原原因因：灭灭菌菌温温度度多多系系测测量量灭灭菌菌器器内内的的温温度度，不不是是灭灭菌菌物物体体内内的的温温度度；无无菌菌检检验验方方法法也也在在局局限限性性，难难以以用用现现行行的的无无菌菌检检验验法法检检出出微微量量的的微微生生物。物。 (五五) 灭菌参数灭菌参数第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂D

40、值值为为在在一一定定温温度度下下杀杀死死被被灭灭菌菌物物品品中中微微生生物物90所所需需时时间间；也也可可定定义义为为降降低低微微生生物物一一个个十十位位数数或或一一个对数值个对数值(如如log100降低降低到到log10)所需的时间。所需的时间。2、D值（时间）值（时间）第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂微微生生物物致致死死间间曲曲线线与与D值值微微生生物物死死亡亡速速度度属属一一级级过过程。程。dN/dt=-kt，即，即lgN0-lgNt=kt/2.303D=t=2.303(lg100-lg10)/kD值因微生物的种类、环境、灭菌温度不同而各异。值因微生物的种类、环境、灭

41、菌温度不同而各异。 第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂 3、Z值值(温度温度)在在不不同同温温度度下下对对特特定定的的微微生生物物在在特特定定介介质质或或环环境境中中求求得得D值值后后，Z值值为为降降低低一一个个lgD值值所所需需升升高高的的温温度度数数，即即灭灭菌菌时时间间减减少少到到原原来来的的1/10时时所所需需升升高高的的温温度度或或在在相相同同灭灭菌菌时时间间内内，杀杀灭灭99%的的微微生生物物所所需要提高的温度。需要提高的温度。Z=(T2-T1)/(lgD2-lgD1)，即，即D2/D1=10(T2-T1)/Z 第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂

42、F(或或F0)值可作用验证灭菌可靠性的参数。值可作用验证灭菌可靠性的参数。 (1) F值值F值值为为在在一一定定温温度度(T)，给给定定Z值值所所产产生生的的干干热热灭灭菌菌效效果果与与参参比比温温度度(T0)给给定定Z值值所所产产生生的的灭灭菌菌效效果果相相同时所相当的时间同时所相当的时间(equivalent time)，以分为单位。以分为单位。4、F值与值与F0值值( (时间时间) )第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂F= t 10(T-T0)/Z t是是测测量量被被灭灭菌菌物物温温度度的的时时间间间间隔隔，一一般般为为0.5-1.0或或更更小小，T是是每每个个 t测测

43、量量被被灭灭菌菌的的温温度度，T0是是参参比比温度。温度。 第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(2) F0值值F0值值为为在在一一定定灭灭菌菌温温度度(T)、Z值值为为10所所产产生生的的湿湿热热灭灭菌菌效效果果与与121，Z值值为为10所所产产生生的的灭灭菌菌效效果相同时所相当的时间果相同时所相当的时间(min)。 第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂物理物理F0= t 10(T-121)/Z也也就就是是说说F0是是将将各各种种灭灭菌菌温温度度使使微微生生物物的的致致死死力力转转换换为为灭灭菌菌物物品品完完全全暴暴露露于于121使使微微生生物物致致死死效效力

44、。力。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂生物生物F0=D121(lgN0-lgNt) Nt为为灭灭菌菌后后预预计计达达到到的的微微生生物物残残存存数数，即即染染菌菌度度概概率率(probability of nonsterility)，当当Nt为为10-6时时(原原有菌数的百万分之一有菌数的百万分之一)，可认为灭菌效果较可靠。，可认为灭菌效果较可靠。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂F0值值的的计计算算对对于于验验证证灭灭菌菌效效果果极极为为有有用用，当当产产品品以以121湿湿热热灭灭菌菌时时，灭灭菌菌器器内内的的温温度度虽虽能能迅迅速速升升到到121，而而

45、被被灭灭菌菌物物品品内内部部则则不不然然，由由于于包包装装材材料料性性能能及及其其他他因因素素影影响响而而使使升升温温度度各各异异，而而F0将将随随着着产产品品温温度度(T)变变化化而而呈呈指指数数的的变变化化，故故温温度度即即使使很很小小的的差差别别(如如0.1-1)将将对对F0值值产产生生显显著著的的影影响响。同同时时，要要求求测测定定灭灭菌菌物物品品内内的的实实际际温温度度，故故用用F0来监测灭菌效果有重要的意义。来监测灭菌效果有重要的意义。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂由由于于F0是是将将不不同同灭灭菌菌温温度度折折算算到到相相当当于于121湿湿热热灭灭菌菌时时的

46、效力，故的效力，故F0值可作为灭菌过程的比较参数。值可作为灭菌过程的比较参数。 为为了了使使F0测测定定准准确确，先先应应选选择择灵灵敏敏度度高高，重重现现性性好好，精精密度为密度为0.1的热电偶，并对热电偶进行校验。的热电偶，并对热电偶进行校验。灭灭菌菌时时应应将将热热电电偶偶的的探探针针置置于于被被测测物物的的内内部部，经经灭灭菌菌器器通通向向柜柜外外的的温温度度记记录录仪仪，有有些些灭灭菌菌记记录录仪仪附附有有F0计计算算器器，在灭菌过程中和灭菌后，自动显示在灭菌过程中和灭菌后，自动显示F0值。值。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂为了确保灭菌效果，还应注意两个问题：为

47、了确保灭菌效果，还应注意两个问题：根根据据F0=D121 (logN0-logNt)，若若N越越大大，即即被被灭灭菌菌物物中中微微生生物物越越多多，则则灭灭菌菌时时间间越越长长，故故生生产产过过程程中中应应尽尽量量减减少少微微生生物物的的污污染染，应应采采取取各各种种措措施施使使每每个个容容器器的的含含菌菌数控制数控制在在10以下。以下。计计算算F0时时，应应适适当当考考虑虑增增加加安安全全因因素素，一一般般增增加加50，如规定如规定F0为为8分，则实际操作应控制分，则实际操作应控制F0为为12分。分。 第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂影响影响F0值的值的因素：因素：容器大

48、小、形状及热的穿透性等。容器大小、形状及热的穿透性等。灭菌产品溶液的性质、填充量等。灭菌产品溶液的性质、填充量等。容器在灭菌器中的数量及分布等。容器在灭菌器中的数量及分布等。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂二、化学灭菌法二、化学灭菌法本本法法是是指指用用化化学学药药品品直直接接作作用用于于微微生生物物而而将将其其杀杀死死，同时不应损害制品的质量。同时不应损害制品的质量。常用的方法有：常用的方法有：气体灭菌法；气体灭菌法；应用化学杀菌剂。应用化学杀菌剂。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(一一)气体灭菌法气体灭菌法1、环氧乙烷、环氧乙烷环环氧氧乙乙烷烷沸沸点

49、点为为10.9，室室温温下下为为气气体体， 在在水水中中溶溶解解度度很很大大，1ml水水中中可可溶溶195ml(20，760mmHg)，易易穿穿透透塑塑料料，纸纸板板及及固固体体粉粉末末，暴暴露露于于空空气气中中环环氧氧乙乙烷烷就就可可从从这这些些物物质质消散，环氧乙烷对大多数固体呈惰性。消散，环氧乙烷对大多数固体呈惰性。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂环环氧氧乙乙烷烷的的杀杀菌菌作作用用，由由于于其其为为烷烷化化剂剂的的性性质质，使使菌菌体体蛋蛋白白的的-COOH、-NH2、-SH、-OH的的H，被被-CH2-CH2-OH所所取代。取代。可可用用于于塑塑料料容容器器、对对

50、热热敏敏感感的的固固体体药药物物、纸纸或或塑塑料料包包装装的的药药物物、橡橡胶胶制制品品、注注射射筒筒、注注射射针针头头、衣衣着着敷敷料料及及器器械械等等。但但是是，一一些些塑塑料料、皮皮革革及及橡橡胶胶与与环环氧氧乙乙烷烷有有强强亲亲和和力力，故故需长达需长达12-24小时通空气驱除。小时通空气驱除。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂环环氧氧乙乙烷烷具具可可燃燃可可爆爆，用用时时需需用用惰惰性性气气体体二二氧氧化化碳碳或或氟氟利利昂稀释。昂稀释。环环氧氧乙乙烷烷的的吸吸入入毒毒性性较较大大与与氨氨相相近近，无无氨氨样样的的剌剌激激嗅嗅味味，损损害害皮皮肤肤及及眼眼粘粘膜膜，

51、可可产产生生水水泡泡或或结结膜膜炎炎，故故应应用用时时要要注注意意。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂用用环环氧氧乙乙烷烷灭灭菌菌的的程程序序：将将灭灭菌菌物物品品置置于于灭灭菌菌器器内内后后，减减压压排排除除空空气气，预预热热，环环氧氧乙乙烷烷采采用用混混合合气气，一一般般用用环环氧氧乙乙烷烷12和和氟氟利利昂昂88或或用用环环氧氧乙乙烷烷10和和二二氧氧化化碳碳90，在在减减下下输输入入混混合合气气，保保持持一一定定浓浓度度、湿湿度度、及及温温度度，以以过过一一定定时时间间后后，抽抽真真空空排排除除环环氧氧乙乙烷烷，然然后后送送入入无无菌菌空空气气完完全全排排除除环环氧氧

52、乙乙烷烷的的浓浓度度为为850-900mg/L(3小小时时、45)，45mg/L(5小小时时，45)，相相对对湿湿度度以以40-60为为宜宜温温度度为为22-55。 第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂2、甲醛、甲醛甲甲醛醛溶溶液液加加热热熏熏蒸蒸，每每立立方方米米空空间间用用40甲甲醛醛溶溶液液30 m1室室内内相相对对湿湿度度宜宜高高，以以增增进进甲甲醛醛气气体体灭灭菌效果。菌效果。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂3、丙二醇、丙二醇丙丙二二醇醇用用于于室室内内空空气气灭灭菌菌具具有有不不挥挥发发性性和和

53、无无引引火火性性等等特特点点，灭灭菌菌用用量量为为1ml/m3，将将丙丙二二醇醇置置蒸蒸发器中加热，使蒸气弥漫全室。发器中加热，使蒸气弥漫全室。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂4、乳酸乳酸用用乳乳酸酸蒸蒸气气灭灭菌菌用用量量为为2ml/m3，杀杀菌菌力力虽虽不不及及甲醛，但对人无害。甲醛，但对人无害。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂5、过氧乙酸、过氧乙酸过过氧氧乙乙酸酸用用于于车车间间灭灭菌菌，效效力力比比相相同同浓浓度度的的甲甲醛醛大大两两倍倍半半，对对粘粘膜膜、眼眼部部无无剌剌激激性性，对对木木制制品品、金属制品、医疗器械均无影响金属制品、医疗器械均

54、无影响。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(二二)应用化学杀菌剂应用化学杀菌剂在在制制剂剂工工业业上上应应用用化化学学杀杀菌菌剂剂，其其目目的的在在于于减减少少微微生生物物的的数目，以控制无菌状况至一定水平。数目，以控制无菌状况至一定水平。化学杀菌剂并不能杀死芽孢，仅对繁殖体有效。化学杀菌剂并不能杀死芽孢，仅对繁殖体有效。化化学学杀杀菌菌剂剂的的效效果果，依依赖赖于于微微生生物物的的种种类类及及数数目目，物物体体表表面光滑或多孔与否，以及化学杀菌剂的性质。面光滑或多孔与否，以及化学杀菌剂的性质。常用的有常用的有0.1-0.2新洁尔灭溶液、新洁尔灭溶液、75酒精等。酒精等。由由

55、于于化化学学杀杀菌菌剂剂常常施施用用于于物物体体表表面面，也也要要注注意意其其浓浓度度不不要要过高，以防其化学腐蚀作用过高，以防其化学腐蚀作用。 第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂三、无菌操作三、无菌操作法法无无菌菌操操作作法法在在技技术术上上并并非非灭灭菌菌操操作作，是是整整个个过过程程控控制在无菌条件下进行的一种操作方法。制在无菌条件下进行的一种操作方法。适适用用于于一一些些不不耐耐热热药药物物的的注注射射剂剂、眼眼用用剂剂、皮皮试试液液、海绵剂和创伤制剂的制备。海绵剂和创伤制剂的制备。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂无菌操作场所：无菌操作场所：无菌操

56、作室无菌操作室第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂层流洁净工作台层流洁净工作台第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂无菌操作柜。无菌操作柜。无菌操作柜分无菌操作柜分小型无菌操作小型无菌操作与与联合无菌操作联合无菌操作两种。两种。小小型型无无菌菌操操作作柜柜又又称称单单人人无无菌菌柜柜，式式样样有有单单面面式式与与双双面面式式两两种。种。联联合合无无菌菌操操作作柜柜是是由由几几个个小小型型操操作作柜柜联联合合制制成成，以以使使原原料料的的精制，传递分装及成品暂时存放等工作全部在柜内进行。精制，传递分装及成品暂时存放等工作全部在柜内进行。近近年年来来，采采用用层层流流

57、洁洁净净工工作作台台作作无无菌菌操操作作，使使用用方方便便，效效果果可靠。可靠。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(一一)无菌操作前工作无菌操作前工作无无菌菌操操作作前前无无菌菌操操作作室室或或无无菌菌操操作作所所用用的的一一切切用用具、材料以及环境均须应用灭菌法灭菌：具、材料以及环境均须应用灭菌法灭菌：1)定定期期应应用用环环氧氧乙乙烷烷、甲甲醛醛、丙丙二二醇醇或或乳乳酸酸等等对对空空气进行较彻底的灭菌。气进行较彻底的灭菌。每每天天工工作作前前开开启启紫紫外外线线一一小小时时，中中午午休休息息时时间间也也要要开开0.5-1小时。小时。 第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌

58、制剂和无菌制剂2)用用3%酚酚溶溶液液、2%煤煤酚酚皂皂溶溶液液、0.2新新洁洁尔尔灭灭溶溶液液或或75酒酒精精等等用用对对室室内内的的空空间间、用用具具(桌桌椅椅等等)、地面、墙壁等喷洒或擦试。、地面、墙壁等喷洒或擦试。 3)其其它它用用具具：尽尽量量用用热热压压灭灭菌菌法法或或干干热热灭灭菌菌法法灭灭菌菌。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(二二)无菌操作无菌操作操操作作人人员员进进入入操操作作之之前前要要洗洗澡澡并并换换上上已已经经灭灭菌菌的的工工作作服服和和清清洁洁的的鞋鞋子子，不不使使头头发发、内内衣衣等等露露出出来来，以以免免造造成成污污染机会。染机会。安安瓿瓿要

59、要150-180，2-3小小时时干干热热灭灭菌菌；橡橡皮皮塞塞要要以以121，1小时热压灭菌；有关器具、机器都要经过灭菌。小时热压灭菌；有关器具、机器都要经过灭菌。用无菌操作法制备的注射剂，用无菌操作法制备的注射剂， 大多要加入抑菌剂。大多要加入抑菌剂。小量无菌制剂的制备，也可在无菌操作柜中进行小量无菌制剂的制备，也可在无菌操作柜中进行。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(三三)无菌检查无菌检查法法药药剂剂或或药药品品经经灭灭菌菌或或无无菌菌操操作作法法处处理理后后，需需经经无无菌菌检验证实已无微生物生存，方能使用。检验证实已无微生物生存，方能使用。灭灭菌菌效效果果，应应以以

60、杀杀死死芽芽孢孢为为标标准准(细细菌菌的的芽芽孢孢具具有有较强的的抗热力，不易杀死较强的的抗热力，不易杀死)。在在药药剂剂中中选选择择灭灭菌菌方方法法，与与微微生生物物学学上上的的要要求求不不尽尽相同，要达到相同，要达到灭菌灭菌的目的，且要保证药的目的，且要保证药稳定性稳定性。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂法法定定的的无无菌菌检检查查法法，包包括括有有试试管管接接种种法法和和薄薄膜膜过过滤滤法法。薄薄膜膜过过滤滤用用于于无无菌菌检检查查的的突突出出优优点点，在在于于可可滤滤过过较较大大量量的的样样品品可可滤滤除除抑抑菌菌性性物物质质，滤滤过过后后的的薄薄膜膜，即即可可直直

61、接接接接种种于于培培养养基基管管中中，或或直直接接用用显显微微镜镜观观察察，故故此此法法灵灵敏敏度度高高，不不易易产产生生假假阴阴性性结结果果，检检测测次次数数减少，节省培养基，操作比较简单减少，节省培养基，操作比较简单。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂第三节第三节 空气净化技术空气净化技术一、概述一、概述空空气气净净化化分分工工业业净净化化(尘尘埃埃粒粒子子)和和生生物物净净化化(尘尘埃埃粒子和微生物粒子和微生物)。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂二、洁净室空气净化标准二、洁净室空气净化标准1、含尘浓度、含尘浓度单单位位体体积积空空气气中中所所含含粉粉

62、尘尘的的个个数数(计计数数浓浓度度)或或毫毫克量克量(重量浓度重量浓度)。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂2、浮尘浓度的测定方法、浮尘浓度的测定方法光散射式粒子计数法光散射式粒子计数法滤膜显微镜计数法滤膜显微镜计数法光电比色计数法光电比色计数法第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂3、净化方法、净化方法常见的可分为三类：常见的可分为三类：(1)一般净化一般净化指标是温度和湿度，采用初效过滤器。指标是温度和湿度，采用初效过滤器。(2)中等净化中等净化指指标标是是温温度度、湿湿度度、含含尘尘量量和和尘尘埃埃粒粒子子(0.15-0.25mg/m3，尘埃粒子不得大于尘

63、埃粒子不得大于1.0 m)，采用初、中效过滤器。采用初、中效过滤器。(3)超净净化超净净化 指指标标是是温温度度、湿湿度度、含含尘尘量量和和尘尘埃埃粒粒子子，初初、中中、高高效效过过滤器滤器。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂4、洁净室的净化度标准、洁净室的净化度标准(1)药品生产管理规范中净化度标准药品生产管理规范中净化度标准洁净级别洁净级别尘粒尘粒数数(粒粒/升升)粒径粒径 0.5 m尘粒数尘粒数(粒粒/英尺英尺3)粒径粒径 0.5 m温度温度()相邻级别相邻级别室间压差室间压差湿度湿度(%)菌落数菌落数100 3.5 10018-26正压正压40-60110000 35

64、0 100003100000 3500 10000010100000 35000 1000000/第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(2)美国联邦洁净室标准美国联邦洁净室标准(209B)中净化度标准中净化度标准洁净级别洁净级别尘粒尘粒数数(粒粒/升升)粒径粒径( m)温度温度()相邻级别相邻级别室间压差室间压差(mmHg)湿度湿度(%)风速风速(m/s)照度照度(Lx)100 3.5 0.519.4-25 1.330-450.351076-16141000 35 0.510000 350 2.3 0.5 5.0100000 3500 25 0.5 5 .0第第6 6章章 灭菌

65、制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂三、空气滤过三、空气滤过1、洁净室的要求、洁净室的要求洁洁净净室室应应保保持持正正压压，洁洁净净室室之之间间按按洁洁净净度度等等级级的的高高低低依依次次相相连连，并并有有相相应应的的压压差差以以防防止止低低级级别别洁洁净室的空气逆流到高级别洁净室。净室的空气逆流到高级别洁净室。洁净室的温度宜保持洁净室的温度宜保持1826，相对湿度，相对湿度4060%。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂在在室室内内环环境境中中，悬悬浮浮粒粒状状物物质质的的粒粒径径绝绝大大多多数数是是小小于于10m的的粒粒子子，而而且且其其粒粒度度分分布布在在4m附附近近和和1m

66、以以下下出出现现峰峰值值，因因此此洁洁净净室室技技术术中中以以0.5m和和5.0m作为划分洁净度等级的标准粒径。作为划分洁净度等级的标准粒径。洁净室的空气净化方法多采用洁净室的空气净化方法多采用空气滤过法空气滤过法。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂2、空气滤过方式、机理及其影响因素、空气滤过方式、机理及其影响因素(1)滤过方式滤过方式空气滤过属于介质滤过，可分为表面滤过和深层滤过。空气滤过属于介质滤过，可分为表面滤过和深层滤过。(2)空气滤过机理空气滤过机理惯惯性性作作用用、扩扩散散作作用用、拦拦截截作作用用、静静电电作作用用、吸吸附附作作用用、重力作用和分子间的范德华力等

67、。重力作用和分子间的范德华力等。(3)影响空气过滤的主要因素影响空气过滤的主要因素粒径、过滤风速、介质纤维直径和密实性、附尘作用粒径、过滤风速、介质纤维直径和密实性、附尘作用。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂3、单元空气滤过器形式、单元空气滤过器形式单元空气滤过器形式：板式、楔式、袋式和折叠式。单元空气滤过器形式：板式、楔式、袋式和折叠式。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂4、空气过滤器的特性、空气过滤器的特性(1)过滤效率过滤效率( ) =1-C2/C1多级多级串联过滤串联过滤 =(C1-Cn)/C1=1-(1- 1) (1- 2) (1- n)(2)穿

68、透率穿透率(K)和净化率和净化率(Kc)K= C2/C1=1- ， Kc=1/K= C1/C2(3)容尘量：系过滤器允许容尘量：系过滤器允许积尘积尘的最大量。的最大量。一般容尘量定为阻力增大到原来的两倍或过滤效率降至初一般容尘量定为阻力增大到原来的两倍或过滤效率降至初值值的的85%以下的积尘量。以下的积尘量。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂5、空气过滤器按效率分类、空气过滤器按效率分类(1)初效滤过器初效滤过器主主要要滤滤除除粒粒径径大大于于5m的的悬悬浮浮粉粉尘尘，防防止止中中、高高效效滤滤过过器器被被大大粒粒子子堵堵塞塞，以以延延长长中中、高高效效滤滤过过器器的寿命。的

69、寿命。通通常常设设在在上上风风侧侧的的新新风风滤滤过过，又又称称预预滤滤器器(prefilter)，一般采用易于拆卸的一般采用易于拆卸的平板型和袋型平板型和袋型。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(2)中效滤过器中效滤过器主主要要滤滤除除粒粒径径大大于于1m的的尘尘粒粒，一一般般置置于于高高效效滤滤过过器器前前，以以保保护护高高效效滤滤过过器器，中中效效滤滤过过器器外外形形结结构构大体与初效滤过器相似，主要区别是滤材不同。大体与初效滤过器相似，主要区别是滤材不同。 第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(3)高效滤过器高效滤过器(HEPA)主主要要用用于于滤滤除

70、除粒粒径径小小于于1m的的尘尘埃埃，对对粒粒径径0.3m的的尘尘粒粒的的滤滤过过效效率率在在99.97%以以上上，一一般般装装在在通通风风系系统统的的末末端端，必必须须在在中中效效滤滤过过器器的的保保护护下下使使用用。高高效效滤滤过过器器主主要要采采用用折折叠式空气滤过器叠式空气滤过器。高高效效滤滤过过器器的的特特点点是是效效率率高高、阻阻力力大大、不不能能再再生生、安安装装时时正反方向不能倒装正反方向不能倒装。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂6、各级滤过器的组合、各级滤过器的组合滤滤过过器器的的组组合合方方式式使使空空气气由由初初效效到到高高效效通通过过，逐逐级净化。级净

71、化。组合的滤过气的组别不同，得到不同的净化效果。组合的滤过气的组别不同，得到不同的净化效果。中中效效空空气气净净化化系系统统采采用用二二级级过过滤滤装装置置(初初效效-中中效效)；高高效效空空气气净净化化系系统统采采用用三三级级过过滤滤装装置置(初初效效-中效中效-高效高效)。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂四、净化室的设计四、净化室的设计生生产产区区域域：一一般般生生产产区区(没没有有洁洁净净度度要要求求)、控控制制区区(10万级万级)、洁净洁净区区(1万级万级)和无和

72、无菌区菌区(100级级)。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂1、洁净区基本布局与内部结构、洁净区基本布局与内部结构洁洁净净区区一一般般由由洁洁净净室室、气气闸闸、风风淋淋、亚亚污污染染区区、厕厕所、洗澡间、更衣室等组成。所、洗澡间、更衣室等组成。各各部部分分的的布布置置必必须须符符合合生生产产工工艺艺的的前前体体下下，明明确确人人、物流以及空气流向，以保证物流以及空气流向，以保证洁净室洁净室的洁净度。的洁净度。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂洁净室布置的基本原则：洁净室布置的基本原则：(1)同级别洁净室尽可能安排在一起；同级别洁净室尽可能安排在一起；(2)

73、不不同同级级别别的的洁洁净净室室由由低低级级向向高高级级安安排排，彼彼此此相相连连的的房房间间应应设设隔隔门门，按按洁洁净净等等级级设设计计相相应应压压差差(一一般般10Pa左左右右)，门门的开启方向朝着洁净度级别高的开启方向朝着洁净度级别高的房间；的房间；(3)洁净室内的设备布置尽量紧凑，以降低洁净室的面积；洁净室内的设备布置尽量紧凑，以降低洁净室的面积；(4)洁洁净净室室内内不不安安排排窗窗户户，或或窗窗户户与与洁洁净净室室之之间间隔隔以以封封闭闭式式外走廊；外走廊；第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(5)洁净室的门要求密封，人洁净室的门要求密封，人、物进出口装有物进出口

74、装有气闸气闸；(6)洁净室的照明度按洁净室的照明度按GMP规定应超过规定应超过300lx；(7)无菌区紫外灯，一般安装在无菌工作区之无菌区紫外灯，一般安装在无菌工作区之上侧上侧；(8)洁洁净净室室的的墙墙壁壁、地地面面等等要要便便于于清清扫扫，防防湿湿、防防霉，不易开裂，不易燃烧等霉，不易开裂，不易燃烧等。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂洁净室的人流、物流和空气流洁净室的人流、物流和空气流:第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂2、洁净室对人员、物件的要求、洁净室对人员、物件的要求(1)对人的要求对人的要求在洁净室内人是在洁净室内人是粉尘和细菌粉尘和细菌的主要

75、污染源。的主要污染源。操操作作人人员员进进入入洁洁净净室室之之前前必必须须水水洗洗(洗洗手手、洗洗脸脸、淋淋浴浴等等)，更更衣衣鞋鞋帽帽，空空气气吹吹淋淋(风风淋淋)；工工作作服服必必须须专专用用，尽尽量量盖盖罩罩全全身身，减减少少皮皮包包外外露露，衣衣料料采采用用发发尘尘少少、不不易易吸吸附附、不不易脱落的紧密尼龙、涤纶等织物。易脱落的紧密尼龙、涤纶等织物。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(2)对物的要求对物的要求使使用用的的原原料料、仪仪器器、设设备备等等在在进进入入洁洁净净室室前前均均需需清洁处理。清洁处理。按一次通过方式，边灭菌边送入无菌室内按一次通过方式，边灭菌边

76、送入无菌室内。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂3、洁净室的气流形式洁净室的气流形式层流：层流：空气流以平行线方式流动，亦称平行流。空气流以平行线方式流动，亦称平行流。层层流流又又分分垂垂直直层层流流和和水水平平层层流流，常常用用于于100级级的的洁净区。洁净区。乱流：乱流：气流具有不规则的运动轨迹，也称紊流。气流具有不规则的运动轨迹，也称紊流。可降低粉尘浓度，具有一定的空气净化作用。可降低粉尘浓度，具有一定的空气净化作用。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制

77、剂4、送风与回风、送风与回风洁洁净净室室常常采采用用侧侧面面和和顶顶部部的的送送风风方方式式，回回风风一一般般安装于墙下。安装于墙下。室室内内的的洁洁净净度度与与送送、回回风风口口的的布布置置形形式式以以及及换换气气次数有关，可达次数有关，可达1000-100000级。级。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂第四节第四节 冷冻干燥技术冷冻干燥技术一、概述一、概述1、定义、定义冷冷冻冻干干燥燥(freeze drying)，是是将将需需要要干干燥燥的的药药物物溶溶液液预预先先冻冻结结成成固固体体。然然后后在在低低温温低低压压条条

78、件件下下，从从冻冻结结状状态态不不经经液液固固而而直直接接升升华华除除去去水水分分的的一一种种干干燥燥方方法，亦称升华干燥。法，亦称升华干燥。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂2、冷冻干燥的优点、冷冻干燥的优点(1)不耐热药物可避免因高热而分解变质；不耐热药物可避免因高热而分解变质；(2)产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复原药液特性；产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复原药液特性；(3)含含水水量量低低，一一般般在在1%3%范范围围内内，同同时时干干燥燥在在真真空空中中进行，不易氧化，有利于产品长期贮存；进行，不易氧化，有利于产品长期贮存；(4)因因污污染染机机会会相相对对减减少少

79、，产产品品中中的的微微粒粒物物质质比比用用其其它它方方法法生产者少；生产者少；(5)产品剂量准确，外观优良产品剂量准确，外观优良。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂二、冷冻干燥原理及曲线二、冷冻干燥原理及曲线1、冷冻干燥原理、冷冻干燥原理当当压压力力低低于于4.597mmHg时时，不不管管温温度度如如何何变变化化，水水只只有有以以固固态态或或气气固固存存在在。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂2、冷冻干燥曲线及其分析、冷冻干燥曲线及其分析第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂三、冷冻干燥的工艺过程三、冷冻干燥的工艺过程冷冷冻冻干干燥燥工工艺艺条

80、条件件对对保保证证产产品品质质量量极极为为重重要要，对对于于新新产产品品应应首首先先测测定定产产品品的的低低共共熔熔点点，然然后后控控制制冷冷冻冻温温度度在在低低共共熔熔点点以以下，以保证冷冻干燥的顺利进行。下，以保证冷冻干燥的顺利进行。低低共共熔熔点点是是在在水水溶溶液液冷冷却却过过程程中中，冰冰和和溶溶质质同同时时析析出出结结晶晶混混合物合物(低共熔混合物低共熔混合物)时的温度时的温度。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂冷冻干燥的工艺主要包括三个过程：冷冻干燥的工艺主要包括三个过程：预冻预冻、升华干升华干燥燥和和再干燥再干燥。1、预冻、预冻预冻方法有速冻法和慢冻法。预冻方

81、法有速冻法和慢冻法。预冻温度应低于产品共熔点的预冻温度应低于产品共熔点的1020。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂2、升华干燥、升华干燥升华干燥有一次升华干燥和反复预冻升华干燥。升华干燥有一次升华干燥和反复预冻升华干燥。(1)一次升华干燥一次升华干燥适适用用于于低低共共熔熔点点-10-20的的制制品品，且且溶溶液液浓浓度度、黏黏度度不不大大，装量厚度在装量厚度在1015mm的情况。的情况。(2)反复预冻升华干燥反复预冻升华干燥适适用用于于某某些些熔熔点点较较低低，或或结结构构比比较较复复杂杂黏黏稠稠如如蜂蜂蜜蜜、蜂蜂王王浆浆等产品。等产品。此法可缩短冷冻干燥周期，处理一些难

82、于冻干的产品。此法可缩短冷冻干燥周期，处理一些难于冻干的产品。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂3、再干燥、再干燥当当升升华华干干燥燥阶阶段段完完成成后后，为为了了尽尽可可能能除除去去残残余余的的水水，需要进一步干燥。需要进一步干燥。再干燥的温度根据制品的性质确定再干燥的温度根据制品的性质确定。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂四、冷冻干燥设备四、冷冻干燥设备冷冻干燥设备由制冷系统、真空系统、加热系统和控制系冷冻干燥设备由制冷系统、真空系统、加热系统和控制系统统4部分组成部分组成。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂第五节第五节 滤过技术滤过

83、技术一、概述一、概述滤滤过过系系指指将将固固液液混混合合物物强强制制性性通通过过多多孔孔介介质质，使使固固体体沉沉积积或或截截留留在在多多孔孔性性介介质质上上而而使使液液体体通通过过，从从而而达达到到固固-液液分分离离的的操作。操作。通通常常多多孔孔性性介介质质称称为为滤滤过过介介质质或或滤滤材材；截截留留在在滤滤过过性性介介质质上上的固体称为滤饼；通过滤过性介质的液体称为滤液。的固体称为滤饼；通过滤过性介质的液体称为滤液。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂二、滤过机理与影响因素二、滤过机理与影响因素1、滤过机理滤过机理根根据据固固体体粒粒子子在在的的滤滤材材中中被被截截留留

84、的的方方式式不不同同，将将滤滤过过程分为过过程分为介质滤过介质滤过和和滤饼滤过滤饼滤过。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(1)介质滤过介质滤过介介质质滤滤过过系系指指药药液液通通过过滤滤过过介介质质时时固固体体粒粒子子被被截截留而达到固留而达到固-液分离的操作。液分离的操作。介介质质滤滤过过的的机机理理有有：表表面面(筛筛析析)截截留留作作用用和和深深层层截留作用截留作用。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂表面表面(筛析筛析)截留作用截留作用(膜滤过或表面滤过膜滤过或表面滤过) 滤滤过过介介质质起起筛筛网网作作用用，常常用用的的有有筛筛析析作作用用的的介介

85、质质有有微微孔孔滤滤膜膜 、超滤膜超滤膜 和反渗透膜等。和反渗透膜等。深层截留作用深层截留作用(深层滤过深层滤过) 固固体体粒粒子子通通过过惯惯性性、重重力力、扩扩散散等等作作用用而而沉沉积积在在滤滤过过介介质质的的空空隙隙内内部部搭搭接接形形成成“架架桥桥”或或滤滤渣渣层层，也也可可能能由由于于静静电电力力或或范德华力而被吸附于孔隙内部。范德华力而被吸附于孔隙内部。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂属属于于深深层层滤滤过过的的介介质质有有：砂砂滤滤棒棒、垂垂熔熔玻玻璃璃滤滤器器、多孔陶瓷、石棉滤过板等。多孔陶瓷、石棉滤过板等。膜膜滤滤过过和和深深层层滤滤过过的的滤滤过过速速

86、度度与与阻阻力力主主要要由由滤滤过过介介质质所所控控制制，如如果果药药液液中中固固体体粒粒子子含含量量少少于于0.1%时时属属于介质滤过于介质滤过。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(2)滤饼滤过滤饼滤过固固体体粒粒子子聚聚集集在在滤滤过过介介质质表表面面之之上上，滤滤过过的的拦拦截截作作用用主主要要由由所所沉沉积积的的滤滤饼饼起起作作用用，此此滤滤过过称称滤滤饼饼滤过。滤过。如如果果药药液液中中固固体体含含量量大大于于1%时时，滤滤过过可可形形成成初初始始滤饼层。滤饼层。滤滤过过速速度度与与阻阻力力主主要要受受滤滤饼饼的的影影响响，如如药药材材浸浸出出液的滤过属于滤饼滤过。

87、液的滤过属于滤饼滤过。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂2、影响滤过的因素、影响滤过的因素液体的流动遵循液体的流动遵循Poiseuile公式：公式： V=P r4t/8 L式式中中，V过过滤滤容容量量；P操操作作压压力力；r流流过过层层中中毛毛细细管管半半径径；t过过滤滤时时间间； 液液体体粘粘度度；L毛毛细细管管长长度度；V/t过滤速度过滤速度。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂三、滤过介质与助三、滤过介质与助滤剂滤剂1、常用滤过介质、常用滤过介质滤纸滤纸(普通和分析普通和分析用用)； 脱脂棉脱脂棉(口服液体过滤口服液体过滤)；织物织物(精滤前的预滤，或注

88、射剂脱碳过滤精滤前的预滤，或注射剂脱碳过滤)；烧结金属烧结金属(注射剂初滤注射剂初滤)；多多孔孔塑塑料料(1、5、7 m，其其中中1 m可可用用于于注注射射剂剂过过滤滤)；垂熔玻璃垂熔玻璃(广泛广泛用于用于注射剂过滤注射剂过滤)；多孔陶瓷多孔陶瓷(主要主要用于用于注射剂精注射剂精滤滤)；微孔微孔滤膜滤膜(主要主要用于用于注射剂精滤和除菌过滤注射剂精滤和除菌过滤) 。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂2、常用的助滤剂、常用的助滤剂硅藻土硅藻土(主要成分二氧化硅主要成分二氧化硅)； 活活性性碳碳(有有较较强强的的吸吸附附热热原原和和微微生生物物的的能能力力，能能吸吸附附生生物碱类

89、药物物碱类药物)；滑滑石石粉粉(吸吸附附性性小小，能能吸吸附附溶溶液液中中过过量量不不溶溶性性的的挥挥发发油油和色素，适用于含粘液、树胶较多的液体和色素，适用于含粘液、树胶较多的液体)；纸浆纸浆(有助滤和脱色作用，中药注射剂中应用较多有助滤和脱色作用，中药注射剂中应用较多)。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂3、过滤装置、过滤装置(1)垂熔玻璃滤器垂熔玻璃滤器通常有垂熔玻璃漏斗、滤球和滤棒三种。通常有垂熔玻璃漏斗、滤球和滤棒三种。垂熔玻璃滤器在注射剂生产中常作精滤或膜滤前的预滤。垂熔玻璃滤器在注射剂生产中常作精滤或膜滤前的预滤。垂熔玻璃滤器垂熔玻璃滤器第第6 6章章 灭菌制剂

90、和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂A、垂熔玻璃滤器型号垂熔玻璃滤器型号3号号和和G2号号常常压压过过滤滤；4号号和和G3号号减减压压或或加加压压过过滤滤；6号号以以及及G5、G6号用于无菌过滤。号用于无菌过滤。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂B、垂熔玻璃滤器特点垂熔玻璃滤器特点特特点点：化化学学稳稳定定性性强强，除除强强碱碱与与氢氢氟氟酸酸外外几几乎乎不不受受化化学学药药品品的的腐腐蚀蚀，对对药药液液的的pH值值无无影影响响。滤滤过过时时无无渣渣脱脱落落，对对药药物物无无吸吸附附作作用用；易易于于清清洗洗，可可以以热热压压灭灭菌菌。垂垂熔熔漏漏斗斗使使用后要用水抽洗，并以用后要用

91、水抽洗，并以1%-2%硝酸钠硫酸液浸泡处理。硝酸钠硫酸液浸泡处理。缺点缺点：价格较贵，脆而易破，操作压力不能超过：价格较贵，脆而易破，操作压力不能超过98kPa。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(2)微孔滤膜过滤器微孔滤膜过滤器理理化化性性质质：热热稳稳定定性性、化化学学性性能能稳稳定定；纤纤维维酯酯膜膜不不适适于于酮酮类类、酯酯类类、乙乙醚醚-乙乙醇醇混混合合溶溶液液、强强酸酸强强碱碱；尼尼龙龙膜膜或或聚聚四四氟氟乙乙烯烯膜膜化化学学稳定性好。稳定性好。用途：主要用途：主要用于用于注射剂精滤和除菌过滤。注射剂精滤和除菌过滤。优优点点：微微孔孔孔孔径径小小，截截留留能能力力

92、强强；孔孔径径大大小小均均匀匀；滤滤速速快快；滤滤膜膜无无介介质质的的迁迁移移；无无交交叉叉污染。污染。缺点：易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。缺点：易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂微孔滤膜的微孔滤膜的分类：分类：醋醋酸酸纤纤维维膜膜：适适合合于于无无菌菌滤滤过过，检检验验分分析析测测定定，如如过过滤滤低低分子量、水溶液、酒类分子量、水溶液、酒类、油、油类；类；硝硝酸酸纤纤维维膜膜：适适用用于于水水溶溶液液、空空气气、油油类类、酒酒类类除除去去微微粒粒和和细细菌菌，不不耐耐酸酸碱碱，溶溶于于有有机机溶溶剂剂，可可以以在在120、30分分钟钟热压

93、灭菌；热压灭菌； 醋醋酸酸纤纤维维和和硝硝酸酸纤纤维维混混合合膜膜：性性质质与与硝硝酸酸纤纤维维膜膜类类同同，可可适适用用于于pH310范范围围，1020%乙乙醇醇，50%甘甘油油，3050%的的丙二醇，而丙二醇，而2%聚山梨酯聚山梨酯80对膜有显著影响；对膜有显著影响；第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂聚聚酰酰胺胺(尼尼龙龙)膜膜：适适合合于于滤滤过过弱弱酸酸、稀稀酸酸、碱碱类类和和普普通通溶剂，如丙酮、二氯甲烷、醋酸乙酯滤过；溶剂，如丙酮、二氯甲烷、醋酸乙酯滤过； 聚聚四四氟氟乙乙烯烯膜膜：用用于于滤滤过过酸酸性性、碱碱性性、有有机机溶溶剂剂的的液液体体，可耐可耐260高

94、温；高温；耐耐有有机机溶溶剂剂专专用用膜膜：除除100%乙乙醇醇、甲甲酸酸乙乙酯酯、二二氯氯乙乙烷烷、酮酮类类外外，有有耐耐溶溶剂剂性性，可可作作为为酸酸性性、碱碱性性溶溶液液，一一般般溶溶液液的滤过；的滤过；第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂聚聚偏偏氟氟乙乙烯烯膜膜(PVDF)：滤滤过过精精度度0.225.0m，具具有有耐耐氧氧化化性性和和耐耐热热性性，适适用用于于pH112，A型型，一一般般型型50(压压差差0.3MPa)，高高温温型型80(压压差差0.2MPa)；B型型，50m)。4、安全性：不引起对组织的刺激性和发生毒性反应。安全性：不引起对组织的刺激性和发生毒性反应

95、。5、渗透压：输液要求等渗、等张性。、渗透压：输液要求等渗、等张性。 6、pH: 4-9(血液血液pH7.4)。7、稳稳定定性性：具具有有必必要要的的物物理理和和化化学学稳稳定定性性，以以确确保保产产品品在在储存期内安全有效储存期内安全有效。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂8、降降压压物物质质：符符合合规规定定，确确保保用用药药安安全全，如如复复方方氨氨基基酸酸注注射液。射液。9、澄清度：是检查药品溶液的混浊程度，即浊度。、澄清度：是检查药品溶液的混浊程度，即浊度。10、不不溶溶性性微微粒粒：用用以以检检查查静静脉脉注注射射液液(装装量量100ml或或100ml以上以上者者

96、)中不溶性微粒。中不溶性微粒。规规定定：100ml或或100ml以以上上的的注注射射液液中中的的不不溶溶性性微微粒粒每每1ml中中含含10m以以上上的的不不溶溶性性微微粒粒不不得得过过20粒粒，含含25m以以上上的的不溶性微粒不得不溶性微粒不得过过2粒。粒。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(三三)注射剂的特点注射剂的特点1、剂量准确，作用快。、剂量准确，作用快。2、适用于病情严重或不能口服用药的病人。、适用于病情严重或不能口服用药的病人。3、适用于不宜口服的药物、适用于不宜口服的药物。 4、发挥局部定位作用。、发挥局部定位作用。5、注射给药不方便，且产生疼痛。、注射给药不方

97、便，且产生疼痛。6、制制剂剂要要求求严严格格，生生产产过过程程复复杂杂，费费用用高高，需需要要有有特特殊殊的的给药器械给药器械(注射器注射器等等)，严格无菌以及不同的注射技术，严格无菌以及不同的注射技术。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(四四)常用的注射方法有如下几种常用的注射方法有如下几种：1、皮下注射、皮下注射皮皮下下注注射射(subcutaneous rout，SC) 是是注注射射于于真真皮皮与与肌肌肉肉之之间间的的松松软软组组织织内内，适适用用于于剂剂量量为为2ml以以内内，而而没没有有刺刺激激性性的的注注射射剂剂，比比口口服服给给药药吸吸收收快快而而完完全全。注射

98、注射后后5-15分钟即生效。分钟即生效。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂2、皮内注射、皮内注射皮皮内内注注射射(intradermal rout，ID)是是注注射射于于表表皮皮与与真真皮皮之之间间，一一次次剂剂量量为为0.2ml以以内内，常常用用于于过过敏试验或疾病诊断敏试验或疾病诊断。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂3、肌肉注射、肌肉注射肌肌肉肉注注射射(intramuscular route，IM)是是注注射射于于肌肌肉肉组组织织中中，药药量量在在5ml以以内内。由由于于肌肌肉肉血血管管丰丰富富， 药物的吸收比皮下更迅速完全。药物的吸收比皮下更迅速完

99、全。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂4、静脉注射、静脉注射静静脉脉注注射射(intravenous route，IV)分分静静推推注注(一一般般用用量量5-50ml)和静脉滴注和静脉滴注(可达数千毫升可达数千毫升)。对注射用药物要求澄明，无浑浊、沉淀，无异物和致热原。对注射用药物要求澄明，无浑浊、沉淀，无异物和致热原。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂油油溶溶液液和和混混悬悬液液或或乳乳浊浊液液会会引引起起毛毛血血细细管管栓栓塞塞，一一般般不不宜宜采用静脉给药，但粒径采用静脉给药，但粒径 1 m的乳浊液可静脉给药。的乳浊液可静脉给药。凡凡能能导导致致红红细

100、细胞胞溶溶解解或或使使蛋蛋白白质质沉沉淀淀的的药药液液，均均不不宜宜静静脉脉给药。给药。为为了了使使药药液液在在血血液液中中维维持持较较长长时时间间或或不不断断补补充充大大量量液液体体，可采用静脉滴注法可采用静脉滴注法。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂5、脊椎腔注射、脊椎腔注射脊脊椎椎腔腔注注射射(vertebra caval route)是是注注射射于于脊脊椎椎四四周周蜘蜘蛛蛛膜膜下腔内，药量下腔内，药量在在10ml以内。以内。由由于于神神经经组组织织比比较较敏敏感感，且且脊脊椎椎液液缓缓冲冲容容量量小小、循循环环慢慢，对注射药液要求必须等渗，对注射药液要求必须等渗，pH

101、5.0-8.0，注射要缓慢。注射要缓慢。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂6、动脉内注射、动脉内注射动动脉脉内内注注射射(intra-arterial route)是是注注入入靶靶区区动动脉末端，如诊断动脉造影剂、肝动脉栓塞脉末端，如诊断动脉造影剂、肝动脉栓塞剂。剂。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂7、其他、其他如如心心内内注注射射、穴穴位位注注射射、鞘鞘内内注注射射、滑滑膜膜腔腔内内注注射和关节腔内注射射和关节腔内注射(封闭针封闭针)。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂二、注射剂的处方二、注射剂的处方组分组分(一一)注射用原料注射用原料

102、符合药典或国家药品质量标准。符合药典或国家药品质量标准。 粉针剂示意图安瓿注射剂示意图第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(二二) 注射用溶剂注射用溶剂1、注射用水、注射用水(1)基本概念基本概念注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水(配制注射剂配制注射剂)； 灭灭菌菌注注射射用用水水(注注射射用用无无菌菌粉粉末末的的溶溶剂剂或或注注射射剂剂的的稀稀释释剂剂)；纯纯化化水水为为经经蒸蒸馏馏法法、离离子子交交换换法法、反反渗渗透透法法等等制制得得的的供供药用的水药用的水(配制普通药剂的溶剂或试验配制普通药剂的溶剂或试验用用)。第第6 6章章 灭菌制剂

103、和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(2)注射用水的质量要求注射用水的质量要求注注射射用用水水为为蒸蒸馏馏水水或或去去离离子子水水经经蒸蒸馏馏所所得得，又又称称为为重重蒸蒸馏馏水。水。质质量量要要求求：氯氯化化物物、硫硫酸酸盐盐、硝硝酸酸盐盐、亚亚硝硝酸酸盐盐、二二氧氧化化碳碳、易易氧氧化化物物、不不挥挥发发物物、重重金金属属等等项项应应符符合合药药典典规规定定，pH应应为为5.0-7.0，氨氨含含量量不不超超过过0.00002%，热热原原检检查查应应符符合规定，并规定应于制备后合规定，并规定应于制备后12h内使用内使用。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂2、注射、注射用油用油(油性

104、注射剂只能供肌内注射油性注射剂只能供肌内注射)(1)注射用油的质量要求注射用油的质量要求注射用油应无异臭，无酸败味；在注射用油应无异臭，无酸败味；在10时应保持澄明。时应保持澄明。酸值、碘值、皂化值是评定注射用油的重要指标。酸值、碘值、皂化值是评定注射用油的重要指标。中中国国药药典典规规定定：碘碘值值79128；皂皂化化值值185200；酸酸值值不不大大于于0.56；过氧化物应符合规定。；过氧化物应符合规定。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂酸酸值值说说明明油油中中游游离离脂脂肪肪酸酸的的多多少少，酸酸值值高高质质量量差差，也也可可看看出酸败的程度。出酸败的程度。碘碘值值说说

105、明明油油中中不不饱饱和和键键的的多多少少，碘碘值值高高，则则不不饱饱和和键键的的多多，油易氧化，不适合注射剂。油易氧化，不适合注射剂。皂皂化化值值表表示示油油中中游游离离脂脂肪肪酸酸和和结结合合成成酯酯的的脂脂肪肪酸酸的的总总量量多多少，也可看出油的种类和纯度。少，也可看出油的种类和纯度。注注射射用用油油应应贮贮于于避避光光密密闭闭洁洁净净容容器器中中，避避免免日日光光、空空气气接接触，还可考虑加抗氧剂触，还可考虑加抗氧剂。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(2)注射用油的种类注射用油的种类植物油植物油植物油是由各种脂肪酸的甘油酯所组成。植物油是由各种脂肪酸的甘油酯所组成。用

106、用于于注注射射的的主主要要有有麻麻油油(最最适适合合用用的的注注射射用用油油，含含天天然然的的抗抗氧氧剂剂，是是最最稳稳定定的的植植物物油油)、茶茶油油、花花生生油油、玉玉米米油油、橄橄榄榄油、棉籽油、豆油、蓖麻油及桃仁油等。油、棉籽油、豆油、蓖麻油及桃仁油等。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂油酸油酸乙酯乙酯油油酸酸乙乙酯酯(aethylis oleas)能能与与脂脂肪肪油油混混溶溶，贮贮藏藏会会变变色色，加加抗抗氧氧剂剂，如如含含37.5%没没食食子子丙丙酯酯、37.5%BHT(二二叔叔丁丁对对甲甲酚酚)及及25%BHA(二二叔叔丁丁对对甲甲氧氧酚酚)的的混混合合抗抗氧氧

107、剂剂用用量量为为0.03%(v/v)效果最佳，可于效果最佳，可于150、1h灭菌。灭菌。苯甲酸苄酯苯甲酸苄酯苯甲酸苄酯苯甲酸苄酯(ascabin)能与乙醇、脂肪油混溶。能与乙醇、脂肪油混溶。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂3、其他注射用非水溶剂、其他注射用非水溶剂(1)乙醇乙醇乙乙醇醇(ethanol)能能与与水水、甘甘油油、挥挥发发油油等等混混溶溶，作作注注射射溶溶剂浓度剂浓度可达可达50，但，但10时可能会有溶血作用或疼痛感。时可能会有溶血作用或疼痛感。(2)丙二醇丙二醇丙丙二二醇醇(propylene glycol， PG)即即1，2-丙丙二二醇醇，能能与与水水、乙乙

108、醇醇、甘甘油油混混溶溶，常常用用量量10-60，皮皮下下或或肌肌注注时时有有局局部刺激性，可供静注或肌部刺激性，可供静注或肌注。注。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(3)聚乙二醇聚乙二醇聚聚乙乙二二醇醇(polyethylene glycol， PEG)能能与与水水、乙乙醇醇混混溶溶，PEG300和和PEG400均均可可做做注注射射溶溶剂剂， 由由于于PEG300的的降降解解产产物物可可能能会会致致肾肾病病变变，因因而而PEG400更常用更常用。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(4)甘油甘油甘甘油油(glycerin)能能与与水水、乙乙醇醇混混溶溶，但但

109、在在挥挥发发油油和和脂脂肪肪油油中中不不溶溶，由由于于粘粘度度和和剌剌激激性性较较大大，不不能能单独做注射溶剂用单独做注射溶剂用，常用浓度，常用浓度1-50。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(5)二甲基乙酰胺二甲基乙酰胺二二甲甲基基乙乙酰酰胺胺(dimethylacetamide， DMA)能能与与水水、乙乙醇醇混混溶溶，对对药药物物的的溶溶解解范范围围大大，为为澄澄明明中中性溶液。连续使用时，应注意其慢性毒性性溶液。连续使用时，应注意其慢性毒性。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(三三)注射剂的主要附加剂注射剂的主要附加剂1、注射剂附加剂的主要作用、注射

110、剂附加剂的主要作用(1)增加药物的理化稳定性；增加药物的理化稳定性；(2)增加主药的溶解度；增加主药的溶解度；(3)抑制微生物生长；抑制微生物生长；(4)减轻疼痛或对组织的刺激性等。减轻疼痛或对组织的刺激性等。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂2、常用附加剂、常用附加剂pH和等渗调节剂、增溶剂、局麻剂、抑菌剂、抗氧剂等。和等渗调节剂、增溶剂、局麻剂、抑菌剂、抗氧剂等。(1)缓冲剂缓冲剂醋醋酸酸(0.22%)-醋醋酸酸钠钠(0.8%)；枸枸橼橼酸酸(0.5%)-枸枸橼橼酸酸钠钠(4.0%)；酒酒石石酸酸(0.65%)-酒酒石石酸酸钠钠(1.2%)；磷磷酸酸氢氢二二钠钠(1.7%

111、)-磷磷酸酸二二氢氢钠钠(0.71%)；碳碳酸酸氢氢钠钠(0.005%)-碳碳酸酸钠钠(0.06%)；乳酸；乳酸(0.1%)。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(2)抑菌剂抑菌剂苯苯甲甲醇醇(1-2%)、羟羟丙丙丁丁酯酯和和羟羟丙丙甲甲酯酯(0.01-0.015%)、苯苯酚酚(0.5-1.0%)、 三三 氯氯 叔叔 丁丁 醇醇 (0.25-0.5%)、 硫硫 柳柳 汞汞 (0.001-0.02%)。(3)局麻剂局麻剂利利多多卡卡因因(0.5-1.0%)、盐盐酸酸普普鲁鲁卡卡因因(1.0%)、苯苯甲甲醇醇(1-2%)、三氯叔丁醇三氯叔丁醇(0.3-0.5%)。第第6 6章章 灭

112、菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(4)等渗调节剂等渗调节剂氯化钠氯化钠(0.5-0.9%)、葡萄糖、葡萄糖(4-5%)、甘油、甘油(2.25%)。(5)抗氧剂抗氧剂亚亚硫硫酸酸钠钠(0.1-0.2%)、亚亚硫硫酸酸氢氢钠钠(0.1-0.2%)、焦焦亚亚硫硫酸酸钠钠(0.1-0.2%)、硫代硫酸、硫代硫酸钠钠(0.1%)。(6)螯合剂螯合剂EDTA-2Na(0.01-0.05%)、枸橼酸、酒石酸等枸橼酸、酒石酸等。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(7)增溶剂，润湿剂，乳化剂增溶剂，润湿剂，乳化剂聚聚氧氧乙乙烯烯蓖蓖麻麻油油(1-65%)、聚聚山山梨梨酯酯20(0.01%)、

113、聚聚山山梨梨酯酯40(0.05%)、聚聚山山梨梨酯酯80(0.04-4.0%)、聚聚维维酮酮(0.2-1.0%)、聚聚 乙乙 二二 醇醇 -蓖蓖 麻麻 油油 (7.0-11.5%)、 卵卵 磷磷 脂脂 (0.5-2.3%)、Pluronic F-68(0.21%)。(8)助悬剂助悬剂明明胶胶(2.0%)、甲甲基基纤纤维维素素(0.03-1.05%)、羧羧甲甲基基纤纤维维素素(0.05-0.75%)、果胶、果胶(0.2%)。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(9)填充剂填充剂乳糖乳糖(1-8%)；甘；甘氨酸氨酸(1-10%)；甘露醇；甘露醇(1-10%)。(10)稳定剂稳定剂肌

114、肌酐酐(0.5-0.8%)；甘甘氨氨酸酸(1.5-2.25%)；烟烟酰酰胺胺(1.25-2.5%)；辛酸；辛酸钠钠(0.4%)。(11)保护剂保护剂乳乳糖糖(2-5%)；蔗蔗糖糖(2-5%)；麦麦芽芽糖糖(2-5%)；人人血血白白蛋蛋白白(0.2-2%)。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂三、注射剂的制备三、注射剂的制备(一一) 注射剂的工艺流程注射剂的工艺流程注注射射剂剂的的一一般般生生产产过过程程包包括括：原原辅辅料料和和容容器器的的前前处处理理、称称量量、配制、过滤、灌封、灭菌、质量检查、包装等步骤。配制、过滤、灌封、灭菌、质量检查、包装等步骤。总总流流程程由由制制水水

115、、安安瓿瓿前前处处理理、配配料料及及成成品品四四个个部部分分组组成成，其其中环境区域划分为控制区与洁净中环境区域划分为控制区与洁净区。区。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂注射剂生产工艺流程注射剂生产工艺流程图图第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(二二) 注射用水的制备注射用水的制备注射用水的工艺过程注射用水的工艺过程:(1)原原水水处处理理 自自来来水水细细过过滤滤电电渗渗析析或或反反渗渗透透装装置置阳离子树脂床阳离子树脂床脱气塔脱气塔阴离子树脂床阴离子树脂床混合树脂床。混合树脂床。(2)蒸蒸馏馏法法制制备备 多多效效蒸蒸馏馏水水机机或或气气压压式式蒸蒸馏

116、馏水水机机热热贮贮水水器器(80) 注注射射用用水水(应应在在80以以上上或或在在4以以下下或或灭灭菌后密封保存，或菌后密封保存，或 65以上保温循环存放以上保温循环存放) 。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(1)原水处理原水处理原水处理处理方法有原水处理处理方法有离子交换法离子交换法、电渗析法电渗析法及及反渗透法反渗透法。离离子子交交换换法法：利利用用阳阳、阴阴离离子子树树脂脂可可以以除除去去绝绝大大部部分分阳阳、阴阴离离子子，对对热热原原、细细菌菌也也有有一一定定的的清清除除作作用用。其其主主要要优优点点是水质化学纯度高，所需设备简单，耗能小，成本低。是水质化学纯度高，

117、所需设备简单，耗能小，成本低。离离子子交交换换法法处处理理原原水水的的工工艺艺，一一般般可可采采用用阳阳床床、阴阴床床、混混合床合床的组合形式的组合形式。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂混混合合树树脂脂床床串串联联第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂电渗析法电渗析法依依据据在在电电场场作作用用下下离离子子定定向向迁迁移移及及交交换换膜膜的的选选择择性性透透过过而而设设计计，即即阳阳离离子子交交换换膜膜装装在在阴阴极极端端，显显示示强强烈烈的的负负电电场场，只只允允许许阳阳离离子子通通过过；阴阴离离子子交交换换膜膜装装在在阳阳极极端端，显显示示强强烈烈的正电场

118、，只允许阴离子通过。的正电场，只允许阴离子通过。当当原原水水含含盐盐量量高高达达3000mg/L时时，不不宜宜采采用用离离子子交交换换法法制制备备纯纯化化水水，但但电电渗渗析析法法仍仍适适用用。它它不不用用酸酸碱碱处处理理，较较离离子子交交换法经济换法经济。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂负负极极阳阳离离子子膜膜淡水淡水阴阴离离子子膜膜正正极极盐水盐水+ + + + + + +盐水盐水电渗析法原理电渗析法原理第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂反渗透反渗透法法(reverse osmosis)一一般般情情况况下下，一一级级反反渗渗透透装装置置能能除除去去一一

119、价价离离子子90-95%，二二价价离离子子98-99%，同同时时能能除除去去微微生生物物和和病病毒毒，但但除除去去氯氯离离子子的的能能力力达达不不到到药药典典要要求求；二二级级反反渗渗透透装装置置能能彻彻底底除除去去氯氯离离子。子。有有机机物物的的排排除除率率与与其其分分子子量量有有关关，分分子子量量大大于于300的的化化合合物几乎全部除尽，故可除去热原。物几乎全部除尽，故可除去热原。反反渗渗透透法法除除去去有有机机物物微微粒粒、胶胶体体物物质质和和微微生生物物的的原原理理，一一般认为是般认为是机械过筛作用机械过筛作用。反渗透法制备注射用水的膜材：醋酸纤维膜和聚酰胺反渗透法制备注射用水的膜材：

120、醋酸纤维膜和聚酰胺膜。膜。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂纯水盐溶液1.醋酸纤维素膜2.聚酰胺膜反渗透法图示反渗透法图示施加的外压力第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(2) 蒸馏法蒸馏法主要有塔式和亭式蒸馏水器、多效蒸馏水器和气主要有塔式和亭式蒸馏水器、多效蒸馏水器和气压式蒸馏水器压式蒸馏水器。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(三三) 热原热原1、定义定义热热原原(pyrogen)是是注注射射后后能能引引起起人人体体特特殊殊致致热热反反应应的的物物质质，是是微微生生物物的的一一种种内内

121、毒毒素素(endotoxin)，存存在在于于细细菌菌的的细细胞胞膜膜和和固固体体膜膜之之间间，是是由由磷磷脂脂、脂脂多多糖糖(lipopolysaccharide)和蛋白质所组成的复合物。和蛋白质所组成的复合物。致致热热能能力力最最强强的的是是革革兰兰氏氏阴阴性性杆杆菌菌，大大致致可可认认为为热热原原=内内毒毒素素=脂多糖，分子量一般脂多糖，分子量一般为为1 106左右左右。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂2、热原的性质、热原的性质(1)水溶性水溶性：能溶于水。：能溶于水。(2)耐耐热热性性：60，1h不不受受影影响响，100也也不不分分解解，但但在在250，30-45mi

122、n；200，60min；或或180，3-4h可使热原彻底破坏。可使热原彻底破坏。在通常注射剂的热压灭菌中热原不易被破坏在通常注射剂的热压灭菌中热原不易被破坏。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(3)过过滤滤性性：热热原原体体积积小小，约约1-5nm，一一般般滤滤器器均均可可通通过过，即使微孔滤膜，也不能截留，但可被活性碳吸附。即使微孔滤膜，也不能截留，但可被活性碳吸附。(4)不不挥挥发发性性：本本身身不不挥挥发发，但但可可随随水水蒸蒸气气中中的的雾雾滴滴带带入入蒸馏水。蒸馏水。(5)其其他他：能能被被强强酸酸强强碱碱破破坏坏，也也能能被被强强氧氧化化剂剂，如如高高锰锰酸酸钾钾

123、或或过过氧氧化化氢氢等等破破坏坏，超超声声波波及及某某些些表表面面活活性性剂剂如如去去氧氧胆酸钠也能使之破坏胆酸钠也能使之破坏。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂3、热原的主要污染途径、热原的主要污染途径(1)注射用水：是注射用水：是热原污染的主要来源热原污染的主要来源；(2)原辅料；原辅料；(3)容器、用具、管道与设备等；容器、用具、管道与设备等；(4)制备过程与生产环境；制备过程与生产环境；(5)输液器具输液器具。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂4、热原的去除方法、热原的去除方法(1)高温法高温法：250，30min以上。以上。(2)酸碱法酸碱法：重铬

124、酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠液。：重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠液。(3)吸附法吸附法：活性碳用量：活性碳用量0.050.5%(w/v)。(4)离离子子交交换换：10%#301弱弱碱碱性性阴阴离离子子交交换换树树脂脂和和8%#122弱弱酸性阳离子交换树脂，可除去丙球注射液中热原。酸性阳离子交换树脂，可除去丙球注射液中热原。(5)凝胶过滤法凝胶过滤法：二乙氨基乙基葡聚：二乙氨基乙基葡聚糖凝胶糖凝胶(分子筛分子筛)。(6)反渗透法反渗透法：通过三醋酸纤维膜除去热原。：通过三醋酸纤维膜除去热原。(7)超滤法超滤法：3.015nm超滤膜。超滤膜。(8)其其他他方方法法：如如二二次次以以上上湿湿热热灭灭菌

125、菌，或或适适当当提提高高灭灭菌菌温温度度和时间，以及微波和时间，以及微波等。等。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(四四) 注射剂的配制步骤注射剂的配制步骤1、原料的准备、原料的准备计算原料用量计算原料用量称称量量(两人核对两人核对)，可酌情增加投料量。，可酌情增加投料量。原原料料(附附加加剂剂)实实际际用用量量=原原料料(附附加加剂剂)理理论论用用量量原原料料 成成品品标示量百分数标示量百分数/原料原料(附加剂附加剂)实际含量实际含量原料原料(附加附加剂剂)用量用量=实际配液量实际配液量 成品含量成品含量实际实际配液量配液量=实际灌注量实际灌注时损耗实际灌注量实际灌注时损耗

126、量量第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂2、注射容器的处理、注射容器的处理(1) 安瓿的种类和式样安瓿的种类和式样制造安瓿的玻璃：制造安瓿的玻璃：硬硬质质中中性性玻玻璃璃(低低硼硼酸酸硅硅盐盐玻玻璃璃，化化学学稳稳定定性性好好，适适合合近中性或弱酸性的注射近中性或弱酸性的注射剂剂)；含含钡钡玻玻璃璃(耐耐碱碱性性好好，适适合合碱碱性性较较强强的的注注射射剂剂，如如磺磺胺胺嘧啶钠注射液嘧啶钠注射液)； 含含锆锆玻玻璃璃(具具有有更更高高的的化化学学稳稳定定性性，耐耐酸酸、碱碱性性能能好好，可盛乳酸钠、碘化钠、酒石酸可盛乳酸钠、碘化钠、酒石酸锑钠等锑钠等)。第第6 6章章 灭菌制剂

127、和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂安安瓿瓿式式样样采采用用有有颈颈安安瓿瓿和和粉粉末末安安瓿瓿，规规格格分分1、2、5、10、20ml。国国标标GB 2637-1995规规定定水水针针剂剂使使用用的的安安瓿瓿一一律律为为曲颈易折安瓿曲颈易折安瓿。易折安瓿分色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。易折安瓿分色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。两两室室注注射射容容器器：下下隔隔室室装装无无菌菌粉粉末末，上上隔隔室室盛盛溶溶剂，中间用特制的隔膜分开。剂，中间用特制的隔膜分开。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(2) 安瓿的质量要求安瓿的质量要求应无色透明；应无色透明； 应具有低的膨胀系数、优良的耐热性；

128、应具有低的膨胀系数、优良的耐热性； 熔点低；熔点低； 不得有气泡、麻点及砂粒；不得有气泡、麻点及砂粒； 应具有足够的物理强度；应具有足够的物理强度； 应具有高度的化学稳定性应具有高度的化学稳定性。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(3) 安瓿的检查安瓿的检查物物理理检检查查：外外观观、尺尺寸寸、应应力力、清清洁洁度度、物物理理稳稳定性等。定性等。化学检查：耐酸、碱性和中性检查。化学检查：耐酸、碱性和中性检查。装药试验：安瓿与药液的相容性。装药试验：安瓿与药液的相容性。(4) 安瓿的切割和圆安瓿的切割和圆口口第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(5) 安瓿的洗涤

129、安瓿的洗涤一一般般用用离离子子交交换换水水灌灌瓶瓶蒸蒸煮煮；质质量量较较差差的的用用0.5%醋醋酸酸水水溶溶液。液。安安瓿瓿洗洗涤涤设设备备：喷喷淋淋式式、超超声声波波和和气气水水喷喷射射式式安安瓿瓿洗洗涤涤机机组组。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂加压喷射气水洗涤机第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(6) 安瓿的干燥和灭菌安瓿的干燥和灭菌一般置于一般置于120-140干燥；干燥； 180， 1.5h干热灭菌。干热灭菌。一般一般350经经5min，能达到安瓿灭菌目的。能达到安瓿灭菌目的。大大生生产产中中多多采采用用隧隧道道式式烘烘箱箱，主主要要由由红红外外

130、线线发发射射装装置置和和安瓿传送装置组成。安瓿传送装置组成。灭灭菌菌好好的的空空安安瓿瓿存存放放柜柜应应有有净净化化空空气气保保护护，安安瓿瓿存存放放时时间不应超过间不应超过24小时。小时。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂隧道式红外线干燥箱第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂3、 注射液的配制注射液的配制(1)配制用具的选择与处理配制用具的选择与处理常用装有搅拌器的夹层锅配液，以便加热或冷却。常用装有搅拌器的夹层锅配液，以便加热或冷却。配制用具的材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。配制用具的材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。配配制制浓浓盐盐酸酸

131、不不宜宜用用不不锈锈钢钢容容器器；需需加加热热的的药药液液不不宜宜选选用用塑塑料容器。料容器。(2)配制方法配制方法浓配法和稀配法。浓配法和稀配法。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(3)注意事项注意事项配配制制环环境境要要清清洁洁，一一般般并并不不要要求求无无菌菌，但但所所用用器器具具和和原原料及附加剂尽可能无菌；料及附加剂尽可能无菌；配制剧毒药品，严格称量和核对，并谨防交叉污染；配制剧毒药品，严格称量和核对，并谨防交叉污染；对对不不稳稳定定性性药药物物应应注注意意调调配配顺顺序序，有有时时还还要要控控制制温温度度和和避光操作；避光操作；对对不不易易滤滤清清的的药药液液可可

132、加加入入0.1-0.3%的的活活性性碳碳处处理理，小小量量注射液可用纸浆处理；注射液可用纸浆处理；第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂使使用用活活性性炭炭时时要要注注意意其其对对药药物物的的吸吸附附作作用用，特特别别对对小小剂剂量量药药物物如如生生物物碱碱等等的的吸吸附附，要要通通过过加加炭炭前前后后药药物物含含量量的的变化，确定能否使用。变化，确定能否使用。活活性性炭炭在在酸酸性性溶溶液液中中吸吸附附作作用用强强，在在碱碱性性溶溶液液中中有有时时出出现现“胶胶溶溶”或或脱脱吸吸附附作作用用，反反而而使使杂杂质质增增多多，故故活活性性炭炭最好用酸处理并活化后使用。最好用酸处理并

133、活化后使用。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂注注射射用用油油要要在在150160，12小小时时灭灭菌菌，冷冷却却后使用。后使用。药药液液配配好好后后，要要进进行行半半成成品品测测定定，一一般般主主要要包包括括pH、含量等项，合格后才能滤过灌封。含量等项，合格后才能滤过灌封。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂4、注射液的过滤注射液的过滤注注射射液液过过滤滤常常用用的的滤滤器器有有垂垂熔熔玻玻璃璃滤滤器器、砂砂滤滤棒棒、板框压滤器、膜滤器等。板框压滤器、膜滤器等。在注射液生产中，一般采用二级过滤。在注射液生产中，一般采用二级过滤。预预滤滤(砂砂滤滤棒棒、垂垂熔

134、熔玻玻璃璃漏漏斗斗、板板框框式式压压滤滤机机或或预预滤膜滤膜)精滤精滤(滤膜滤膜)。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂5、注射、注射液的灌液的灌封封(100级级)封封口口有有拉拉封封和和顶顶封封，主主张张拉拉封封(对对药药液液影响小影响小)。灌封操作分手工灌封和机械灌封。灌封操作分手工灌封和机械灌封。注注意意事事项项：剂剂量量准准确确；药药液液不不沾沾瓶瓶；通通惰惰性性气气体体时时既既不不能能使使药药液液溅溅至至瓶瓶颈颈，又使安瓿空间空气除尽。又使安瓿空间空气除尽。出出现现问问题题：剂剂量量不不准准；封封口口不不严严；出出现现大头、焦头、瘪头、爆头等大头、焦头、瘪头、爆头等。

135、第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂常用的惰性气体有氮气和二氧化碳。常用的惰性气体有氮气和二氧化碳。高高纯纯度度的的氮氮气气可可不不经经处处理理，纯纯度度差差的的氮氮气气可可先先通通过过缓缓冲冲瓶瓶，然后经硫酸、碱性焦性没食子然后经硫酸、碱性焦性没食子酸、酸、1%高锰酸钾溶液处理。高锰酸钾溶液处理。二二氧氧化化碳碳可可用用装装有有浓浓硫硫酸酸、硫硫酸酸铜铜溶溶液液、1%高高锰锰酸酸钾钾溶溶液液与与50%甘油溶液的洗气瓶处理。甘油溶液的洗气瓶处理。通气时安瓿先通气，再灌注药液，最后又通气。通气时安瓿先通气，再灌注药液，最后又通气。通气效果，可用测氧仪进行残余氧气的测定通气效果，可

136、用测氧仪进行残余氧气的测定。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂6、灭菌与检、灭菌与检漏漏一一般般15ml安安瓿瓿可可用用流流动动蒸蒸汽汽10030min灭灭菌菌； 1020ml安瓿使用安瓿使用10045min灭菌。灭菌。凡能耐热产品，宜采用凡能耐热产品，宜采用11530min灭菌。灭菌。要求按灭菌效果要求按灭菌效果F0大于大于8进行检验收。进行检验收。检漏一般应用灭菌检漏两用检漏一般应用灭菌检漏两用器。器。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂五、注射剂的质量检查五、注射剂的质量检查1、澄明度检查、澄明度检查原因：微粒堵塞毛细血管形成血栓原因：微粒堵塞毛细血管形

137、成血栓方法：目力检查法和全自动机检法方法：目力检查法和全自动机检法问问题题：白白点点多多由由原原料料或或安安瓿瓿产产生生；纤纤维维多多因因环环境境污染所致；玻璃屑往往由圆口和灌封不当所致污染所致；玻璃屑往往由圆口和灌封不当所致。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂伞棚式安瓿检查灯 1白色底板 2 黑色背景 3 日光灯 伞棚式安瓿检查灯 第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂2、热原检查、热原检查原因：热原体温异常升高原因：热原体温异常升高方方法法：家家兔兔法法(药药典典法法定定方方法法)和和鲎鲎试试验验法法(limulus lysate test)鲎鲎试试验验法法

138、原原理理是是利利用用鲎鲎(limus polyphemus)的的变变形形细细胞胞溶溶解解物物(amebecyte lysate)与与内内毒毒素素间间的的凝凝聚聚反反应。应。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂鲎鲎试试验验法法比比家家兔兔法法灵灵敏敏度度高高，操操作作简简单单，实实验验费费用用少少；特特别别适适用用于于某某些些不不能能用用家家兔兔进进行行的的热热原原检检测测的的品品种种，如如放放射射性性制制剂剂、肿肿瘤瘤抑抑制制剂剂等等。但但由由于于对对革革兰兰阴阴性性菌菌以以外外的的内内毒毒素素不不够够灵灵敏敏，尚尚不不能能取代家兔的热原试验法。取代家兔的热原试验法。第第6 6

139、章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂3、无菌检查、无菌检查任任何何注注射射剂剂在在灭灭菌菌操操作作完完成成后后，必必须须抽抽出出一一定定数数量的样品进行无菌试验，以检查制品的灭菌质量。量的样品进行无菌试验，以检查制品的灭菌质量。通通过过无无菌菌操操作作制制备备的的成成品品更更应应注注意意无无菌菌检检查查的的结结果。果。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂4、降压物质检查、降压物质检查有有些些注注射射剂剂品品种种如如生生物物制制品品要要求求降降压压物物质质，以以猫猫为实验动物。为实验动物。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂5、其他检查、其他检查如如装装量量

140、检检查查、鉴鉴别别、有有关关物物质质检检查查、含含量量测测定定、pH测测定定、毒毒性性试试验验、刺刺激激性性试试验验、过过敏敏性性试试验验及抽针试验及抽针试验等。等。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂六、注射剂处方分析与制备六、注射剂处方分析与制备(1) Vc注射液注射液处方：维生素处方：维生素C(主药主药) 104g EDTA-2Na(络合剂络合剂) 0.05g 碳酸碳酸氢钠氢钠(pH调节调节剂剂) 49.0g 亚硫酸亚硫酸钠钠(抗氧剂抗氧剂) 2.0g 注射用水注射用水 加至加至 1000ml 制制备备：80注注射射用用水水通通二二氧氧化化碳碳碳碳酸酸氢氢钠钠EDTA-2

141、Na、亚亚硫硫酸酸钠钠维维生生素素CpH6.0-6.2注注射射用用水水全全量量过过滤滤通通二二氧氧化化碳碳灌灌封封100， 15min流动蒸气灭菌流动蒸气灭菌。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(2) VB2注射液注射液处方：维生素处方：维生素B2(主药主药) 2.575g 烟酰胺烟酰胺(助溶剂助溶剂) 77.25g 乌拉坦乌拉坦(局麻剂局麻剂) 38.65g 苯甲醇苯甲醇(抑菌剂抑菌剂) 7.5ml 注射用水注射用水 加至加至 1000ml 制制备备：烟烟酰酰胺胺、乌乌拉拉坦坦适适量量射射用用水水活活性性碳碳0.1g放放置置15min脱脱碳碳加加注注射射用用水水至至900m

142、l，80-90维维生生素素B2保保温温20min室室温温，苯苯甲甲醇醇0.1mol/L HCl调调pH5.5-6.0注注射射用用水水全全量量，10以以下下放放置置8h过过滤滤灌灌封封100， 15min流动蒸气灭菌流动蒸气灭菌。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(3)醋酸可的松混悬注射剂醋酸可的松混悬注射剂处方：醋酸可的松（微晶）处方：醋酸可的松（微晶） 25g 盐酸利多卡因盐酸利多卡因 5g 海藻酸钠海藻酸钠 5g 吐温吐温80 2.4g 硫柳汞硫柳汞 0.01g 注射用水注射用水 加至加至 1000ml制制备备：硫硫柳柳汞汞+50%注注射射用用水水+海海藻藻酸酸钠钠溶溶解

143、解，200目目尼尼龙龙布布滤滤过过水水浴浴加加热热吐吐温温80+醋醋酸酸可可的的松松冷冷至至室室温温注注射射用用水水至至全全量量200目目尼尼龙布滤过龙布滤过2次次灌封，灌封，100， 30min振摇灭菌。振摇灭菌。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(4) 柴胡注射液柴胡注射液处方：北柴胡处方：北柴胡(主药主药) 1000g 氯化钠氯化钠(等渗调节剂等渗调节剂) 8.5g 吐温吐温80(增溶剂增溶剂) 10ml 重蒸馏水重蒸馏水 加至加至 1000ml 制制备备：柴柴胡胡10倍倍量量的的水水加加热热回回流流6h 蒸蒸馏馏，初初蒸蒸馏馏6000ml 重重蒸蒸馏馏至至1000ml

144、水水氯氯化化钠钠、吐吐温温80过过滤滤灌灌封封100， 30min灭菌灭菌。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂第四节第四节 输液输液一、概述一、概述输输液液(infusion solution)是是由由静静脉脉滴滴注注输输入入体体内内的的大剂量大剂量(一次一次给药在给药在100ml以上以上)注射液。注射液。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂二、输液的分类与质量要求二、输液的分类与质量要求1、分类、分类电解质输液电解质输液(如氯化钠、乳酸钠注射液如氯化钠、乳酸钠注射液)；营养输液营养输液(如葡萄糖、氨基酸、脂

145、肪乳酸注射如葡萄糖、氨基酸、脂肪乳酸注射液液)；胶体输液胶体输液(如右旋糖酐、明胶如右旋糖酐、明胶、PVP等等注射液注射液)；含药输液含药输液(如替硝唑、苦参素等注射液如替硝唑、苦参素等注射液) 。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂2、质量要求、质量要求与与注注射射剂剂基基本本一一致致，但但由由于于注注射射量量较较大大，所所以以对对无无菌菌、无无热原及澄明度三项，更应特别注意。热原及澄明度三项，更应特别注意。不含防腐剂或抑菌剂不含防腐剂或抑菌剂。渗透压应为等渗或偏高渗，不能用低渗溶液输入静脉内。渗透压应为等渗或偏高渗，不能用低渗溶液输入静脉内。此外，含量、色泽此外，含量、色泽

146、、pH(4-9)也要符合要求。也要符合要求。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂三、输液制备三、输液制备(一一)输液的制备工艺流程输液的制备工艺流程第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(二二)输液容器的准备输液容器的准备1、输液瓶的质量要求和清洁处理、输液瓶的质量要求和清洁处理 (1)质量要求质量要求输液瓶口内径必须符合要求，光滑圆整，大小合适。输液瓶口内径必须符合要求，光滑圆整，大小合适。玻玻璃璃瓶瓶应应用用硬硬质质中中性性玻玻璃璃制制成成，物物理理化化学学性性质质稳稳定定，其其质质量应符合国家标准。量应符合国家标准。聚聚丙丙烯烯塑塑料料瓶瓶、塑塑料料袋袋耐耐

147、水水耐耐腐腐蚀蚀，具具有有无无毒毒、质质轻轻、耐耐热热性性好好、机机械械强强度度高高、化化学学稳稳定定性性强强的的特特点点，可可以以湿湿热热灭灭菌，但具有透气性，影响贮存期质量菌，但具有透气性，影响贮存期质量。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(2)清洁处理清洁处理输液容器一般有直接水洗、酸洗、碱洗等方法。输液容器一般有直接水洗、酸洗、碱洗等方法。一一般般认认为为用用硫硫酸酸重重铬铬酸酸钾钾清清洁洁液液洗洗涤涤效效果果较较好好，可可以以消消灭灭微微生生物物和和热热原原，还还能能对对玻玻璃璃瓶瓶壁壁游游离离碱碱起起中中和和作作用用，但但对对设备的腐蚀性大。设备的腐蚀性大。碱碱洗

148、洗法法是是用用2%氢氢氧氧化化钠钠溶溶液液(50-60 )，也也可可用用1%-3%碳碳酸酸钠钠溶溶液液，由由于于碱碱对对玻玻璃璃瓶瓶有有腐腐蚀蚀作作用用，时时间间不不宜宜过过长长(数秒钟内数秒钟内)。塑料袋一般不洗涤，直接采用无菌材料压制塑料袋一般不洗涤，直接采用无菌材料压制。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂2、附件的处理、附件的处理(1)橡胶塞组成橡胶塞组成天天然然橡橡胶胶、填填充充剂剂(如如氧氧化化锌锌、碳碳酸酸钙钙) 、硫硫化化剂剂(如如硫硫磺磺)、防防老老剂剂(如如N-苯苯基基-萘萘胺胺)、润润滑滑剂剂(如如石蜡、矿物油石蜡、矿物油)、着色剂、着色剂(如立德粉如立德

149、粉)等。等。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(2)橡胶塞的质量要求橡胶塞的质量要求富有弹性及柔软性；富有弹性及柔软性；能耐多次穿刺而无碎屑脱落；能耐多次穿刺而无碎屑脱落；具有耐溶性；具有耐溶性；耐高温灭菌；耐高温灭菌；化学性质稳定；化学性质稳定；对药物或附加剂作用应达最低限度；对药物或附加剂作用应达最低限度；无毒性，无溶血作用无毒性，无溶血作用。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂四、输液的质量检查四、输液的质量检查1、澄明度与微粒检查；、澄明度与微粒检查；2、热原与无菌检查；、热原与无菌检查；3、含量测定；、含量测定；4、pH检查；检查；5、渗透压检查、渗

150、透压检查。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂五、存在的问题五、存在的问题1、澄澄明明度度问问题题(来来源源：原原料料与与附附加加剂剂、输输液液容容器器与与附附件件、生生产产工工艺艺以以及及操操作作、医医院院输输液液操操作作以以及及静脉滴注装置静脉滴注装置)；2、染菌；、染菌；3、热原反应、热原反应第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂六、包装与运输六、包装与运输标标签签上上应应有有品品名名、规规格格、批批号号、日日期期、使使用用事事项项、制造单位等项目。制造单位等项目。装箱时注意装严装紧，便于运输。装箱时注意装严装紧，便于运输。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂

151、灭菌制剂和无菌制剂七、处方分析与制备七、处方分析与制备脂肪乳注射液脂肪乳注射液处方：处方： 精制大豆油精制大豆油(油相油相) 150g 精制大豆磷脂精制大豆磷脂(乳化剂乳化剂) 15g 注射用甘油注射用甘油(等渗调节等渗调节剂剂) 25g 注射用水注射用水 加至加至 1000ml 制制备备：大大豆豆磷磷脂脂捣捣碎碎甘甘油油、注注射射用用水水400mlN2，搅搅拌拌至至半半透透明明状状大大豆豆油油、注注射射用用水水N2下下匀匀化化多多次次过过滤滤，分分装装涤涤纶纶膜膜、胶胶塞塞加加轧轧铝铝盖盖预预热热90，121，灭灭菌菌15min浸浸入入热热水水，缓缓缓缓冲冲入冷水，逐渐冷却，入冷水，逐渐冷却

152、，4-10贮存贮存。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂第五节第五节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末一、概述一、概述注注射射用用无无菌菌粉粉末末又又称称粉粉针针，适适用用于于在在水水中中不不稳稳定定性性药药物物，特别是湿热敏感的抗生素及生物技术药物。特别是湿热敏感的抗生素及生物技术药物。1、分类：、分类：冷冻干燥制品冷冻干燥制品和和无菌分装产品无菌分装产品。2、质质量量要要求求：粉粉末末无无异异物物，配配制制后后澄澄明明度度合合格格；粉粉末末细细度和结晶适宜，便于分装；无菌、无热原。度和结晶适宜，便于分装；无菌、无热原。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂二、无菌

153、分装产品二、无菌分装产品测测定定物物料料的的理理化化性性质质的的主主要要内内容容：热热稳稳定定性性；临临界界相相对对湿湿度；粉末的晶型与松密度等。度；粉末的晶型与松密度等。(一一)无菌粉末的分装及主要设备无菌粉末的分装及主要设备1、原材料的准备、原材料的准备无菌原料可用灭菌结晶法或喷雾干燥法制备。无菌原料可用灭菌结晶法或喷雾干燥法制备。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂2、分装、分装在在高高度度洁洁净净的的无无菌菌室室中中按按无无菌菌操操作作法法进进行行；青青霉霉素素分分装装车车间不得与其他抗生素车间轮换生产，以防交叉污染。间不得与其他抗生素车间轮换生产，以防交叉污染。3、无

154、菌和异物检查、无菌和异物检查4、设备、设备插管分装机、螺旋自动分装机、真空吸粉分装机插管分装机、螺旋自动分装机、真空吸粉分装机等。等。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(二二)存在的问题及解决措施存在的问题及解决措施1、装量差异：改善流动性。、装量差异：改善流动性。2、澄明度问题：防止污染。、澄明度问题：防止污染。3、无菌度问题：采用层流净化装置。、无菌度问题：采用层流净化装置。4、吸潮变质：防止水气透入。、吸潮变质：防止水气透入。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂三、冻干制品三、冻干制品(一一)冻干无菌粉末的制备工艺冻干无菌粉末的制备工艺1、流程图、流程图

155、药液药液预冻预冻升华干燥升华干燥再干燥再干燥2、制备工艺、制备工艺(1)预冻：恒压降温过程，在共熔点以下预冻：恒压降温过程，在共熔点以下10-20。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂冷冻干燥机 冻干箱搁板控制面板 箱体 (内有冷凝器、冷冻机、热交换器、真空泵和阀门、电器控制元件等) 第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(2)升华干燥升华干燥恒温减压过程恒温减压过程恒压升温过程恒压升温过程升华干燥：升华干燥：一次升华法一次升华法适用于共熔点适用于共熔点为为10-20，且溶液粘度不大的制品。，且溶液粘度不大的制品。 反复冷冻升华法反复冷冻升华法只只是是在在预预冻冻

156、过过程程须须在在共共熔熔点点与与共共熔熔点点以以下下20之之间间反反复复升降预冻。升降预冻。适适用用于于结结构构较较复复杂杂、稠稠度度大大和和溶溶点点低低的的制制品品，如如蜂蜂蜜蜜、蜂王浆等。蜂王浆等。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(二二)存在的问题和处理方法存在的问题和处理方法1、含水量偏高、含水量偏高采用旋转式冷冻机及其相应的方法。采用旋转式冷冻机及其相应的方法。2、喷瓶、喷瓶必必须须控控制制在在预预冻冻温温度度在在共共熔熔点点以以下下10-20，同同时时加加热热升升华华，温度不宜超过共熔点。温度不宜超过共熔点。3、产品外形不饱满或萎缩、产品外形不饱满或萎缩加加甘甘露

157、露醇醇、葡葡萄萄糖糖、乳乳糖糖、氯氯化化钠钠等等冷冷冻冻保保护护剂剂，并并采采取取反复预冻法，以改善制品的通气反复预冻法，以改善制品的通气性。性。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂四、冻干无菌粉末处方分析及制备四、冻干无菌粉末处方分析及制备注射注射用辅用辅 (coenzyme A)处方处方： 辅酶辅酶A(主药主药) 56.1单位单位 水解明胶水解明胶(填充剂填充剂) 5mg 甘露醇甘露醇(填充剂、保护剂填充剂、保护剂) 10mg 葡萄糖葡萄糖酸钙酸钙(填充填充剂剂) 1mg 半胱氨酸半胱氨酸(稳定剂稳定剂) 0.5mg制制备备：原原、辅辅料料溶溶于于注注射射用用水水无无菌菌过

158、过滤滤分分装装冻冻干干、封封口口漏气检查。漏气检查。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂第六节第六节 注射剂的试制注射剂的试制一、注射剂的研制示意图一、注射剂的研制示意图第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂二、注射剂处方设计的一般考虑二、注射剂处方设计的一般考虑、药物物理化学性质的测定、药物物理化学性质的测定通通常常要要求求测测定定药药物物的的化化学学含含量量或或生生物物效效价价、溶溶解解度度与与溶溶解解速度、分配系数、速度、分配系数、pH-速度图、稳定性等。速度图、稳定性等。同时还要了解药物的分子结构、分子量、药物颜色、臭味。同时还要了解药物的分子结构、分子量

159、、药物颜色、臭味。必必要要时时还还要要测测定定药药物物颗颗粒粒大大小小、形形状状、晶晶型型、熔熔点点、热热分分析图、吸收光谱、吸湿性等。析图、吸收光谱、吸湿性等。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂、药物的溶解度、药物的溶解度许许多多药药物物水水中中溶溶解解度度很很小小，而而临临床床又又要要求求制制成成溶溶液型注射剂。液型注射剂。研研究究试试制制此此类类注注射射剂剂，必必须须对对药药物物的的性性质质深深入入了了解解，然然后后根根据据药药物物的的性性质质，采采用用相相应应措措施施解解决决溶溶解度问题解度问题。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂、药物的化学稳定性和

160、生物学稳定性、药物的化学稳定性和生物学稳定性在在溶溶解解性性研研究究之之后后，对对溶溶液液型型注注射射剂剂来来说说，就就要要着着手化学稳定性和生物学稳定性的研究。手化学稳定性和生物学稳定性的研究。此项工作历来是注射剂设计的中心。此项工作历来是注射剂设计的中心。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂1、化学稳定性、化学稳定性首首先先要要考考察察主主药药是是否否稳稳定定，属属于于何何种种降降解解途途径径，同同时时还还研研究究各各种种处处方方因因素素和和外外界界因因素素对对主主药药的的影响设计合理处方和工艺，预测其稳定性。影响设计合理处方和工艺，预测其稳定性。第第6 6章章 灭菌制剂和

161、无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂2、生物学稳定性、生物学稳定性解决生物学稳定性方法：解决生物学稳定性方法：灭菌；灭菌；添加抑菌剂。添加抑菌剂。注注射射剂剂中中有有三三种种情情况况需需加加抑抑菌菌剂剂：多多剂剂量量容容器器的的注注射射剂剂；用用滤滤过过法法灭灭菌菌或或用用无无菌菌操操作作法法制制备备的的注注射液；射液；低温灭菌的注射剂低温灭菌的注射剂。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂、注射剂的安全性、注射剂的安全性注注射射剂剂的的安安全全性性，一一方方面面指指注注射射剂剂本本身身毒毒性性、溶溶血血性性；另另一一方面指局部刺激性、疼痛性。方面指局部刺激性、疼痛性。毒毒性性实实验验一一

162、般般包包括括急急性性毒毒性性试试验验(以以小小鼠鼠、兔兔、猫猫和和狗狗为为实实验动物验动物)和亚急性毒性试验和亚急性毒性试验(以小鼠、狗为实验动物以小鼠、狗为实验动物)。狗一般用人的狗一般用人的5倍剂量，而小鼠则用人的倍剂量，而小鼠则用人的10倍剂量实验。倍剂量实验。刺激性实验一般选用家兔，在其后腿四头肌处注射观察。刺激性实验一般选用家兔，在其后腿四头肌处注射观察。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂、注射剂的等渗与等张调节、注射剂的等渗与等张调节1、定义、定义(1)等等渗渗溶溶液液(isoosmotic solution)：系系指指与与血血浆浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概

163、念。渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。(2)等等张张溶溶液液(isotonic solution)：系系指指渗渗透透压压与与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂2、渗透压的测定与调节、渗透压的测定与调节溶液中质点数相等者为等渗。溶液中质点数相等者为等渗。注注入入机机体体内内的的液液体体一一般般要要求求等等渗渗，否否则则易易产产生生刺刺激激或溶血等。或溶血等。常常用用的的渗渗透透压压调调节节方方法法：冰冰点点降降低低数数据据法法和和氯氯化化钠钠等渗当量法等渗当量法。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂

164、灭菌制剂和无菌制剂(1)冰点降低数据法冰点降低数据法一一般般情情况况下下，血血浆浆冰冰点点值值为为-0.52，根根据据物物理理化化学学原原理理，任任何何溶溶液液的的冰冰点点降降到到-0.52，即即与与血血浆浆等渗。等渗。 W=(0.52-a)/b式式中中，W为为配配制制等等渗渗溶溶液液需需加加入入等等渗渗调调节节剂剂的的百百分分含含量量；a为为药药物物溶溶液的冰点下降度数；液的冰点下降度数；b为用以调节的等渗剂为用以调节的等渗剂1%溶液的冰点下降度数。溶液的冰点下降度数。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂例例：配配制制2%的的盐盐酸酸普普鲁鲁卡卡因因溶溶液液100ml，用用氯

165、氯化化钠钠调调节节等等渗，求所需氯化钠的加入量。渗，求所需氯化钠的加入量。查查表表可可知知，2%的的盐盐酸酸普普鲁鲁卡卡因因溶溶液液的的冰冰点点下下降降度度数数a=0.122=0.24； 1%氯氯 化化 钠钠 溶溶 液液 的的 冰冰 点点 下下 降降 度度 数数b=0.58，代入上式得：代入上式得： W=(0.52-0.24)/0.58=0.48%即即配配制制2%的的盐盐酸酸普普鲁鲁卡卡因因溶溶液液100ml，需需加加入入氯氯化化钠钠0.48g调节等渗调节等渗。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(2)氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量氯化钠等渗当量系指与系指与1g

166、药物呈等渗的氯化钠质量。药物呈等渗的氯化钠质量。例例：配配制制2%的的盐盐酸酸麻麻黄黄碱碱溶溶液液200ml，欲欲使使其其等等渗渗，求求需需加入的氯化钠或葡萄糖的量。加入的氯化钠或葡萄糖的量。查查表表可可知知，1g盐盐酸酸麻麻黄黄碱碱的的氯氯化化钠钠等等渗渗当当量量0.28；无无水水葡葡萄糖的氯化钠等渗当量萄糖的氯化钠等渗当量0.18 ，则：，则：氯化钠的量氯化钠的量=(0.9-0.282) 200/100=0.68g葡萄糖的量葡萄糖的量=0.68/0.18=3.78g，或或=(5%/0.9%) 0.68=3.78g即即配配制制2%的的的的盐盐酸酸麻麻黄黄碱碱溶溶液液200ml，需需加加入入氯

167、氯化化钠钠0.68g或无水葡萄糖或无水葡萄糖3.78g调节等调节等渗。渗。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂3、等张调节、等张调节在在新新产产品品的的试试制制中中，即即使使所所配配的的溶溶液液为为等等渗渗溶溶液液，为为了了安安全全用用药药，亦亦应应进进行行溶溶血血试试验验，必必要要时时加加入入氯化钠、葡萄糖等调节成等张溶液。氯化钠、葡萄糖等调节成等张溶液。由由于于等等渗渗和和等等张张溶溶液液的的定定义义不不同同，等等渗渗溶溶液液不不一一定等张，等张溶液不一定等渗。定等张，等张溶液不一定等渗。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂三、混悬型注射剂的试制三、混悬型注

168、射剂的试制1、混悬型注射剂的质量要求、混悬型注射剂的质量要求(1)颗颗粒粒大大小小适适宜宜，一一般般应应小小于于15m，1520m者者不应超不应超10%；(2)颗粒大小要均匀；颗粒大小要均匀；(3)要具有良好的通针性和再分散性；要具有良好的通针性和再分散性；(4)不能沉降太快，贮存过程中不结块。不能沉降太快，贮存过程中不结块。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂2、混悬型注射剂的制备、混悬型注射剂的制备混混悬悬型型注注射射剂剂的的制制备备主主要要有有两两种种方方法法：以以无无菌菌操操作作技技术术将将无无菌菌药药物物粉粉末末分分散散在在灭灭菌菌溶溶剂剂中中，如如普普鲁鲁卡卡因因青

169、青霉霉素素混混悬液；悬液；用灭菌溶液微粒结晶法，如睾酮混悬液。用灭菌溶液微粒结晶法，如睾酮混悬液。在在混混悬悬型型注注射射剂剂中中常常用用的的助助悬悬剂剂有有CMC-Na、MC、海海藻藻酸酸钠钠等等，用用量量一一般般为为0.5%1%；另另外外，处处方方中中常常加加入入0.1%0.2%聚山梨酯聚山梨酯-80作分散剂。作分散剂。在在混混悬悬液液生生产产中中，常常常常出出现现晶晶型型的的转转变变，因因此此要要设设法法加加以以防防止止，其其方方法法是是可可选选用用适适宜宜的的助助悬悬剂剂(如如CMC-Na、PVP、PEG、海藻酸钠等海藻酸钠等)和表面活性剂型。和表面活性剂型。第第6 6章章 灭菌制剂和

170、无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂四、注射用乳剂的试制四、注射用乳剂的试制1、注射用乳剂的质量要求、注射用乳剂的质量要求(1)微微粒粒直直径径80%1m，微微粒粒大大小小均均匀匀，不不得得有有大大于于5m的微粒；的微粒；(2)成成品品耐耐受受高高压压灭灭菌菌，在在贮贮存存期期内内乳乳剂剂稳稳定定，成成分不变。分不变。(3)无副作用，无抗原性，无降压作用和溶血作用。无副作用，无抗原性，无降压作用和溶血作用。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂2、原料和乳化剂的选择、原料和乳化剂的选择原原料料一一般般选选用用植植物物油油，如如大大豆豆油油、麻麻油油、红红花花油油、棉棉子子油油等，应有注射用

171、质量控制标准。等，应有注射用质量控制标准。静静脉脉注注射射用用脂脂肪肪乳乳剂剂的的乳乳化化剂剂常常有有卵卵磷磷脂脂、豆豆磷磷脂脂、普普朗朗尼尼克克F-68(Pluronic F-68)和和聚聚氧氧乙乙烯烯蓖蓖麻麻油油等等，一一般般以以卵卵磷脂为好。磷脂为好。稳定剂常用油酸钠稳定剂常用油酸钠。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂卵磷脂的质量要求卵磷脂的质量要求：卵卵磷磷脂脂中中含含磷磷脂脂酰酰胆胆碱碱(PC)70%以以上上，磷磷脂脂酰酰乙乙醇醇胺胺(PE)4.5%9%，溶溶血血磷磷脂脂酰酰胆胆碱碱(LPC)不不得得超超过过4%，溶溶血血磷磷脂脂酰酰乙乙醇醇胺胺(LPE)不不得得超

172、超过过1%，磷磷含含量量3.7%4.1%。过过氧氧化化值值不不得得超超过过3.0，酸酸值值小小于于12，碘碘值值为为6470，胆胆固固醇醇小小于于1%，水水分分不不得得超超过过1.5%，游游离离脂脂肪肪酸酸不不得得超超过过0.5%，重重金金属属不得超过不得超过40ppm。还得检查黄曲霉毒素。还得检查黄曲霉毒素。卵卵磷磷脂脂极极不不稳稳定定，应应在在-20条条件件下下保保存存有有效效期期6个个月月，应应现现购现用。购现用。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂3、静脉注射脂肪乳剂处方、静脉注射脂肪乳剂处方a-瑞典瑞典Kabi-vitrum A. G.处方；处方；b-美国美国Abbo

173、tt Laboratories处方；处方；c-德国德国Braum处方处方第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂4、制备、制备在在配配制制罐罐中中加加适适量量水水，加加热热至至55，加加乳乳化化剂剂(如如卵卵磷磷脂脂)搅拌分散。搅拌分散。甘油与稳定剂用水溶解，用甘油与稳定剂用水溶解，用0.2m滤膜滤过后加入罐中。滤膜滤过后加入罐中。油油(如如精精制制大大豆豆油油)经经0.2m滤滤膜膜滤滤过过后后加加入入罐罐中中并并搅搅拌拌均匀。均匀。分分散散均均匀匀的的初初乳乳液液，用用40m滤滤膜膜滤滤过过，然然后后经经高高压压乳乳匀匀机机进进行行两两次次乳乳化化。在在搅搅拌拌下下加加水水至至足

174、足量量，调调pH检检查查半半成品。成品。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂经经10m滤膜滤过、灌装。充滤膜滤过、灌装。充N2，加橡胶塞及压铝盖。加橡胶塞及压铝盖。用用旋旋转转高高压压灭灭菌菌器器进进行行121，F0为为20的的条条件件下下灭灭菌菌。灭菌完毕后，冲热水逐渐冷却。灭菌完毕后，冲热水逐渐冷却。成成品品经经显显微微镜镜检检查查观观察察，测测定定油油滴滴分分散散度度，并并进进行行溶溶血血性性、热热原原、降降压压试试验验、油油及及甘甘油油含含量量、过过氧氧化化值值、酸酸价价、pH等项质量检查。等项质量检查。在在4-10下贮存，但不可冰冻，否则油滴变大。下贮存，但不可冰冻，

175、否则油滴变大。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂第七节第七节 眼用液体制剂眼用液体制剂一、概述一、概述凡凡是是供供洗洗眼眼、滴滴眼眼用用以以治治疗疗或或诊诊断断眼眼部部疾疾病病的的液液体制剂，称眼用液体制剂。体制剂，称眼用液体制剂。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂二、眼用药物吸收途径及影响吸收的因素二、眼用药物吸收途径及影响吸收的因素1、 吸收途径吸收途径经经角膜角膜和和结膜结膜两条途径吸收两条途径吸收。2、影响吸收的因素、影响吸收的因素(1)药物从眼睑缝隙的损失药物从眼睑缝隙的损失(50-70l，70，眨眼眨眼90)；(2)药物从外周血管消除；药物从外周

176、血管消除；(3)pH值和值和pKa值；值；(4)刺激性；刺激性；(5)表面张力表面张力(愈小愈有利于泪液与滴眼剂的充分混合愈小愈有利于泪液与滴眼剂的充分混合)；(6)适量的表面活性剂有促进吸收作用；适量的表面活性剂有促进吸收作用；(7)粘度粘度(增加粘度有利于药物吸收增加粘度有利于药物吸收)。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂三、滴眼剂与三、滴眼剂与洗眼剂洗眼剂1、滴眼剂、滴眼剂滴眼剂滴眼剂(eyedrops)系指供滴眼用的澄明溶液或混悬剂。系指供滴眼用的澄明溶液或混悬剂。质质量量要要求求：pH(耐耐受受pH5.0-9.0)；渗渗透透压压(适适应应相相当当于于0.6-1.5%

177、氯氯化化钠钠的的渗渗透透压压)；无无菌菌；澄澄明明度度(混混悬悬剂剂颗颗粒粒细细度度检检查查，15m以以下下不不得得少少于于90%，50m的的不不得得超超过过10)；粘度粘度(合适合适4.0-5.0cpas)；稳定性稳定性。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂滴眼剂滴眼剂第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂2、洗、洗眼剂眼剂洗洗眼眼剂剂系系将将药药物物配配成成一一定定浓浓度度的的灭灭菌菌水水溶溶液液，供供眼部冲洗、清洁用。眼部冲洗、清洁用。质量要求同注射质量要求同注射剂。剂。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂四、眼用液体制剂的制备四、眼用液体制

178、剂的制备无菌分装质检包装原辅料配制过滤灭菌洗瓶(塞) 灭菌(一一)工艺流程工艺流程第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(二二)眼用液体制剂的制备眼用液体制剂的制备1、容器及附件处理；、容器及附件处理；2、配制与过滤；、配制与过滤；3、无菌灌、无菌灌装装(减压减压灌装灌装)；4、质检；、质检；5、印字包装、印字包装。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂五、滴眼剂处方分析与制备五、滴眼剂处方分析与制备(1) 氯霉素滴眼剂氯霉素滴眼剂处方：处方： 氯霉素氯霉素(主药主药) 0.25g 氯化钠氯化钠(渗透压调节渗透压调节剂剂) 0.9g 尼泊金甲酯尼泊金甲酯(抑菌剂抑菌

179、剂) 0.023g 尼泊金丙酯尼泊金丙酯(抑菌抑菌剂剂) 0.011g 蒸馏水蒸馏水 加至加至 100ml 制制备备：尼尼泊泊金金甲甲酯酯、尼尼泊泊金金丙丙酯酯沸沸蒸蒸馏馏水水60，加加入入氯氯霉霉素素、氯氯化化钠钠过滤过滤加蒸馏水至全量，灌加蒸馏水至全量，灌装装100， 30min流动蒸气灭菌流动蒸气灭菌。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(2) 醋酸可的松醋酸可的松滴眼剂滴眼剂(混悬液混悬液)处方：醋酸可的松处方：醋酸可的松(微晶，主微晶，主药药) 5.0g 吐温吐温80 (润湿润湿剂剂) 0.8g 硼酸硼酸(渗透压调节渗透压调节剂剂) 20.0g 硝酸苯硝酸苯汞汞(抑菌

180、剂抑菌剂) 0.02g 羧甲基纤维羧甲基纤维钠钠(助悬助悬剂剂) 2.0g 蒸馏水蒸馏水 加至加至 1000ml 第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂制制备备：硝硝酸酸苯苯汞汞50蒸蒸馏馏水水40-50，加加入入硼硼酸酸、吐吐温温80 3号垂熔漏斗过滤。号垂熔漏斗过滤。羧羧甲甲基基纤纤维维钠钠30蒸蒸馏馏水水200目目尼尼龙龙布布的的布布氏氏漏漏斗斗过过滤滤80-90，加加入入醋醋酸酸可可的的松松，保保温温30min40-50，与与合合并并加加蒸蒸馏馏水水至至全全量量200目目尼尼龙龙布布的的布布氏氏漏漏斗斗过过滤滤2次次灌装灌装100，30min流动蒸气灭菌流动蒸气灭菌。第第

181、6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(3) 人工泪液人工泪液处方：羟丙甲纤维素处方：羟丙甲纤维素(增稠增稠剂剂) 0.25g 氯化钠氯化钠(渗透压调节渗透压调节剂剂) 4.5g 氯化氯化钾钾(渗透压调节渗透压调节剂剂) 3.7g 硼酸硼酸(缓冲缓冲对对) 1.9g 硼砂硼砂(缓冲缓冲对对) 1.9g 氯化苯甲烃铵溶液氯化苯甲烃铵溶液(抑菌剂抑菌剂) 0.2ml 蒸馏水蒸馏水 加至加至 1000ml 制制备备：羟羟丙丙甲甲纤纤维维素素适适量量蒸蒸馏馏水水硼硼酸酸、硼硼砂砂、氯氯化化钾钾、氯氯化化苯苯甲甲烃烃铵铵溶溶液液加加蒸蒸馏馏水水至至全全量量过过滤滤，灌灌装装100， 30min

182、流流动动蒸蒸气气灭灭菌。菌。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂第八节第八节 其他灭菌与无菌制剂其他灭菌与无菌制剂一、体内植入剂一、体内植入剂植植入入给给药药系系统统(implantable drug delivery systems， IDDS)系系一一类类经经手手术术植植入入皮皮下下或或针针头头导导入入皮皮下下的控制释药制剂，又称皮下植入控释剂型。的控制释药制剂，又称皮下植入控释剂型。经经皮皮下下吸吸收收直直接接进进入入血血液液循循环环起起全全身身作作用用，避避开开了首过效应，生物利用度高。了首过效应，生物利用度高。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂喃氟啶

183、聚甲基丙烯酸喃氟啶聚甲基丙烯酸羟乙酯羟乙酯-胶原蛋白缓释植入剂胶原蛋白缓释植入剂处方：处方：喃氟啶喃氟啶 (主药主药) 1.6g 胶原蛋白溶液胶原蛋白溶液(20g/L ，基质，基质) 20ml 甲基丙烯酸甲基丙烯酸羟乙酯羟乙酯 (HEMA ，基质，基质) 8ml 过硫酸胺溶液过硫酸胺溶液(60g/L ，交联剂，交联剂) 1.2ml 偏亚硫酸钠溶液偏亚硫酸钠溶液(12g/L ，交联剂，交联剂) 1.2ml 乙二醇乙二醇(增塑剂增塑剂) 10ml 制制备备：在在冰冰浴浴中中，取取1.2ml混混合合液液置置于于1.5ml塑塑料料离离心心管管37恒恒温温3h乳乳白白色色半半透透明明、光光滑滑、具具有有

184、弹弹性性的的凝凝胶胶物物，即即喃氟啶植入剂。喃氟啶植入剂。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂二、创面用制剂二、创面用制剂(一一)溃疡、烧伤及外伤用溶液剂、软膏剂溃疡、烧伤及外伤用溶液剂、软膏剂用用于于溃溃疡疡、烧烧伤伤部部位位的的溶溶液液剂剂、软软膏膏剂剂属属于于灭灭菌菌制制剂剂，必必须须在在无无菌菌条条件件下下制制备备，注注意意防防止止微微生生物物污污染染，所所用用基基质质、药药物物、器具、包装等均应严格灭菌。器具、包装等均应严格灭菌。成品中不得检出成品中不得检出金黄葡萄球菌金黄葡萄球菌和和铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌。对于伤口、眼部手术用的溶液、软膏剂应进行无菌检查。对于伤口

185、、眼部手术用的溶液、软膏剂应进行无菌检查。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(二二)溃疡、烧伤及外伤用气雾剂、粉雾剂溃疡、烧伤及外伤用气雾剂、粉雾剂粉粉雾雾剂剂、气气雾雾剂剂可可用用于于保保护护创创伤伤面面、清清洁洁消消毒毒、局局部部麻麻醉醉和止血等局部作用。和止血等局部作用。用用途途不不同同，其其要要求求亦亦不不同同，用用于于创创面面保保护护和和治治疗疗的的气气雾雾剂剂，必必须须无无刺刺激激，防防止止吸吸收收中中毒毒，有有利利于于创创面面修修复复、抗抗菌菌且且具具有良好的透气有良好的透气性。性。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂三、手术用制剂三、手术用制剂

186、(一一)止血海绵等止血海绵等止止血血海海绵绵(spongia， spongc)系系指指亲亲水水性性胶胶体体溶溶液液，经经冷冷冻冻或或其其他他方方法法处处理理后后可可制制得得质质轻轻、疏疏松松、坚坚韧韧而而又又具具有有极极强强的的吸湿性能的海绵状固体灭菌制剂。吸湿性能的海绵状固体灭菌制剂。海海绵绵制制剂剂的的原原料料有有糖糖类类和和蛋蛋白白质质，如如淀淀粉粉、明明胶胶、纤纤维维、蛋蛋白等。白等。海绵剂用主要用于外伤止血，属于灭菌制剂范畴。海绵剂用主要用于外伤止血，属于灭菌制剂范畴。第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂止血海绵处方：止血海绵处方：新鲜血浆新鲜血浆 100ml枸橼酸钠

187、枸橼酸钠(38%，抗凝剂，抗凝剂) 1ml氯化钙氯化钙(22.2%，沉淀剂，沉淀剂) 1ml第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂(二二)骨蜡骨蜡骨骨蜡蜡(cera aseptical pro osse bone wax)为为骨骨科科止止血血剂，用行骨科手术及脑手术时骨出血。剂，用行骨科手术及脑手术时骨出血。在无菌状况下密封于玻璃瓶或铁盒中。在无菌状况下密封于玻璃瓶或铁盒中。骨蜡处方：白蜂蜡骨蜡处方：白蜂蜡 7g 麻油麻油 7g 水杨酸水杨酸 1g第第6 6章章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂M/P:13701403207 Tel: 025-58139399E-mail: