氨基糖苷类抗生素学习教案

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1、会计学1氨基氨基(nj)糖苷类抗生素糖苷类抗生素第一页，共42页。目录目录(ml)化学结构化学结构分类分类共性共性(gngxng)药物相互作用药物相互作用给药方案简介给药方案简介第1页/共41页第二页，共42页。1943年美国Waksman从链霉菌(mjn)中分离得到继青霉素后第二个生产并用于临床的抗生素。它的抗结核杆菌的特效作用，开创了结核病治疗的新纪元。Waksman(瓦克斯曼)：俄裔美国微生物学家1943年发现链霉素，1952年获NobelPrize肺结核病人胸部(xinb)X光片第2页/共41页第三页，共42页。氨基糖苷氨基糖苷(tnggn)(tnggn)类抗生素类抗生素 化学结化学结

2、构构氨基糖氨基(nj)环醇苷键氨基糖苷第3页/共41页第四页，共42页。氨基(nj)糖苷类抗生素 分类阿米卡星、奈替米星氨基氨基(nj)(nj)糖苷糖苷类类天然(tinrn)：半合成：链霉素、卡那霉素、妥布霉素、新霉素、大观霉素、庆大霉素、小诺米星第4页/共41页第五页，共42页。Common Properties of Aminoglycosides氨基氨基(nj)糖苷类的共性糖苷类的共性抗菌作用(zuyng)及机制细菌耐药性体内过程临床应用不良反应第5页/共41页第六页，共42页。（一）、抗菌作用（一）、抗菌作用(zuyng)抗菌谱各种需氧G杆菌A.高敏：大、克、变、志、肠、枸及铜绿(tn

3、gl)等B.中敏：二沙、产碱、嗜血、不动杆菌属等少数G球菌（MRSA、MRSE）其它:TB杆菌（链霉素、卡那霉素）对G-球菌、肠球菌、厌氧菌不敏感抗菌活性快速杀菌药，对静止期细菌有效第6页/共41页第七页，共42页。(3)杀菌(shjn)作用特点：只对需氧菌有效杀菌(shjn)速度和杀菌(shjn)持续时间与浓度呈正相关。PAE长，且持续时间与浓度呈正相关。具有初次接触效应FEE(firstexposureeffect)。碱性环境中抗菌活性增强第7页/共41页第八页，共42页。（二）抗菌机制（二）抗菌机制抑制蛋白质合成的全过程（起始、抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止）延伸、终止） 1.

4、 起始阶段：抑制起始阶段：抑制70S亚基亚基始动复合物的形成；始动复合物的形成； 2. 延伸阶段：与延伸阶段：与30S亚基的亚基的P10蛋白结合，致蛋白结合，致A位歪位歪 曲，曲， mRNA错译，阻止移位；错译，阻止移位； 3. 终止阶段：阻止终止密码终止阶段：阻止终止密码子与子与A位结合；阻止位结合；阻止70S 亚基的解离亚基的解离(ji l)。增加胞浆膜的通透性增加胞浆膜的通透性第8页/共41页第九页，共42页。氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类第9页/共41页第十页，共42页。（三）细菌的耐药机制（三）细菌的耐药机制 1.产生产生(chnshng)钝化酶钝化酶(主要主要)

5、：磷酸转移酶、核苷转：磷酸转移酶、核苷转移酶、移酶、 乙酰转移酶乙酰转移酶 2.外膜通透性下降：铜绿假外膜通透性下降：铜绿假单菌对链霉素耐药单菌对链霉素耐药 3.修饰靶蛋白：结核杆菌对修饰靶蛋白：结核杆菌对链霉素的耐药链霉素的耐药,S12蛋白的一个蛋白的一个氨基酸被替换氨基酸被替换. 第10页/共41页第十一页，共42页。氨基(nj)糖苷类不耐酶耐酶庆大奈替米星Netilmicin妥布(绿脓)阿米卡星Amikacin西索米星Sisomicin异帕米星Isepamicin卡那(限用)依替米星链(结核(jih)小诺、核糖第11页/共41页第十二页，共42页。 （四）（四） 体内过程体内过程1、吸收

6、：口服难，用于肠道术前、吸收：口服难，用于肠道术前消毒或肠道感染。全身给药多采消毒或肠道感染。全身给药多采用肌内注射，吸收迅速而完全。用肌内注射，吸收迅速而完全。2、分布、分布(fnb)：在细胞外液：在细胞外液, 不不易进入脑脊液易进入脑脊液,易透过胎盘屏障易透过胎盘屏障,肾脏和内耳淋巴液中浓度高。血肾脏和内耳淋巴液中浓度高。血浆蛋白结合率均较低。浆蛋白结合率均较低。3、排泄：以原形从肾脏排出，尿、排泄：以原形从肾脏排出，尿中药物浓度高。中药物浓度高。第12页/共41页第十三页，共42页。 敏感的需氧敏感的需氧GG杆菌（铜绿、肺炎杆菌、大肠杆杆菌（铜绿、肺炎杆菌、大肠杆菌）所致的全身感染（如脑

7、膜炎、呼吸道、泌菌）所致的全身感染（如脑膜炎、呼吸道、泌尿道、皮肤尿道、皮肤(pf)(pf)软组织、胃肠道、烧伤及骨软组织、胃肠道、烧伤及骨关节感染等）。严重病例联用广谱青霉素，第关节感染等）。严重病例联用广谱青霉素，第三代头孢菌素及氟喹诺酮类。三代头孢菌素及氟喹诺酮类。 口服用于治疗消化道感染，术前准备，肝昏迷口服用于治疗消化道感染，术前准备，肝昏迷用药，如新霉素。用药，如新霉素。 制成软膏或眼膏或冲洗液用于局部感染。制成软膏或眼膏或冲洗液用于局部感染。 此外，链霉素、卡那霉素可用抗结核病治疗。此外，链霉素、卡那霉素可用抗结核病治疗。（五）临床（五）临床(ln chun)应用应用第13页/共

8、41页第十四页，共42页。 adverse reactions（六）不良反应（六）不良反应pp耳毒性 ototoxicitypp肾毒性 nephrotoxicitypp神经肌肉(jru)接头阻滞 pp neuromuscular blockadepp过敏反应 allergy第14页/共41页第十五页，共42页。、耳毒性、耳毒性、耳毒性、耳毒性类型：前庭神经损伤、耳蜗神经损伤类型：前庭神经损伤、耳蜗神经损伤类型：前庭神经损伤、耳蜗神经损伤类型：前庭神经损伤、耳蜗神经损伤原因：药物在内耳淋巴液浓度过高原因：药物在内耳淋巴液浓度过高原因：药物在内耳淋巴液浓度过高原因：药物在内耳淋巴液浓度过高预防：询

9、问病人症状预防：询问病人症状预防：询问病人症状预防：询问病人症状做听力检查，有条件时监测听力做听力检查，有条件时监测听力做听力检查，有条件时监测听力做听力检查，有条件时监测听力儿童、老年人慎用，孕妇禁用儿童、老年人慎用，孕妇禁用儿童、老年人慎用，孕妇禁用儿童、老年人慎用，孕妇禁用 避免避免避免避免(bmi(bmi n)n)与其他有耳毒性的药物合用与其他有耳毒性的药物合用与其他有耳毒性的药物合用与其他有耳毒性的药物合用 避免避免避免避免(bmi(bmi n)n)合用镇静催眠药合用镇静催眠药合用镇静催眠药合用镇静催眠药耳蜗耳蜗(r w)听神经损害听神经损害新霉素新霉素卡那霉素卡那霉素阿米卡星阿米卡

10、星庆大霉素庆大霉素妥布霉素妥布霉素链霉素链霉素第15页/共41页第十六页，共42页。第16页/共41页第十七页，共42页。g/mlHOURS816240Plasma concentrations after intravenous administration of gentamicin as single dose or as three divided doses during 24h.引起引起(ynq)耳耳毒性的阈浓毒性的阈浓度度单次给药单次给药一日一日(y r)三次给三次给药药第17页/共41页第十八页，共42页。、肾毒性、肾毒性、肾毒性、肾毒性表现：蛋白尿、管型尿、血尿、无尿、肾衰表

11、现：蛋白尿、管型尿、血尿、无尿、肾衰表现：蛋白尿、管型尿、血尿、无尿、肾衰表现：蛋白尿、管型尿、血尿、无尿、肾衰原因：与肾组织亲和力高，药物原因：与肾组织亲和力高，药物原因：与肾组织亲和力高，药物原因：与肾组织亲和力高，药物(yow)(yow)在肾小管在肾小管在肾小管在肾小管上皮细胞聚集，致细胞肿胀、坏死上皮细胞聚集，致细胞肿胀、坏死上皮细胞聚集，致细胞肿胀、坏死上皮细胞聚集，致细胞肿胀、坏死预防：定期查肾功能，根据肾功能情况调整给药预防：定期查肾功能，根据肾功能情况调整给药预防：定期查肾功能，根据肾功能情况调整给药预防：定期查肾功能，根据肾功能情况调整给药剂量，有条件可监测血药浓度剂量，有条

12、件可监测血药浓度剂量，有条件可监测血药浓度剂量，有条件可监测血药浓度避免合用有肾毒性的药物避免合用有肾毒性的药物避免合用有肾毒性的药物避免合用有肾毒性的药物(yow)(yow)肾毒性肾毒性(d xn)新霉素新霉素卡那霉素卡那霉素庆大霉素庆大霉素=阿米卡星阿米卡星妥布霉素妥布霉素链霉素链霉素奈替米星奈替米星第18页/共41页第十九页，共42页。、神经肌肉麻痹、神经肌肉麻痹、神经肌肉麻痹、神经肌肉麻痹(mb)(mb)表现：心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪、呼表现：心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪、呼表现：心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪、呼表现：心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪、呼吸衰竭吸衰竭吸衰竭吸衰竭原因：药

13、物与突触前膜钙结合部位结合，抑原因：药物与突触前膜钙结合部位结合，抑原因：药物与突触前膜钙结合部位结合，抑原因：药物与突触前膜钙结合部位结合，抑制神经末梢制神经末梢制神经末梢制神经末梢AchAch释放释放释放释放, ,与剂量与剂量与剂量与剂量( (大量大量大量大量) )、给药途、给药途、给药途、给药途径径径径( (快速静滴快速静滴快速静滴快速静滴, ,在胸、腹腔在胸、腹腔在胸、腹腔在胸、腹腔) ) 、用药种类有关、用药种类有关、用药种类有关、用药种类有关 抢救药物：新斯的明、钙剂抢救药物：新斯的明、钙剂抢救药物：新斯的明、钙剂抢救药物：新斯的明、钙剂对进行手术麻醉或术后恢复期的病人以及正在服对

14、进行手术麻醉或术后恢复期的病人以及正在服对进行手术麻醉或术后恢复期的病人以及正在服对进行手术麻醉或术后恢复期的病人以及正在服用地西泮药物的病人，应慎用氨基糖苷类抗生用地西泮药物的病人，应慎用氨基糖苷类抗生用地西泮药物的病人，应慎用氨基糖苷类抗生用地西泮药物的病人，应慎用氨基糖苷类抗生素。素。素。素。 第19页/共41页第二十页，共42页。4 4、过敏反应：、过敏反应：、过敏反应：、过敏反应：以链霉素过敏反应最明显以链霉素过敏反应最明显以链霉素过敏反应最明显以链霉素过敏反应最明显过敏反应发生率不如青霉素过敏反应发生率不如青霉素过敏反应发生率不如青霉素过敏反应发生率不如青霉素G G高，但休克高，但

15、休克高，但休克高，但休克(xik)(xik)死亡率高于青死亡率高于青死亡率高于青死亡率高于青霉素霉素霉素霉素皮试准确性不如青霉素皮试准确性不如青霉素皮试准确性不如青霉素皮试准确性不如青霉素治疗：肾上腺素治疗：肾上腺素治疗：肾上腺素治疗：肾上腺素+ +钙剂钙剂钙剂钙剂第20页/共41页第二十一页，共42页。毒性 卡卡 链链 庆庆 妥妥 4.7 3.6 4.7 3.6 卡卡 阿米阿米 庆庆 妥妥 1.6 1.5 1.6 1.5 肾毒肾毒 妥妥庆大庆大 阿米阿米链链卡卡, , 阿米阿米庆、妥庆、妥前庭(qintng) 毒耳蜗(rw)毒第21页/共41页第二十二页，共42页。常用(chnyn)氨基糖苷

16、类抗生素的特点第22页/共41页第二十三页，共42页。 链霉素（链霉素（Streptomycin） 1、第一个用于临床的氨基、第一个用于临床的氨基(nj)糖苷类，糖苷类，亦是第一个抗结核药。亦是第一个抗结核药。2、临床应用：、临床应用： （1）兔热病、鼠疫：首选，鼠疫与四）兔热病、鼠疫：首选，鼠疫与四环素类联用环素类联用 （2）结核病：）结核病：+ 其他抗结核药其他抗结核药 （3）细菌性心内膜炎：）细菌性心内膜炎：+ 青霉素青霉素 （4）布鲁菌病：）布鲁菌病：+ 四环素类四环素类3、用法用量：、用法用量：0.51.0g,每每12h一次（细一次（细菌感染时常规用药）菌感染时常规用药）; 1g，2

17、3次每周（治疗结次每周（治疗结核时的间歇疗法）。核时的间歇疗法）。 注：最易引起注：最易引起(ynq)过敏反应（皮试）过敏反应（皮试）, 但肾毒性少见但肾毒性少见第23页/共41页第二十四页，共42页。 庆大霉素（庆大霉素（Gentamycin ）（最常用）（最常用）1、对、对G-杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效，结核杆菌疗效差或无效；杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效，结核杆菌疗效差或无效；2、临床用于、临床用于 （1）一般）一般G-杆菌感染杆菌感染首选首选 （2）铜绿假单孢菌感染：）铜绿假单孢菌感染：+ 羧苄羧苄首选首选 （3）泌尿系手术前后预防感染，）泌尿系手术前后预防感染， 口服用于

18、肠道感染及术前准备口服用于肠道感染及术前准备 （4）局部用于皮肤）局部用于皮肤(p f)粘膜及五官的感染粘膜及五官的感染3、本品有抑制呼吸作用，不得静脉推注。、本品有抑制呼吸作用，不得静脉推注。第24页/共41页第二十五页，共42页。4、用法用量：（1）用于肠道感染(gnrn)或术前准备，每次80160mg，每天34次。（2）肌内注射：一般每次80mg，每天23次，间隔8h，共714天。（3）静脉滴注：剂量同肌内注射，在3060min内缓慢滴入。（4）鞘内或脑室内注射：每次48mg，每23天1次。第25页/共41页第二十六页，共42页。 阿米卡星（阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素），丁

19、胺卡那霉素） 1. 抗菌谱最广，对结核、绿脓杆菌均抗菌谱最广，对结核、绿脓杆菌均 有效；有效； 2. 对钝化酶稳定，不易产生耐药性对钝化酶稳定，不易产生耐药性 3. 用于对常用氨基糖苷类耐药菌株的感染用于对常用氨基糖苷类耐药菌株的感染首首选选 4. 与与-内酰胺类（羧苄西林、头孢菌素）联合可内酰胺类（羧苄西林、头孢菌素）联合可 用于粒细胞缺乏或其它用于粒细胞缺乏或其它(qt)免疫缺陷患者合并免疫缺陷患者合并严重的严重的 G-菌感染效果好。菌感染效果好。5.用法用量：成人每天用法用量：成人每天1.5g,疗程疗程1h,疗程疗程510d。第27页/共41页第二十八页，共42页。妥布霉素（tobram

20、ycin）1、对G杆菌作用是庆大霉素的2-4倍。对铜绿假单孢菌的作用是庆大的2-5倍，且对庆大耐药者仍有效。2、与羧苄西林或第三代头孢合用于严重的铜绿假单孢菌感染(gnrn)。亦用于其它G杆菌感染(gnrn)，但不作为首选药。3、不良反应（耳毒性）较庆大轻。第28页/共41页第二十九页，共42页。三、应避免(bmin)与氨基糖苷类抗生素联合使用的药物第29页/共41页第三十页，共42页。1.强效利尿药：呋塞米、依他尼酸、布美他尼等袢利尿药，该类药物在利尿的同时能扩张全身动脉，降低外周血管阻力，增加肾血流量，合用耳、肾毒性，尤其是原有肾功能减退患者。2.糖肽类抗菌药物：万古霉素、替考拉宁等输注剂

21、量过大、速度过快、时间过长，可出现严重的耳毒性和肾毒性，该类药与氨基糖苷(tnggn)类联合治疗肠球菌感染时有协同作用耳、肾毒性。第30页/共41页第三十一页，共42页。3.红霉素及其酯化物：主要不良反应是潜在的肝毒性，长期及大剂量使用可引起胆汁淤积和肝酶升高。该药同时可致耳鸣、听力减退等，耳毒性。4.林可霉素类：林可、克林霉素可引起神经肌肉阻滞，出现骨骼肌无力、呼吸抑制(yzh)等。而且该类药物有耳鸣、眩晕等不良反应耳毒性。第31页/共41页第三十二页，共42页。5.头孢菌素：特别是一代如头孢唑啉、头孢拉定等，主要通过(tnggu)肾脏排泄，可致血液尿素氮、血肌酐值升高及少尿、蛋白尿等，肾毒

22、性。6.抗肿瘤药物：很多抗肿瘤药物本身具有较严重的肾毒性，如顺铂、环磷酰胺等，临床使用时一般需要水化、利尿以及使用尿路保护剂等，肾毒性。7.两性霉素B：抗真菌药，毒性大，可引起蛋白尿、管型尿等，肾毒性。 第32页/共41页第三十三页，共42页。8.右旋糖酐：与卡那霉素、庆大霉素等氨基糖苷类药物联合使用(shyng)时，可增加后者的肾毒性。9.免疫抑制剂：环孢素，肾毒性常见肾毒性。第33页/共41页第三十四页，共42页。10.肌松药：筒箭毒碱、阿曲库铵等能松弛骨骼肌，对呼吸肌有麻痹作用神经肌肉阻滞作用。11.多粘菌素B 该药主要通过尿液排泄，可出现血尿、蛋白尿、及尿素氮、血肌酐升高，甚至(shn

23、zh)肾小管坏死及肾衰；该药静脉注射可出现呼吸抑制肾毒性及神经肌肉阻滞。第34页/共41页第三十五页，共42页。12.镇静催眠药：地西泮神经肌肉阻滞作用，要密切检测用药者的呼吸功能。13.碱性药物(yow)：氨基糖苷类药物(yow)在碱性条件下抗菌活性增强，当某些碱性药物(yow)如碳酸氢钠、氨茶碱等与之联合使用时能增强其抗菌效果，但是同样能增强不良反应发生率。第35页/共41页第三十六页，共42页。根据根据(gnj)(gnj)药效和药动学药效和药动学制订给药方案制订给药方案抗微生物药可分为(fnwi)两类：浓度依赖型杀菌剂非浓度依赖型杀菌剂（时间依赖型）第36页/共41页第三十七页，共42页

24、。浓度依赖型杀菌剂：A、浓度越高杀菌力越强，如喹诺酮类、氨基糖苷类。B、重要参数：Cmax/MIC812时或 AUC/MIC(即AUIC) 125250时不但起效快且能有效(yuxio)地杀灭细菌，抑制耐药菌株产生, 临床有效(yuxio)率90%，故应该大剂量每日1次给药。如氨基糖苷类、氟喹诺酮类为每日1次。 第37页/共41页第三十八页，共42页。 非浓度依赖型杀菌剂 （时间依赖型） Cmax相对不重要，而药物浓度维持在MIC以上的时间对预测杀菌力更为重要,为此(wi c)需要高效、长效的药物，或每日多次给药，或持续滴注。如：内酰胺类抗生素，TMIC(在感染部位药物浓度超过MIC的持续时间

25、)为50%60%时杀菌率最高，所以一日分次给药。第38页/共41页第三十九页，共42页。注意:A、当药物浓度4倍MIC时，增加剂量不会增加太多疗效，反之会因此导致不良反应和耐药几率增加。B、除了根据药物PK/PD参数(cnsh)制定给药方案外，还可关闭或缩小突变选择窗(MSW)，最大限度的延长MSW。 MSW就是MPC与MIC之间的范围。MPC是防止耐药突变菌株被选择浓集扩增所需的最低抗菌药物浓度，即耐药菌株突变折点。 第39页/共41页第四十页，共42页。Thanks!第40页/共41页第四十一页，共42页。内容(nirng)总结会计学。Waksman(瓦克斯曼)：俄裔美国微生物学家1943年发现链霉素，1952年获Nobel Prize。杀菌速度和杀菌持续时间与浓度呈正相关。不耐酶耐酶。1、吸收：口服难，用于肠道术前消毒或肠道感染。做听力检查(jinch)，有条件时监测听力。过敏反应发生率不如青霉素G高，但休克死亡率高于青霉素。5.用法用量：成人每天1.5g,疗程10d。Thanks第四十二页，共42页。