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1、第十七章第十七章 农药分子设计农药分子设计17.1 前言前言 农药具有需要经常更新产品的特点，农药具有需要经常更新产品的特点，长期使用单一的农药长期使用单一的农药品种，往往会带来生态的变化和抗性的产生等问题。品种，往往会带来生态的变化和抗性的产生等问题。因此，随因此，随着环境保护法规及可持续发展战略的贯彻执行，一些高毒、高着环境保护法规及可持续发展战略的贯彻执行，一些高毒、高污染的品种将被淘汰。同时，药效也在大幅度提高，如拟除虫污染的品种将被淘汰。同时，药效也在大幅度提高，如拟除虫菊酯类杀虫剂比有机磷杀虫剂的毒力提高了一个数量级，用药菊酯类杀虫剂比有机磷杀虫剂的毒力提高了一个数量级，用药量已降
2、至量已降至150g/hm2以下，甚至到以下，甚至到15g/hm2，新发现的许多除草，新发现的许多除草剂用量不足剂用量不足15g/hm2，就能使其对多种杂草苗后处理的效果达，就能使其对多种杂草苗后处理的效果达80以上，三唑类杀菌剂也降至以上，三唑类杀菌剂也降至150g/hm2，用药量的大幅度用药量的大幅度降低减少了对环境的污染和对人畜的中毒风险。降低减少了对环境的污染和对人畜的中毒风险。 展望展望21世纪新农药，它将在保障人类环境、健康和自然生世纪新农药，它将在保障人类环境、健康和自然生态前提下，充分态前提下，充分利用靶酶利用靶酶的差异性，有选择性地使有益生物得的差异性，有选择性地使有益生物得到
3、保护，有害生物得到有效调控，达到超低用量、易降解、不到保护，有害生物得到有效调控，达到超低用量、易降解、不影响环境和生态平衡的目的。影响环境和生态平衡的目的。 我国农药工业发展迅速，对工农业生产做出了巨大的贡献。我国农药工业发展迅速，对工农业生产做出了巨大的贡献。目前产量占世界第二位，可以基本满足国内需要，但多为仿制目前产量占世界第二位，可以基本满足国内需要，但多为仿制国外以前开发的老品种，其中高毒高污染品种占产量的一半。国外以前开发的老品种，其中高毒高污染品种占产量的一半。为保证环境保护法规的贯彻施行，我国农药产品面临更新换代为保证环境保护法规的贯彻施行，我国农药产品面临更新换代的挑战，急需
4、根据我国主要病虫害开发出高效、低毒、低残留的挑战，急需根据我国主要病虫害开发出高效、低毒、低残留对环境友好的新农药品种。对环境友好的新农药品种。 国际上公认创制新农药是一门高新技术，也是一门专业国际上公认创制新农药是一门高新技术，也是一门专业跨度大，学科交叉性强的系统工程。新农药候选品种的研制跨度大，学科交叉性强的系统工程。新农药候选品种的研制过程如图过程如图17-1所示。最后还要通过毒性及安全性评价，才有所示。最后还要通过毒性及安全性评价，才有希望成为一个品种。希望成为一个品种。图图17-1 新农药候选品种的研制过程新农药候选品种的研制过程17.2 先导化合物的产生先导化合物的产生 创制新药
5、的过程中如何获得先导化合物是极为关键的一创制新药的过程中如何获得先导化合物是极为关键的一步。回顾过去所开发的各种农药品种，尽管结构多种多样，步。回顾过去所开发的各种农药品种，尽管结构多种多样，但共同的是它们都有一个原型但共同的是它们都有一个原型(prototype)结构存在，这种原结构存在，这种原型结构，或者是原来就具有实际应用价值型结构，或者是原来就具有实际应用价值(如天然的除虫菊和如天然的除虫菊和烟碱烟碱)的化合物，或者是经过结构改造后显示出优异的生理活的化合物，或者是经过结构改造后显示出优异的生理活性的物质作为最初的出发物质。性的物质作为最初的出发物质。从这些原型化合物出发，进从这些原型
6、化合物出发，进行形形色色的结构改造而设计出的化合物，我们称之为先导行形形色色的结构改造而设计出的化合物，我们称之为先导化合物化合物(lead compound)。当然，很多时候，原型化合物与当然，很多时候，原型化合物与先导化合物是一致的。先导化合物是一致的。1、几个基本概念、几个基本概念（1）先导优化）先导优化 系统地系统地对先导化合物进行对先导化合物进行结构修饰结构修饰，从而得到，从而得到高活性高活性化合物化合物的过程，我们称之为先导优化（的过程，我们称之为先导优化（1ead optimiza -tion）。）。（2）先导展开和先导识别）先导展开和先导识别 先导化合物不是一成不变的，经过研究
7、，若将原型化先导化合物不是一成不变的，经过研究，若将原型化合物或先导化合物做相当大的改动（如进行骨架的变化），合物或先导化合物做相当大的改动（如进行骨架的变化），多导致第二级先导化合物的出现，派生出更高级的先导化多导致第二级先导化合物的出现，派生出更高级的先导化合物的过程，我们称之为先导化合物的展开（合物的过程，我们称之为先导化合物的展开（lead develoPment）或先导化合物的识别（）或先导化合物的识别（lead identifi -cation）。）。17.3 先导化合物发现的方法先导化合物发现的方法1、随机合成筛选、随机合成筛选2、类同合成法、类同合成法3、天然生物活性物质、天然
8、生物活性物质4、活性亚结构的拼接、活性亚结构的拼接5、生物合理设计、生物合理设计1 1、随机筛选、随机筛选、随机筛选、随机筛选 随机合成筛选是新农药研究开发中最常用的一种发现先随机合成筛选是新农药研究开发中最常用的一种发现先导化合物的方法，导化合物的方法，目前所使用的农药品种绝大多数都是在随目前所使用的农药品种绝大多数都是在随机合成筛选的过程中发现的，机合成筛选的过程中发现的，由于对药效及环境要求的日益由于对药效及环境要求的日益严格，成功率逐步下降，目前平均需要数万个化合物才能筛严格，成功率逐步下降，目前平均需要数万个化合物才能筛选出一个品种，耗时耗经费。但是由于它具有非定向和广泛选出一个品种
9、，耗时耗经费。但是由于它具有非定向和广泛性的持征，自由度高，研究人员的思路灵感可不受限制，发性的持征，自由度高，研究人员的思路灵感可不受限制，发现新颖化学结构及生物活性的机会多，至今仍不失为一种可现新颖化学结构及生物活性的机会多，至今仍不失为一种可用的设计合成方法。用的设计合成方法。 今后在随机合成筛选中应着重考虑：今后在随机合成筛选中应着重考虑：引入杂原子，如氟引入杂原子，如氟的引入往往可提高活性；的引入往往可提高活性；杂环化合物，它的变化范围大；杂环化合物，它的变化范围大；利用大吨位有机化工产品或副产物；利用大吨位有机化工产品或副产物；注意立体化学的研究，注意立体化学的研究，立体结构与光学
10、异构体活性往往不同，从中可筛选高活性异构立体结构与光学异构体活性往往不同，从中可筛选高活性异构体。体。 筛选方法是成功的关键所在。多一个模型多一次机会，通筛选方法是成功的关键所在。多一个模型多一次机会，通过筛选各种来源的化合物或过筛选各种来源的化合物或“一药多筛一药多筛”的方法发现新的先导的方法发现新的先导化合物是一种最普遍又极重要的途径。例如，从大量合成的有化合物是一种最普遍又极重要的途径。例如，从大量合成的有机化合物及其中间体进行普筛，或者从稀有植物、海洋生物、机化合物及其中间体进行普筛，或者从稀有植物、海洋生物、微生物代谢产物及低等动植物体内分离出天然生物活性成分，微生物代谢产物及低等动
11、植物体内分离出天然生物活性成分，虽然有相当大的盲目性，但却可以得到全新结构类型或新作用虽然有相当大的盲目性，但却可以得到全新结构类型或新作用持点的先导化合物。模型选择适当既可以避免漏筛，也不致出持点的先导化合物。模型选择适当既可以避免漏筛，也不致出现假阳性结果。现假阳性结果。 即使是随机合成，也需要在一定的思想指导下，进行细致即使是随机合成，也需要在一定的思想指导下，进行细致而系统的工作后，才能得到一个理想的农药先导化合物，下面而系统的工作后，才能得到一个理想的农药先导化合物，下面我们可以用一个成功的例子来说明。我们可以用一个成功的例子来说明。 超高效除草剂咪唑啉酮类除草剂，它是继磺酰脲类超高
12、效超高效除草剂咪唑啉酮类除草剂，它是继磺酰脲类超高效除草剂之后通过随机筛选开发出的另一类乙酰乳酸合成酶除草剂之后通过随机筛选开发出的另一类乙酰乳酸合成酶（ALS）抑制剂。开始，美国氰胺公司在研究抗痉挛药剂时，）抑制剂。开始，美国氰胺公司在研究抗痉挛药剂时，合成了一系列邻苯二甲酰亚胺类化合物，偶然发现其中化合物合成了一系列邻苯二甲酰亚胺类化合物，偶然发现其中化合物1具有一定的除草活性，而化合物具有一定的除草活性，而化合物2却基本无除草活性，但却却基本无除草活性，但却具有特殊的植物生长调节活性。这一偶然的发现导致继续合成具有特殊的植物生长调节活性。这一偶然的发现导致继续合成了一些邻苯二甲酰亚胺类化
13、合物。了一些邻苯二甲酰亚胺类化合物。 在所合成的化合物中，发现化合物在所合成的化合物中，发现化合物3的植物生长调节活性的植物生长调节活性最好，其活性约为赤霉素的最好，其活性约为赤霉素的110，有希望发展成为一种新，有希望发展成为一种新的植物生长调节剂。在对其合成路线进行研究的过程中，其的植物生长调节剂。在对其合成路线进行研究的过程中，其中有一条路线如图中有一条路线如图17-2所示。所示。 除生成化合物除生成化合物3之外，还生成了另一副产物之外，还生成了另一副产物4，它也具有，它也具有相似的植物生长调节活性，但作用较为缓慢。这可能是它经相似的植物生长调节活性，但作用较为缓慢。这可能是它经水解、碳
14、氮双链断裂后生成水解、碳氮双链断裂后生成3才发挥药效的。然而，由于化合才发挥药效的。然而，由于化合物物4是一类新型的咪唑并异吲哚环化合物，其物理性质与酰亚是一类新型的咪唑并异吲哚环化合物，其物理性质与酰亚胺类化合物胺类化合物3大不相同，因而引起了研究者的兴趣。首先面临大不相同，因而引起了研究者的兴趣。首先面临的是改进这类化合物的合成方法，发现在碱性条件下，特别的是改进这类化合物的合成方法，发现在碱性条件下，特别是用是用NaOH在苯或二甲苯中加热可使收率提高，见图在苯或二甲苯中加热可使收率提高，见图17-3。图图17-2 邻苯二甲酰亚胺类化合物的合成路线邻苯二甲酰亚胺类化合物的合成路线图图17-
15、3 更有趣的是，在合成的一系列化合物中，发现化合物更有趣的是，在合成的一系列化合物中，发现化合物5具具有广谱非选择性的除草活性，特别是对某些多年生杂草。这有广谱非选择性的除草活性，特别是对某些多年生杂草。这就进一步提高了研究者对此类新型的咪唑并异吲哚环化合物就进一步提高了研究者对此类新型的咪唑并异吲哚环化合物的重视。该类化合物中含有比较活泼的碳氮双键，可与氢、的重视。该类化合物中含有比较活泼的碳氮双键，可与氢、醇、胺、硫醇等发生加成反应，所得化合物均显示一定的除醇、胺、硫醇等发生加成反应，所得化合物均显示一定的除草活性。当化合物草活性。当化合物5在甲醇钠在甲醇钠-甲醇溶液中反应时，则反应不甲醇
16、溶液中反应时，则反应不发生在发生在CN双键上，而是发生了异吲哚环上的酰胺键断裂，双键上，而是发生了异吲哚环上的酰胺键断裂，形成了咪唑啉酮类衍生物形成了咪唑啉酮类衍生物6（图（图17-4）。）。图图17-4 其分子中的酯基水解后形成相应的酸再一次显示出较好其分子中的酯基水解后形成相应的酸再一次显示出较好的除草活性，从而引起了以化合物的除草活性，从而引起了以化合物6为先导化合物的研究，最为先导化合物的研究，最终开发出了新型的咪唑啉酮类超高效终开发出了新型的咪唑啉酮类超高效ALS抑制剂。抑制剂。2、类同合成法、类同合成法 类同合成也称为衍生合成，这种方法是从某个已经开类同合成也称为衍生合成，这种方法
17、是从某个已经开发的新药分子结构出发，进行结构变化和修饰，谋求开发发的新药分子结构出发，进行结构变化和修饰，谋求开发出同一系列的衍生物，或以该化合物为先导，衍生出二级出同一系列的衍生物，或以该化合物为先导，衍生出二级先导化合物，从而开发出结构不同的新品种。有跟着走的先导化合物，从而开发出结构不同的新品种。有跟着走的意思，也称为意思，也称为me too。 有关应用这一方法开发新药的例子很多，几乎每出现有关应用这一方法开发新药的例子很多，几乎每出现一类新型结构的光导化合物，世界各地都有很多药物研究一类新型结构的光导化合物，世界各地都有很多药物研究者采用类同合成法来发现新的药物，而且基本都能找到不者采
18、用类同合成法来发现新的药物，而且基本都能找到不同特点的药物。例如，超高效磺酰脲类除草剂的开发研究同特点的药物。例如，超高效磺酰脲类除草剂的开发研究过程就充分体现了这一方法特点。自从杜邦公司报道了第过程就充分体现了这一方法特点。自从杜邦公司报道了第一个超高效磺酰脲类除草剂氯磺隆以来，经过近一个超高效磺酰脲类除草剂氯磺隆以来，经过近20年的年的发展，世界各国农药研究部门已经合成了数十万个磺酰脲发展，世界各国农药研究部门已经合成了数十万个磺酰脲类化合物，并开发出数十个各具特点的新型除草剂品种。类化合物，并开发出数十个各具特点的新型除草剂品种。 总之，该方法最大的优点是方向明确，有一个样板，总之，该方
19、法最大的优点是方向明确，有一个样板，可以少走弯路，省力省钱，缺点是难以脱开别人专利的保可以少走弯路，省力省钱，缺点是难以脱开别人专利的保护范围。这一方法也是我国发现新药用得最多、最快、最护范围。这一方法也是我国发现新药用得最多、最快、最省钱的途径。当然，该法也是世界各国采用较多的开发新省钱的途径。当然，该法也是世界各国采用较多的开发新药的方法。较高层次地进行类同合成则是对巳开发的分子药的方法。较高层次地进行类同合成则是对巳开发的分子结构进行较大改变，包括骨架改变，以谋求二次先导化合结构进行较大改变，包括骨架改变，以谋求二次先导化合物，进而开发出新型化学结构的品种，如采用生物等排原物，进而开发出
20、新型化学结构的品种，如采用生物等排原理。理。3、天然生物活性物质、天然生物活性物质 从天然物质中开发药物和农药已经有着十分悠久的历从天然物质中开发药物和农药已经有着十分悠久的历史。例如，三大植物性杀虫剂史。例如，三大植物性杀虫剂(除虫菊、鱼藤和烟草除虫菊、鱼藤和烟草)已经已经被使用了数百年，但由于早期天然产物的相关基础学科的被使用了数百年，但由于早期天然产物的相关基础学科的发展相对较为缓慢，天然产物的开发利用一时较显沉寂。发展相对较为缓慢，天然产物的开发利用一时较显沉寂。进入进入20世纪以来，随着提取及分离分析科学的不断发展世纪以来，随着提取及分离分析科学的不断发展和一系列先进的结构鉴定手段的
21、广泛采用，天然产物的研和一系列先进的结构鉴定手段的广泛采用，天然产物的研究开发迈上了一个新的台阶。时至今日，从动植物和微生究开发迈上了一个新的台阶。时至今日，从动植物和微生物体内分离、鉴定具有生物活性的物质，仍然是获得先导物体内分离、鉴定具有生物活性的物质，仍然是获得先导化合物重要手段。各种分离手段如层析法（薄层层析、气化合物重要手段。各种分离手段如层析法（薄层层析、气相层析和高效液相层析等），电泳、凝胶过滤等方法的采相层析和高效液相层析等），电泳、凝胶过滤等方法的采用和包括用和包括X射线晶体学在内的仪器分析方法用于确定天然射线晶体学在内的仪器分析方法用于确定天然产物的化学结构、绝对构型和构象
22、，使分离鉴定天然产物产物的化学结构、绝对构型和构象，使分离鉴定天然产物的研究工作能够迅速、准确地完成。的研究工作能够迅速、准确地完成。 天然毒素、动物生长调节物质、植物生长调节物质、天然毒素、动物生长调节物质、植物生长调节物质、害虫行为控制物质、其他天然活性物质，如植物防卫素、害虫行为控制物质、其他天然活性物质，如植物防卫素、异株克生物质都是找寻先导化合物的重要来源。异株克生物质都是找寻先导化合物的重要来源。 最典型和最有意义的从植物资源中开发杀虫剂的成功最典型和最有意义的从植物资源中开发杀虫剂的成功实例是拟除虫菊酯类杀虫剂的开发。实例是拟除虫菊酯类杀虫剂的开发。 沙蚕毒素类杀虫剂的开发是另一
23、成功的例子。很早以沙蚕毒素类杀虫剂的开发是另一成功的例子。很早以前人们发现，苍蝇因食用生活在浅海泥沙中的环形动物沙前人们发现，苍蝇因食用生活在浅海泥沙中的环形动物沙蚕的尸体而中毒死亡，这一现象说明沙蚕体中存在一种能蚕的尸体而中毒死亡，这一现象说明沙蚕体中存在一种能杀死苍蝇的毒物。杀死苍蝇的毒物。1934年日本人从沙蚕中分离出这种毒物，年日本人从沙蚕中分离出这种毒物，称为沙蚕毒素，称为沙蚕毒素，1962年确定了其化学结构如图年确定了其化学结构如图17-5所示。所示。 人们对这一先导进行了结构与活性关系的研究，并相继开人们对这一先导进行了结构与活性关系的研究，并相继开发出系列沙蚕毒素类杀虫剂，如杀
24、虫双、杀虫环都是很好的水发出系列沙蚕毒素类杀虫剂，如杀虫双、杀虫环都是很好的水稻田杀虫剂，它们的化学结构见图稻田杀虫剂，它们的化学结构见图17-6。图图17-5图图17-64、活性亚结构的拼接、活性亚结构的拼接 活性亚结构的拼接是将两种或更多的已知活性结构片断活性亚结构的拼接是将两种或更多的已知活性结构片断进行多种方法的连接，以产生新的先导化合物，目的是将作进行多种方法的连接，以产生新的先导化合物，目的是将作用方式相同或不同的两种分子连接一起，以增强或产生新的用方式相同或不同的两种分子连接一起，以增强或产生新的药效，或者提高其选择性作用。药效，或者提高其选择性作用。 这种方法在农药研究中被广泛
25、采用，并且有不少成功的这种方法在农药研究中被广泛采用，并且有不少成功的实例，如苯甲酰基脲类昆虫几丁质生物合成抑制剂就是采用实例，如苯甲酰基脲类昆虫几丁质生物合成抑制剂就是采用这种方法开发出来的。荷兰这种方法开发出来的。荷兰Duphar公司的研究人员待敌草公司的研究人员待敌草隆和敌草氰的活性特征结构组合在一个分子隆和敌草氰的活性特征结构组合在一个分子(除虫脲除虫脲Du-19111)中，希望得到具有除草活性的新化合物，但是出乎中，希望得到具有除草活性的新化合物，但是出乎意料地发现该化合物没有除草活性，却具有特殊的昆虫生长意料地发现该化合物没有除草活性，却具有特殊的昆虫生长调节活性，大莱粉蝶幼虫食用
26、后，可以破坏昆虫的蜕皮过程，调节活性，大莱粉蝶幼虫食用后，可以破坏昆虫的蜕皮过程，使昆虫的变态受阻，出现畸形终至死亡。于是他们决定改变使昆虫的变态受阻，出现畸形终至死亡。于是他们决定改变研究方向，以化合物研究方向，以化合物Du-19111为二次先导，经过系统的为二次先导，经过系统的结构优化工作，最终开发出了苯甲酰基脲类昆虫几丁质生物结构优化工作，最终开发出了苯甲酰基脲类昆虫几丁质生物合成抑制剂除虫脲等一系列品种。合成抑制剂除虫脲等一系列品种。 另外，芳氧苯氧丙酸类除草剂也是采用活性亚结构拼接的另外，芳氧苯氧丙酸类除草剂也是采用活性亚结构拼接的方法开发成功的。方法开发成功的。20世纪世纪60年代
27、开发的二苯醚类除草剂具有年代开发的二苯醚类除草剂具有广谱的除草活性，被人们广泛使用，但是这类除草剂在植物体广谱的除草活性，被人们广泛使用，但是这类除草剂在植物体内的传导性能很差，因此改进这类除草剂的传导性能成为农药内的传导性能很差，因此改进这类除草剂的传导性能成为农药工作者的一个主要目标。德工作者的一个主要目标。德Hochest公司及日本有关公司分公司及日本有关公司分别结合别结合2，4-D类苯氧羧酸类除草剂及二苯醚类除草剂的结构类苯氧羧酸类除草剂及二苯醚类除草剂的结构特点而设计开发成功的新除草剂，它们的结构通式见图特点而设计开发成功的新除草剂，它们的结构通式见图17-7。 二者相结合，合成开发
28、出一系列芳氧苯氧羧酸类化合物，二者相结合，合成开发出一系列芳氧苯氧羧酸类化合物，它们产生了很高的内吸传导性与除草活性，但与它们产生了很高的内吸传导性与除草活性，但与2，4-D不同不同的是它们对禾本科杂草有特效。的是它们对禾本科杂草有特效。 与拼合的方法相反是剖裂法。即从结构复杂的原型物中抽与拼合的方法相反是剖裂法。即从结构复杂的原型物中抽提可能对活性有贡献的片断，保留部分结构持征，以简化分子提可能对活性有贡献的片断，保留部分结构持征，以简化分子达到易于合成与开发的目的。此法征复杂天然活性物质的改造达到易于合成与开发的目的。此法征复杂天然活性物质的改造中常用。中常用。5、生物合理设计、生物合理设
29、计 将一些已有的生物学知识与新药的设计相结合，从而将一些已有的生物学知识与新药的设计相结合，从而得到新的启示。生物合理设计要求化学、生物学和其他相得到新的启示。生物合理设计要求化学、生物学和其他相关科学相结合。鉴于目前我们了解生命过程中所包含的酶关科学相结合。鉴于目前我们了解生命过程中所包含的酶系及其在不同的生物体内易受攻击部位的知识不足，要开系及其在不同的生物体内易受攻击部位的知识不足，要开发合理的专效性农药还有相当的距离，但这一直是农药研发合理的专效性农药还有相当的距离，但这一直是农药研究者努力的方向。究者努力的方向。 氟吗啉是我国第一个真正实现工业化的、具有自主知识产权的农药品种，也是我国有史以来第一个创制的农用含氟杀菌剂、第一个获得中国发明专利的农用杀菌剂、第一个获得美国发明专利的新农药品种。
