新药药效学研究整理

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1、新药药效学研究新药药效学研究中国医学科学院中国医学科学院 中国协和医科大学中国协和医科大学药物研究所药物研究所李燕李燕1内容提纲内容提纲一一. .药效学基本概念药效学基本概念二二. .新药药效学新药药效学主要药效学主要药效学一般药理学一般药理学复方药理学复方药理学三三. .药效学研究基本方法药效学研究基本方法四四. .药效学研究基本技术要求药效学研究基本技术要求五五. .药效学评价及统计药效学评价及统计2 新药定义新药定义未在中国市场销售的药品未在中国市场销售的药品药效学定义药效学定义 研究药物的生化研究药物的生化, , 生理效应及其机制生理效应及其机制, , 剂量与效剂量与效应之间的规律应之

2、间的规律。3药效学研究目的药效学研究目的(1)(1)确定新药预期用于临床确定新药预期用于临床防、诊、治防、诊、治目的的药效目的的药效(2) (2) 确定新药的作用确定新药的作用强度和特点强度和特点(3) (3) 阐明新药的作用阐明新药的作用部位和机理部位和机理(4) (4) 发现预期用于临床以外的发现预期用于临床以外的广泛药理作用广泛药理作用4一一. . 药效学研究的基本概念药效学研究的基本概念1.1.药物作用的基本类型和选择性药物作用的基本类型和选择性药药物物通通过过影影响响机机体体固固有有的的生生理理生生化化功功能能而而产生作用产生作用(1)(1)兴兴奋奋: : 增增强强原原有有功功能能。

3、如如肾肾上上腺腺素素使使血血压压升高升高, , 速尿使尿量增加。速尿使尿量增加。(2)(2)抑抑制制: : 减减弱弱原原有有功功能能。如如胰胰岛岛素素降降低低血血糖糖, , 阿司匹林退热作用。阿司匹林退热作用。5（3)3)选择性选择性: :a.a.由由于于结结构构的的特特殊殊性性, ,只只干干扰扰某某种种器器官官和和某某种种生生化化过过程程。如如强强心心甙甙的的心心肌肌兴兴奋奋作作用用，苯苯巴巴比比妥妥抑抑制制中中枢枢作作用用，链链霉素抑制结核杆菌等。霉素抑制结核杆菌等。b.b.与药物剂量有关，如苯巴比妥随剂量增加可呈与药物剂量有关，如苯巴比妥随剂量增加可呈镇静镇静 催眠催眠 呼吸抑制呼吸抑制

4、意义：药物分类的基础，临床用药选择品种和剂量的依据。意义：药物分类的基础，临床用药选择品种和剂量的依据。62 2药物的量效关系药物的量效关系量效关系：药物效应的强弱与剂量或浓度呈一定关系。量效关系：药物效应的强弱与剂量或浓度呈一定关系。（1 1）量反应）量反应: : 效应强度效应强度, , 如血压如血压 mmHg(mmHg(上升和下降）上升和下降）, , 尿量尿量 mlml数（增加和减少）数（增加和减少）, , 心率心率/ /min(加速或减慢加速或减慢) )。最小效应量：药物效应开始出现时的剂量或浓度最小效应量：药物效应开始出现时的剂量或浓度效能：效能： 产生最大效应的剂量或浓度产生最大效应

5、的剂量或浓度。7（2 2）质反应）质反应: : 阳性率或阳性率或 %, %, 如死亡如死亡, , 惊厥惊厥, , 睡眠睡眠, , 治愈等。治愈等。EDED5050 = 50% effective dose, = 50% effective dose, 半数有效量半数有效量LDLD5050 = 50% lethal dose = 50% lethal dose 半数致死量半数致死量TI TI = Therapeutic index, = Therapeutic index, 治疗指数治疗指数 LDLD5050 和和 EDED50 50 的比值的比值 （LDLD1 1/ED/ED9999, LD,

6、 LD5 5/ED/ED9595）83 3药物作用的机理药物作用的机理药物作用原理：研究药物效应的始初反应药物作用原理：研究药物效应的始初反应, ,及其中间环节。及其中间环节。（Where and HowWhere and How）意义：意义：1 1 阐阐明明药药物物治治疗疗作作用用和和不不良良反反应应的的本本质质，有有助助于于提提高高疗疗效，设计新药，效，设计新药，2 2 了解生命现象。了解生命现象。9结构非特异性药物：结构非特异性药物：取取决决于于分分子子的的理理化化性性质质，如如溶溶解解度度，渗渗透透压压，表表面面活活性性，两两相相分分配配性性质质（吸吸入入性性麻麻醉醉药药，络络合剂等）

7、合剂等）结构特异性药物：结构特异性药物：取取决决于于化化学学结结构构的的特特异异性性，如如反反应应性性，分分子子状状态态，体体积积和和表表面面积积，立立体体化化学学，功功能能基基配配置置， 电荷分布，受体结合模式等。电荷分布，受体结合模式等。10（1 1）改变细胞周围环境的理化性质：中和胃酸，利尿（高渗改变细胞周围环境的理化性质：中和胃酸，利尿（高渗iviv）（2 2）干扰和参与代谢过程：磺胺竞争二氢叶酸合成酶，干扰和参与代谢过程：磺胺竞争二氢叶酸合成酶，VitVit补充。补充。（3 3）对对生生物物膜膜的的影影响响：抗抗心心律律失失常常影影响响NaNa+ +, , CaCa+,K,K+ +

8、离离子子转转运运，多多粘粘菌菌素素B,EB,E损损伤伤细细菌菌的的胞胞浆浆膜膜，通通透透性性增增加加，导导致致细细胞胞内内物物质质外外漏漏而而杀菌。杀菌。（4 4）对对生生理理递递质质或或激激素素的的影影响响：影影响响生生理理递递质质的的合合成成，摄摄取取，释释放放， 灭活，灭活，（5 5）与受体的相互作用与受体的相互作用11药物与受体的相互作用药物与受体的相互作用受受体体是是能能特特异异性性地地识识别别和和结结合合配配基基(Ligind)(Ligind), 并并通通过过相相应的信号传导机制，产生最终生物效应的分子。应的信号传导机制，产生最终生物效应的分子。药物与受体的相互作用可用下列方式表达

9、：药物与受体的相互作用可用下列方式表达：K1D + R DR E EK2信号传导药药物物与与受受体体的的结结合合取取决决于于对对受受体体的的亲亲和和力力(Affinity)(Affinity)，结结合合后后产产生的复合物仍可解离。生的复合物仍可解离。 12药物与受体的相互作用药物与受体的相互作用1.占领学说占领学说（Occupatin theory）Clark提出 2.速率学说速率学说（Rate theory） Stephenson 和Paton等提出3.变构学说变构学说（Allosteric theory）Monod和Koshland等提出以占领学说最为重要，后三种学说是占领学说的修正和补充

10、。药物与受体结合后产生效应，不仅需要药物具有亲和力亲和力，同时需要具有内在活性内在活性（Intrinsic activity）才能产生效应。只有亲和力而无内在活性的药物虽可与受体结合，但不能激动受体，不仅不产生效应还可能影响能激动受体的药物与受体结合。 13药物与受体的相互作用药物与受体的相互作用激动剂激动剂（Agonist）：既有亲和力又有内在活性既有亲和力又有内在活性完全激动剂完全激动剂 高亲和力和高内在活性，如吗啡 等。部分激动剂部分激动剂 高亲和力和低内在活性，如镇痛 新等）拮抗剂拮抗剂（Antagonist）：只有高亲和力而无内在活 性的药物，如纳洛酮等。14药物与受体的相互作用药物

11、与受体的相互作用直直接接改改变变细细胞胞膜膜的的通通透透性性和和离离子子转转运运，导导致致膜膜电电位位和和胞内离子浓度的改变。胞内离子浓度的改变。通过细胞内第二信使影响生理生化功能。通过细胞内第二信使影响生理生化功能。调节调节 DNADNA转录，改变蛋白质合成。转录，改变蛋白质合成。受体的数目和反应性可因药物的作用或浓度而改变。受体的数目和反应性可因药物的作用或浓度而改变。154.4.药物的治疗作用和不良反应药物的治疗作用和不良反应治疗作用治疗作用: :通通过过影影响响机机体体生生理理、生生化化机机能能或或病病变变过过程程起起到到防防病病, ,治治病的作用。病的作用。不良反应不良反应不良反应不

12、良反应: : : : 药物引起生理生化功能紊乱药物引起生理生化功能紊乱 给病人带来痛苦的反应给病人带来痛苦的反应. .“发挥治疗作用发挥治疗作用, , 避免和减少不良反应避免和减少不良反应”164.4.药物的治疗作用和不良反应药物的治疗作用和不良反应（1 1）副副作作用用：（side side reactionreaction）药药物物选选择择性性低低，作作用用范范围围大大，在在治治疗疗剂剂量量出出现现与与治治疗疗目目的的无无关关的的作作用用，多多为可恢复的功能性改变。为可恢复的功能性改变。 麻黄碱解除支气管哮喘麻黄碱解除支气管哮喘 中枢兴奋，导致失眠中枢兴奋，导致失眠（2)2)毒毒性性反反应

13、应：(toxic (toxic reaction)reaction)用用量量过过大大，用用药药过过久久或剂量不当或剂量不当急性毒性，慢性毒性，高敏人群，代谢排泄功能不全急性毒性，慢性毒性，高敏人群，代谢排泄功能不全（肝肾）（肝肾）洋地黄过量洋地黄过量 心律失常心律失常 水杨酸水杨酸 恶心，呕吐，耳鸣恶心，呕吐，耳鸣 174.4.药物的治疗作用和不良反应药物的治疗作用和不良反应（3 3）后遗效应）后遗效应: :（after effectafter effect）停药后阈浓度以下）停药后阈浓度以下 残存的生物效应。残存的生物效应。巴比妥类药巴比妥类药 困倦困倦 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 皮质功

14、能低下皮质功能低下（4 4）继发反应：（）继发反应：（secondary effectsecondary effect）药物作用之后）药物作用之后 的继发反应的继发反应 抗菌素抗菌素 菌落失调和继发感染菌落失调和继发感染（5 5）变态反应：（）变态反应：（allergyallergy）与药物作用无关的不易）与药物作用无关的不易 预知的不良反应（免疫病理过程）预知的不良反应（免疫病理过程） 青霉素青霉素 过敏性休克过敏性休克氯霉素氯霉素 再障再障 18二二. . 新药药效学研究新药药效学研究1.1.主要药效学研究主要药效学研究2.2.一般药理学研究一般药理学研究3.3.复方药理学研究复方药理学研

15、究“药药理理学学家家的的工工作作是是具具有有独独特特性性的的, ,他他们们不不愿愿完完全全重重复复别别人人的的技技术术, , 而而是是在在应应用用过过程程中中进进行行改改造造。然然而而，在在评评价价新新药药的的安安全全性性时时，必必须须遵遵循循基基本本的的原原理和技术。（理和技术。（A.J. Lehman,1959, FDAA.J. Lehman,1959, FDA）191 1主要药效学研究主要药效学研究定义定义: : 与新药防治作用有关的主要药理作用。与新药防治作用有关的主要药理作用。(1)(1)研究方法研究方法a.a.药药效效应应在在体体内内外外两两种种以以上上实实验验方方法法获获得得证证

16、明明，其其中中一一种种必必须须是是整整体体的的正正常常动动物物或或动动物物病病理理模模型型。“体体外外实实验简单验简单, ,体内实验确实体内实验确实”b.b.实实验验模模型型必必须须能能反反映映药药物物作作用用的的本本质质。与与治治疗疗指指征征的的关联性关联性20(2)(2)观观察察指指标标：应应能能反反应应主主要要药药效效作作用用的的药药理理本本质质，应应客客观，观，定量或半定量定量或半定量。(3)(3)剂剂量量选选择择：应应能能反反映映量量效效关关系系，尽尽量量求求出出EDED5050或或有有效效剂量范围。量效关系不明确的药物应说明原因。剂量范围。量效关系不明确的药物应说明原因。(4)(4

17、)给给药药途途径径：应应采采用用拟拟推推荐荐临临床床应应用用的的给给药药方方法法，如如该该方法在动物上无法实施时，方法在动物上无法实施时， 应予说明，改用他法。应予说明，改用他法。(5)(5)对对照照设设置置：应应有有空空白白对对照照和和已已知知标标准准阳阳性性药药物物或或治治疗疗措施对照。措施对照。212.2.一般药理学研究一般药理学研究 定义定义: : 对新药主要药效作用以外广泛药理作用的研究对新药主要药效作用以外广泛药理作用的研究。要求：要求：(1)(1)动动物物选选择择：小小鼠鼠，大大鼠鼠，猫猫，狗狗等等，循循环环和和呼呼吸吸系系统不宜用小鼠和兔，统不宜用小鼠和兔， 应尽量在应尽量在清

18、醒的动物清醒的动物上进行。上进行。(2)(2)给给药药途途径径，剂剂量量（2-32-3个个，低低剂剂量量应应参参照照EDED5050）及及耐耐受剂量应与主要药效学一致。可一次或多次给药。受剂量应与主要药效学一致。可一次或多次给药。 观察指标应广泛。观察指标应广泛。 22a. a. 神经系统：神经系统：一般行为：外表，毛发，姿势，步态一般行为：外表，毛发，姿势，步态特殊反应：麻醉，催眠，镇静，体位变化，痛觉，特殊反应：麻醉，催眠，镇静，体位变化，痛觉，对对光光反反射射异异常常，肌肌颤颤，流流涎涎，眼眼球球震震颤颤，瞳瞳孔孔变变化化等。等。对对用用药药后后动动物物的的行行为为进进行行定定性性和和定

19、定量量的的评评价价，判判断断有有无无兴兴奋奋和和抑抑制制作作用用。如如有有兴兴奋奋和和抑抑制制作作用用，可进行对小鼠或大鼠自发活动的影响。可进行对小鼠或大鼠自发活动的影响。23nb. b. 心心血血管管系系统统：心心率率，心心律律，血血压压的的变变化化。EKGEKG的的QRS, QRS, ST, TST, T波。波。如如在在治治疗疗有有效效剂剂量量出出现现血血压压和和EKGEKG的的改改变变，应应进进行行整整体体和和离离体体分分析析实实验验，如如血血流流动动力力学学，离离体体心心脏脏等等以以确确定对主要治疗作用的影响。定对主要治疗作用的影响。24C.呼吸系统：呼吸频率和幅度的变化。呼吸系统：呼

20、吸频率和幅度的变化。如如在在治治疗疗有有效效剂剂量量出出现现明明显显的的呼呼吸吸兴兴奋奋和和抑抑制制，应应进进行行整整体体和和离离体体分分析析实实验验，如如呼呼吸吸中中枢枢抑抑制制的的实实验验法法，肺肺流流溢溢法法，隔隔肌肌隔隔神神经经法法，判判断断药药物物对对呼呼吸吸系统的影响系统的影响.253.3.复方药理学的研究复方药理学的研究 (1)(1)复方组成的复方组成的依据和合理性依据和合理性(2)(2)各组分在复方中的各组分在复方中的相互关系相互关系(3)(3)各组分对各组分对主要主要药效或毒副作用药效或毒副作用的影响的影响, , 确定确定 组分间的组分间的拮抗和协同拮抗和协同, ,(4)(4

21、)证明复方在证明复方在药效和毒副作用药效和毒副作用方面的优点。方面的优点。 26三药效学研究基本方法三药效学研究基本方法 1 1 分类分类: 100: 1002 2 方法方法(1) (1) 生理生理, , 生化生化, , 微生物微生物, , 免疫免疫, , 病理病理(2) (2) 体内体内: : 正常动物正常动物, , 病理模型病理模型 ( (遗传性高血压模型遗传性高血压模型, , 化学和物理性损伤模型化学和物理性损伤模型, , 转基因模型）转基因模型） 体外体外: : 器官器官, , 组织组织, , 细胞细胞, (, (亚细胞组分亚细胞组分), ), 受体受体, , 酶酶, , 离子通道离子

22、通道, , 基因等基因等相关程度依下列顺序增加相关程度依下列顺序增加: : 分子模型分子模型 细胞器细胞器 器官器官 整体清醒动物整体清醒动物 27例例1.镇痛药镇痛药1.1. 热刺激法热刺激法(1)(1)辐辐射射热热: : 小小型型聚聚光光灯灯照照射射大大, ,小小鼠鼠的的尾尾巴巴或或家家兔兔的的鼻部鼻部, , 以甩头和甩尾为指标以甩头和甩尾为指标. .实验潜伏期实验潜伏期 - - 对照潜伏期对照潜伏期 反应反应% =% =x100%x100% 中断照射时间中断照射时间(2)(2)小小鼠鼠热热板板法法: : 5555度度的的金金属属热热板板上上, , 以以踢踢腿腿, , 舔舔后后足足, ,

23、跳跃作为指标跳跃作为指标, ,28例例1.镇痛药镇痛药2.2. 电刺激法电刺激法(1)(1)齿齿髓髓刺刺激激法法: : 麻麻醉醉下下用用电电钻钻在在牙牙髓髓上上打打孔孔, , 慢慢性性埋埋藏藏电电极极, , 不不同同强强度度电电刺刺激激, , 以以咀咀嚼嚼, ,舔舔舌舌, , 抬抬高高鼻鼻子子, ,头前伸头前伸, , 摆头等为指标摆头等为指标(2)(2)小鼠足跖刺激法小鼠足跖刺激法(3)(3)小鼠尾刺激法小鼠尾刺激法n 29例例1.镇痛药镇痛药3.3. 机械刺激法机械刺激法(1)(1)大鼠尾尖部压痛法大鼠尾尖部压痛法(2)(2)小鼠尾根部压痛法小鼠尾根部压痛法4.4. 化学刺激法化学刺激法(1

24、)(1)钾钾离离子子透透入入: : KCl KCl 皮皮下下注注射射，直直流流电电透透入入，以以缩腿，挣扎，扬爪为指标缩腿，挣扎，扬爪为指标(2)(2)醋醋酸酸扭扭体体: : 0.3%, 0.3%, 腹腹腔腔注注射射, , 以以腹腹部部内内凹凹, , 躯躯干后腿伸张等为指标干后腿伸张等为指标. .30例例1.镇痛药镇痛药药效评价药效评价1 1量效关系量效关系, ED , ED 5050 和和EDED 95 952 2呼吸抑制的剂量和呼吸抑制的剂量和LDLD50503 3依赖性实验依赖性实验, , 判断麻醉还是非麻醉性镇痛药判断麻醉还是非麻醉性镇痛药4 4非麻醉性镇痛药应作解热实验非麻醉性镇痛药

25、应作解热实验, , 判断是否解热镇痛药判断是否解热镇痛药5 5非麻醉性镇痛药的阳性对照药为吗啡非麻醉性镇痛药的阳性对照药为吗啡, , 哌替啶等哌替啶等6 6麻醉性镇痛药的阳性对照药为阿司匹林或扑热息痛麻醉性镇痛药的阳性对照药为阿司匹林或扑热息痛31例例2 2 抗肝炎药抗肝炎药 1.1.急性肝损伤模型急性肝损伤模型（GPTGPT和和GOTGOT升高，病理形态改变升高，病理形态改变) ) (1) (1) 四四氯氯化化碳碳模模型型: : CClCCl4 4 代代谢谢生生成成 CClCCl3 3自自由由基基, , 引引起起膜膜脂脂质质过过氧氧化化并和生物大分子进行共价结合并和生物大分子进行共价结合,

26、, 引起肝细胞损伤引起肝细胞损伤. .(2)(2)D-D-半半乳乳糖糖胺胺模模型型: : D-D-半半乳乳糖糖胺胺与与肝肝细细胞胞内内UDPUDP结结合合, , 形形成成UDP-UDP-半半乳乳糖糖胺胺复复合合物物, , 引引起起UTP UTP 耗耗竭竭, , 导导致致RNARNA和和蛋蛋白白质质合合成成受受阻阻, , 糖糖和磷脂代谢障碍和磷脂代谢障碍, Ca, Ca+ + 内流增加内流增加, , 最后引起细胞死亡。最后引起细胞死亡。(3)(3)扑扑热热息息痛痛模模型型：过过量量扑扑热热息息痛痛经经P450P450代代谢谢成成半半醌醌类类毒毒性性代代谢谢产产物，与生物大分子进行共价结合物，与生

27、物大分子进行共价结合, , 引起肝细胞损伤引起肝细胞损伤. .32例例2 2 抗肝炎药抗肝炎药2 2. .慢性肝损伤模型慢性肝损伤模型 （1 1）慢慢性性四四氯氯化化碳碳肝肝损损伤伤模模型型： 肝肝损损伤伤和和肝肝纤纤维维化化并并存。存。（2 2）免免疫疫性性肝肝损损伤伤模模型型：丙丙酸酸杆杆菌菌加加脂脂多多糖糖可可导导致致单单核核细细胞胞和和巨巨噬噬细细胞胞在在致致炎炎因因子子的的作作用用下下致致敏敏，释释放放毒毒性性介质（介质（TNF, IL-1TNF, IL-1等）造成细胞损伤。等）造成细胞损伤。33四四. . 药效学研究基本技术要求药效学研究基本技术要求 1.1.实验者实验者: : 专

28、门培训专门培训, , 技术熟练技术熟练, , 操作准确操作准确, , 结果可靠。结果可靠。2.2.药物药物: : 制备工艺及质量规格稳定制备工艺及质量规格稳定, , 试剂标明厂家试剂标明厂家 规格并符合等级要求。规格并符合等级要求。3.3.实验动物实验动物: : 正常成年动物正常成年动物, , 必要时可用特定年龄必要时可用特定年龄, , 性性 别别, , 和特定模型。和特定模型。4.4.实验仪器实验仪器: : 专人效验专人效验, , 误差在允许范围之内。误差在允许范围之内。 345.5.实验设计实验设计: : 随机随机, , 对照和重复的原则。对照和重复的原则。6.6.实验记录实验记录: :

29、客观仪器记录客观仪器记录, , 表格化表格化, , 指标和评判标准指标和评判标准 要事先指定要事先指定, , 多人实验要统一标准。多人实验要统一标准。7.7.记录未预见现象记录未预见现象, , 差错及时发现并注明差错及时发现并注明, , 记录保存到上记录保存到上市后两年。市后两年。 35五五. . 新药药效评价与分析新药药效评价与分析 1 1基本要求基本要求（1 1）实实验验设设计计：随随机机分分组组，组组间间可可控控条条件件均均衡衡，必必须须设设阴阴性性对对照照，阳阳性性对对照照和和新新药药三三个个剂剂量量组组，各各组组例例数数基基本本相相同同，数数量量不不可可过过少少，应应同步进行。同步进

30、行。（2 2）数数据据表表达达：提提供供原原始始数数据据，均均数数，标标准准差差，例例数数，P P值值，数数据据至至少少有有3 3位位有有效效数数字字，标标准准差差有有2 2位位有有效效数数字字，均均数数的的小小数数数数位位与与标标准准差相同。差相同。（3 3）图表表达：图表表达：以数据表格为主，同时用直观图，图表用以数据表格为主，同时用直观图，图表用三星法三星法（4 4）统统计计表表达达：写写出出统统计计方方法法（X X2 2, , t t值值，方方差差分分析析）作作出出专专业业结结论论。单侧检验要作出说明。单侧检验要作出说明。362.2.计数资料统计分析计数资料统计分析原原则则：常常用用X

31、 X2 2, , 有有配配对对关关系系用用配配对对X X2 2, , 样样本本小小或或数数据据有有0 0或或1 1用用确确切切概概率率法法, , 有有等等级级关关系系用用RiditRidit或或等等级级序序值值法法。 37新药药效学研究进展新药药效学研究进展一一. .抗肿瘤药物抗肿瘤药物死亡人数：全世界死亡人数：全世界500500万万/ /年，中国年，中国120120万万/ /年年治疗关键：降低死亡率和发病率治疗关键：降低死亡率和发病率 药物治疗：药物治疗：癌细胞的分化诱导及癌的分化治疗癌细胞的分化诱导及癌的分化治疗单克隆抗体及癌的导向治疗单克隆抗体及癌的导向治疗细胞因子及免疫治疗、癌基因治疗

32、细胞因子及免疫治疗、癌基因治疗38DNADNA拓扑异构酶拓扑异构酶(Toposisomerase ,TOPO )(Toposisomerase ,TOPO )为靶点为靶点的药物的药物 DNADNA拓扑异构酶：拓扑异构酶：控制和改变控制和改变DNADNA拓扑异构状态（三拓扑异构状态（三 维结构）的酶系维结构）的酶系TOPO I: DNATOPO I: DNA单链断裂单链断裂TOPO TOPO DNA DNA双链切断双链切断参与参与DNADNA复制、转录、重组、染色体的组织复制、转录、重组、染色体的组织肿瘤瘤细胞具有快速增殖的特性，其胞具有快速增殖的特性，其TOPO TOPO 的含量及活性高于的含

33、量及活性高于正常体正常体细胞胞，抑制，抑制TOPO TOPO 活性活性可可阻止阻止肿瘤瘤细胞快速增殖，胞快速增殖，进而而杀死死肿瘤瘤细胞。胞。 39DNADNA拓扑异构酶拓扑异构酶(Toposisomerase ,TOPO )(Toposisomerase ,TOPO )为靶点为靶点的药物的药物TOPO TOPO 毒毒剂剂（TOPO poison）：稳定TOPO 介导的可 切 割 复 制 物 而 杀 死 肿 瘤 细 胞 。 如 依 托 泊 苷（Etoposide,VP16）和阿霉素、喹诺酮类如CP-115953、紫杉醇 TOPO TOPO 催催化化抑抑制制剂剂（TOPO inhibition）

34、：抑制TOPO 的催化活性而达到抑制肿瘤的作用。如新生霉素（ Novobiocin） 、 美 巴 龙 （ Merbarone） 、 舒 拉 明（ Suramin） 、 福 丝 曲 星 （ Fostriecin） 、 氯 喹（Chloroquine） 40反义寡核苷酸药物反义寡核苷酸药物 反义药物一般指以特定基因（如反义药物一般指以特定基因（如mRNAmRNA）为靶点，）为靶点，合成与之特异性互补结合的一段约由合成与之特异性互补结合的一段约由2020个核苷酸组个核苷酸组的人工合成寡核苷酸即反义核苷酸。的人工合成寡核苷酸即反义核苷酸。（AntisenseAntisenseoligonucleoti

35、de, ASONoligonucleotide, ASON）。）。ASONASON可可进行人工大行人工大规模合成和化学修模合成和化学修饰，具有特，具有特异、高效的异、高效的药理作用理作用 41反义寡核苷酸药物反义寡核苷酸药物已知与肿瘤相关的基因有已知与肿瘤相关的基因有500500种种之多。之多。癌基因类，如癌基因类，如c-myc,c-myb,bcl-2,N-Ras,K-Ras,H-c-myc,c-myb,bcl-2,N-Ras,K-Ras,H-Ras, c-jun,c-fos,cdc-2, c-mos Ras, c-jun,c-fos,cdc-2, c-mos 等。等。宿主基因类：如多药耐药基

36、因、细胞周期（宿主基因类：如多药耐药基因、细胞周期（CyclinCyclin）、）、前胸腺素、前胸腺素、T T细胞受体、表皮生长因子受体、蛋白激酶细胞受体、表皮生长因子受体、蛋白激酶C C等。等。细胞因子类：如细胞因子类：如IL-2, IL-1,IL-IL-2, IL-1,IL-等等。 42研究思路研究思路1.1.细胞信号转导系统细胞信号转导系统细胞信号转导异常，导致恶性肿瘤快速增殖和无限生长。信号蛋白的构象/配基受体结合蛋白以及细胞信号转导过程中的关键蛋白因子（酶）等。蛋白酪氨酸激酶（PKA）、法尼基转移酶（Ftase）和丝 裂 原 活 化 的 蛋 白 激 酶 （ Mitogen activ

37、ated protein Kinase,MAPK）信号转导通路等。43研究思路研究思路2.2.细胞周期及其调控细胞周期及其调控肿瘤细胞增殖与细胞周期密切相关，并受细胞周期调节的关卡(Checkpoint,CHK)调控。如调节G2和S期CHK的重要基因CHK1和CHK2等。此外，细胞癌变与细胞周期依赖性激酶（CDK）过量表达有关。44研究思路研究思路3.3.肿瘤血管生成过程肿瘤血管生成过程VEGF及其受体、血管生成素（Angiogen）、基质金属蛋白（MMP）、尿激酶（uPA）、细胞黏附分子（整合素）等。4.4.细胞寿命细胞寿命端粒酶（telomerase）45二二. .抗病毒药抗病毒药1.1.

38、抗抗 HBVHBV药药2020亿人感染人感染过乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒（Hepatitis B varies, Hepatitis B varies, HBVHBV）我国感染率高达我国感染率高达50%-70%50%-70%，亿人是人是HBsAgHBsAg携携带者，者，30003000万慢性肝炎病人在社会流万慢性肝炎病人在社会流动WHOWHO已把乙型肝炎列已把乙型肝炎列为世界第九大死因。世界第九大死因。 46抗抗 HBVHBV药药病毒复制：病毒复制：吸附、穿入、脱壳、基因及蛋白的复制、吸附、穿入、脱壳、基因及蛋白的复制、 装配和释放装配和释放1.1.阻断阻断HBVHBV感染宿主细胞感染宿主细胞:

39、 : 阻断病毒与受体的阻断病毒与受体的结合、内在化及脱壳合、内在化及脱壳2 2. .阻断阻断HBVHBV的复制的复制: : 抑制逆抑制逆转录过程程和和cccDNAcccDNA的合成的合成，嘌嘌呤核苷呤核苷类似似 物物和和萘啶酸、喜酸、喜树碱碱 3.3.HBVHBV复制的负调控复制的负调控: : 反反义RNARNA药物药物 4 4. .宿主宿主细胞胞处于抗病毒状于抗病毒状态：干干扰素素 5.5.免疫免疫调控：调控：乙肝疫苗乙肝疫苗、特异性特异性转移因子移因子、白白细胞介素胞介素-2(IL-2)-2(IL-2) 47抗抗HIVHIV药物药物2.抗抗HIVHIV药物药物复制周期复制周期: : 吸附、

40、融合、脱壳、逆吸附、融合、脱壳、逆转录、整合、整合、DNADNA复制、复制、转录、蛋白、蛋白质翻翻译、成熟和出芽等、成熟和出芽等1010个步个步骤靶点：靶点：逆逆转录酶酶（Reverse transcriptase, RTReverse transcriptase, RT）、蛋白）、蛋白酶酶、整合、整合酶酶及病毒吸附融合及病毒吸附融合48抗抗HIVHIV药物药物新靶点新靶点1.HIVgp120 与CD4结合的抑制: 用于研究干扰HIV病毒与宿主细胞吸附和结合的药物2.基因重组的基因重组的RT: 是抗HIV最主要的靶点3.蛋蛋白白酶酶（Protease, PR）: 以体外多肽为底物，用HPLC分

41、析PR的多肽产物，计算药物对PR活性的抑制作用；4.HIVRNA逆转录成双链DNA后，在整整合合酶酶（Intergrease, IN）的作用下使病毒DNA整合到宿主细胞染色体DNA，也是抗HIV药物研究的重要靶点5.HIV NC p7蛋蛋白白锌锌指指结结构构是病毒内围绕HIV RNA的病毒核衣壳蛋白，在病毒颗粒的包装和释放中起重要作用，药物可通过将锌原子逐出锌指结构，干扰锌指结构与病毒的结合，从而抑制新感染病毒的成熟。49 思考题思考题1.药效学研究的目的和意义药效学研究的目的和意义2.简述药物作用的基本原理简述药物作用的基本原理3.何为药物的治疗作用和不良反应何为药物的治疗作用和不良反应50