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1、第13章T细胞介导的免疫应答T cell-mediated Immune Response免疫应答概述一、概念免疫应答：抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系列反应以排除抗原的过程。即免疫细胞识别，摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化，产生免疫效应的过程。 二、免疫应答类型1.根据效应机理分为体液免疫体液免疫：B B细胞活化产生特异性抗体发挥免细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应。疫效应。细胞免疫细胞免疫：特异性：特异性T T细胞活化发挥免疫效应。细胞活化发挥免疫效应。2.根据效应结果分为生理性免疫应答生理性免疫应答：清除有害物。：清除有害物。病理性免疫应答病理性免疫应答：引起组织损伤或功能障碍
2、。：引起组织损伤或功能障碍。3.根据来源分为天然性免疫天然性免疫 适应性免疫适应性免疫基本特征l特特异异性性：针针对对某某种种抗抗原原产产生生的的抗抗体体或或效效应应细细胞胞，发生的免疫应答。发生的免疫应答。l记记忆忆性性：初初次次接接触触某某种种抗抗原原后后，免免疫疫系系统统可可长长期期保留对该抗原的保留对该抗原的“记忆性记忆性”，发生再次免疫应答。，发生再次免疫应答。l识别识别“自己自己”和和“非己非己”：个体发育过程中产生。个体发育过程中产生。特异性免疫应答特异性免疫应答应答阶段抗原识别阶段指APC对抗原的摄取、加工、提呈；T、B细胞对特异性识别抗原活化、增殖分化阶段T、B淋巴细胞接受抗
3、原刺激后活化增殖分化为效应T细胞或浆细胞，并分泌免疫效应分子效应阶段效应细胞（效应T）和效应分子（抗体）共同发挥效应，产生细胞免疫和体液免疫特异性免疫应答特异性免疫应答发生部位外周免疫器官外周免疫器官特异性免疫应答特异性免疫应答皮肤皮肤 淋巴循环淋巴循环 淋巴结淋巴结 静脉静脉 脾脾 口服或吸入口服或吸入粘膜局部粘膜局部粘膜粘膜下淋巴细胞下淋巴细胞抗原抗原 T细胞免疫应答 抗原识别阶段抗原识别阶段 活化增殖分化阶段活化增殖分化阶段 效应阶段效应阶段第一节T细胞对抗原的识别（一）APC提呈抗原1.对抗原的摄取：吞噬、吞饮及受体介导的内吞作用2.对抗原的加工、处理和提呈，以及APC细胞向淋巴结迁移
4、:外源性抗原:APC/MHC-IICD4+T细胞内源性抗原:APC或靶细胞/MHC-ICD8+T细胞TD-Ag(外源性、内源性）进入外周免疫器官组织外源性、内源性）进入外周免疫器官组织T细胞与APC的非特异性结合TCR搜索特异性Ag肽-MHC复合物成功失败分离特异性稳定结合形成免疫突触（二）T细胞与APC相互作用扫描：T细胞与APC的非特异性结合可逆过程，筛选特异性抗原肽：可逆过程，筛选特异性抗原肽：可逆过程，筛选特异性抗原肽：可逆过程，筛选特异性抗原肽：MHCMHC的过程的过程的过程的过程锚定：特异性结合，免疫突触形成结合后，细胞间粘附分子变构，亲和力增加结合后，细胞间粘附分子变构，亲和力增
5、加结合后，细胞间粘附分子变构，亲和力增加结合后，细胞间粘附分子变构，亲和力增加T T细胞分化为效应细胞前，保持与细胞分化为效应细胞前，保持与细胞分化为效应细胞前，保持与细胞分化为效应细胞前，保持与APCAPC的黏附的黏附的黏附的黏附免疫突触（immunological synapse）：即在即在T细胞活细胞活化过程中化过程中, T细胞与细胞与APC之间形成的一个高度有序之间形成的一个高度有序的超分子粘附复合物。的超分子粘附复合物。p中心：中心：TCR和抗原肽和抗原肽-MHC复合物复合物p周围：细胞黏附分子对周围：细胞黏附分子对免疫突触的作用增强增强MHC-TCR的亲和力和的亲和力和活化信号转导
6、活化信号转导提高细胞间作提高细胞间作用的精确性用的精确性（三）TCR特异识别抗原肽-MHC分子复合物TCRTCR识别抗原的特点：识别抗原的特点：识别抗原的特点：识别抗原的特点： 双识别特性双识别特性双识别特性双识别特性 TCRTCR：抗原肽：抗原肽：抗原肽：抗原肽 TCRTCR：MHCMHC MHCMHC限制性限制性限制性限制性：TCRTCR在识别抗原的同时，还须识别与抗原在识别抗原的同时，还须识别与抗原在识别抗原的同时，还须识别与抗原在识别抗原的同时，还须识别与抗原肽结合的肽结合的肽结合的肽结合的MHCMHC分子的特性。（分子的特性。（分子的特性。（分子的特性。（严格来说应为严格来说应为严格
7、来说应为严格来说应为MHCMHC依赖性依赖性依赖性依赖性） 起源：胸腺阳性选择起源：胸腺阳性选择起源：胸腺阳性选择起源：胸腺阳性选择 CD4CD4+ +T T细胞识别细胞识别细胞识别细胞识别APCAPC递呈的递呈的递呈的递呈的MHC II-MHC II-肽复合物。肽复合物。肽复合物。肽复合物。 CD8CD8+ +T T细胞识别细胞识别细胞识别细胞识别APCAPC递呈的递呈的递呈的递呈的MHC I -MHC I -肽复合物。肽复合物。肽复合物。肽复合物。 共受体：加强亲和力，可传递信号共受体：加强亲和力，可传递信号共受体：加强亲和力，可传递信号共受体：加强亲和力，可传递信号 CD4CD4识别结合
8、识别结合识别结合识别结合MHCMHC类分子类分子类分子类分子 CD8CD8识别结合识别结合识别结合识别结合MHCMHC类分子类分子类分子类分子不严格不严格CD8MHC Class IMHC Class II32TcRTcRCD4共受体参与T细胞识别粘附分子参与T细胞识别第二节T细胞活化、增殖和分化包括接受信号刺激、信号转导、包括接受信号刺激、信号转导、基因转录表达基因转录表达及细胞扩增等在等在内的连续的复杂过程。内的连续的复杂过程。活化CD4+TCD4+T细胞细胞双信号双信号CD8+TCD8+T细胞细胞双信号双信号+CD4+CD4+T T辅助辅助增殖IL-2/IL-2R克隆性增殖分化CD4+T
9、CD4+T细胞细胞Th1Th1和和Th2Th2CD8+TCD8+T细胞细胞CTLCTL（一）T细胞活化的信号刺激（1）T细胞活化的双信号刺激信号T细胞APC第一信号TCR，CD4或CD8MHC-肽复合物第二信号CD28（正调控）CTLA-4（负调控）B7(B7.1、B7.2)p只有第一信号不会引起未致敏T细胞活化p致敏T细胞效应阶段仅需第一信号（2）T细胞活化中细胞的黏附分子及其辅助作用1.黏附分子T细胞APC（1）LFA-1ICAM-1,ICAM-2CD2LFA-3ICAM-3DC-SIGN(DC)4-1BB(CD137)4-1BBL（2）CD40L(活化)CD40(活化)2.辅助作用（1）
10、维持抗原特异T细胞与APC的结合时间，有益于T细胞活化、增殖、分化成效应T细胞。（2）传送活化信号给T细胞，进一步刺激T细胞克隆增殖。活化的APC表达B7分子增加。（3）T细胞活化中IL-2的作用1.作用：促进T细胞增殖，分化。2.机制：T细胞（启动后进入G1期）分泌IL-2，表达IL-2R自分泌作用细胞增殖周期继续进行，促进T细胞分化。3.特点：CD8+T细胞的活化较CD4+T细胞需要更强的协同刺激信号，IL-2对此起重要作用。第三信号：增强信号CD4+T细胞的活化（清晰）第一信号：抗原特异性信号第一信号：抗原特异性信号 TCRTCRAgAg肽肽-MHC-MHC分子复合物分子复合物 CD4C
11、D4MHC-MHC-类分子类分子 通过通过CD3CD3向胞内传递第一信号向胞内传递第一信号第二信号：协同刺激信号第二信号：协同刺激信号 CD28CD28B7B7（CD80CD80、CD86CD86） CD2CD2（LFA-2LFA-2）CD58CD58（LFA-3LFA-3） LFA-1LFA-1ICAM-1ICAM-1缺乏第二信号，缺乏第二信号，T T细胞无能（细胞无能（anergyanergy）CD4Th活化活化第一信号第一信号 TCRTCRAgAg肽肽-MHC-MHC分子复合物分子复合物 CD8CD8MHC-MHC-类分子类分子 通过通过CD3CD3向胞内传递第一信号向胞内传递第一信号第
12、二信号第二信号 CD28CD28B7B7 CD2CD2LFA-3LFA-3 LFA-1LFA-1ICAM-1ICAM-1CD4+TCD4+T细胞的辅助细胞的辅助CD8+T细胞的活化（相对不清晰）直接激活机制：直接激活机制： APC（如病毒感染的如病毒感染的DC）通过通过MHC-I类途径提呈抗原，并表达类途径提呈抗原，并表达B7，直接激活直接激活CD8+T细胞，无须细胞，无须Th细胞辅助。细胞辅助。CD8+T细胞的活化间接激活机制：间接激活机制：低表达共刺激分子的靶细胞，激活低表达共刺激分子的靶细胞，激活CD8+T细胞需要细胞需要CD4+Th细胞的辅助。细胞的辅助。活化活化CD4+T细胞分泌细胞
13、分泌IL-2作用于作用于CD8+T细胞细胞诱导诱导APC表达或上调协同刺激分子表达或上调协同刺激分子CD8+T细胞的活化交叉呈递交叉呈递如病毒抗原、肿瘤抗原、同种异体如病毒抗原、肿瘤抗原、同种异体MHC抗原从宿抗原从宿主细胞表面脱落，以可溶性抗原形式被主细胞表面脱落，以可溶性抗原形式被APC摄取，摄取，并在胞内分别与并在胞内分别与MHC-I类或类或MHC-II类分子复合类分子复合物，表达于物，表达于APC表面。表面。CD4+T和和CD8+T细胞识别细胞识别同一同一APC所提呈的特异性抗原，此时，所提呈的特异性抗原，此时，CD4+T被被激活后可产生并分泌激活后可产生并分泌IL-2，辅助，辅助CD
14、8+T活化、增活化、增殖和分化，或者，活化的殖和分化，或者，活化的CD4+T细胞表达细胞表达CD40L，可促进，可促进APC细胞表达细胞表达B7等共刺激分子，促进等共刺激分子，促进CD8+T完全活化，使之产生完全活化，使之产生IL-2，引起自身增殖，引起自身增殖分化。分化。 超抗原对T细胞的活化作用T细胞活化后启动的下游信号通路及基因转录信号跨膜传递信号跨膜传递信号跨膜传递信号跨膜传递胞内信号转导胞内信号转导胞内信号转导胞内信号转导转录因子活化、转位转录因子活化、转位转录因子活化、转位转录因子活化、转位基因转录激活基因转录激活基因转录激活基因转录激活新分子合成表达新分子合成表达新分子合成表达新
15、分子合成表达CKCK分泌分泌分泌分泌进入进入进入进入细胞周期细胞周期细胞周期细胞周期细胞亚群分化细胞亚群分化细胞亚群分化细胞亚群分化（二）T细胞增殖合成分泌各种细胞因子并表达细胞因子受体合成分泌各种细胞因子并表达细胞因子受体合成分泌各种细胞因子并表达细胞因子受体合成分泌各种细胞因子并表达细胞因子受体IL-2IL-2与与与与IL-2RIL-2R结合，结合，结合，结合，T T细胞发生克隆性增殖细胞发生克隆性增殖细胞发生克隆性增殖细胞发生克隆性增殖静止T细胞活化T细胞T细胞增殖、分化自分泌激活和旁分泌激活自分泌激活和旁分泌激活（三）T细胞分化nCD4阳性T细胞主要分化为Th0nCD8阳性T细胞主要分
16、化为CTLTh0Th0Th2Th2Th1Th1辅助细胞免疫辅助细胞免疫辅助体液免疫辅助体液免疫IL-12IL-12IL-4IL-4AgAg类型、浓度，类型、浓度，类型、浓度，类型、浓度，APCAPC类型，类型，类型，类型，CKCK，CAMCAM，激素均可影响激素均可影响激素均可影响激素均可影响ThTh分化分化分化分化活化T细胞的转归转变为记忆性T细胞(Tm)长寿长寿活化迅速，产生快、强、有效的再次免疫活化迅速，产生快、强、有效的再次免疫较低抗原浓度即可激活较低抗原浓度即可激活对协同刺激分子依赖性低对协同刺激分子依赖性低发生凋亡，适时终止免疫应答第三节T细胞介导的特异性免疫效应CD4+Th1：活
17、化M，抗胞内菌感染，诱生炎症CD4+Th2：辅助B细胞产生抗体CD8+CTL:杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞1. Th1细胞对巨噬细胞的作用细胞对巨噬细胞的作用激活巨噬细胞激活巨噬细胞：吞噬消灭病原体，作为吞噬消灭病原体，作为APC放大放大Th1应答应答Th1细胞产生IFN-等活化巨噬细胞； Th1细胞表达CD40L与M表面CD40结合，激活M。诱生并募集诱生并募集M：诱发迟发型超敏反应诱发迟发型超敏反应产生IL-3、GM-CSF促进骨髓造血干细胞分化为M；产生TNF-，TNF-和MCP-1等募集M在感染灶部位，诱发迟发型超敏反应（迟发型超敏反应（迟发型超敏反应（迟发型超敏反应（DTHDTH）。（
18、一）Th1细胞的生物学活性IFN IFN RCD40LCD40ThTh细胞细胞活化活化 CD40CD40分子和分子和TNFTNF受体表达增加，受体表达增加，TNF-TNF- 分泌分泌 协同协同IFN-IFN- 增加巨噬细胞抗胞内微生物作用。增加巨噬细胞抗胞内微生物作用。 B7B7分子和分子和MHC IIMHC II分子的表达增加。分子的表达增加。M M2. Th1细胞对细胞对T细胞的作用细胞的作用： 产生IL-2等细胞因子，促进Th1、Th 2、CTL、NK细胞等细胞的活化与增殖。3. Th1细胞对中性粒细胞的作用：细胞对中性粒细胞的作用： Th1细胞产生淋巴毒素和TNF-活化中性粒细胞，杀伤
19、病原体。CD4 Th1 通过释放通过释放CK、引起以单个核细胞、引起以单个核细胞(单核巨噬细胞、淋巴细单核巨噬细胞、淋巴细胞胞)浸润为主的慢性炎症（迟发型超敏反应）浸润为主的慢性炎症（迟发型超敏反应）作用机制发挥效应TNF和TNF毛细血管扩张，血管内皮细胞粘附分子的表达和血管的通透性增加吞噬细胞（以巨噬细胞为主）募集和增加血浆渗出MCP-1单核细胞到达抗原部位IFN-和TNF巨噬细胞活化释放细胞因子 加重炎症反应，扩大免疫应答效应；FasL与靶细胞Fas结合诱导靶细胞凋亡IL-3和GM-GSF单核细胞的新生，巨噬细胞数量增加Th1分泌的细胞因子及其诱导炎症作用分泌的细胞因子及其诱导炎症作用(二
20、)Th2细胞的生物学活性辅助体液免疫应答：分泌辅助体液免疫应答：分泌IL-4、等细胞因子促、等细胞因子促进进B细胞增殖分化和抗体产生细胞增殖分化和抗体产生（三）CTL细胞的效应CD8CD8+ +CTLCTL特异识别靶细胞表面的特异识别靶细胞表面的特异识别靶细胞表面的特异识别靶细胞表面的MHC-IMHC-I分子和结分子和结分子和结分子和结合在合在合在合在MHC-IMHC-I分子抗原沟槽上的特异性抗原肽。如分子抗原沟槽上的特异性抗原肽。如分子抗原沟槽上的特异性抗原肽。如分子抗原沟槽上的特异性抗原肽。如果靶细胞上的果靶细胞上的果靶细胞上的果靶细胞上的MHC-IMHC-I分子丢失或变异，分子丢失或变异
21、，分子丢失或变异，分子丢失或变异，CD8CD8+ +CTLCTL细胞则不识别和杀伤靶细胞。细胞则不识别和杀伤靶细胞。细胞则不识别和杀伤靶细胞。细胞则不识别和杀伤靶细胞。过程：过程：过程：过程： 1 1、效、效、效、效- -靶细胞的结合：抗原识别靶细胞的结合：抗原识别靶细胞的结合：抗原识别靶细胞的结合：抗原识别 2 2、形成免疫突触和、形成免疫突触和、形成免疫突触和、形成免疫突触和CTLCTL的极化：精确打击的极化：精确打击的极化：精确打击的极化：精确打击 3 3、致死性攻击、致死性攻击、致死性攻击、致死性攻击致敏致敏TcTc细胞效应阶段仅需第一信号细胞效应阶段仅需第一信号杀伤靶细胞机制杀伤靶细
22、胞机制(1)脱颗粒途径脱颗粒途径穿孔素（穿孔素（穿孔素（穿孔素（perforinperforin）：破坏细胞膜。：破坏细胞膜。：破坏细胞膜。：破坏细胞膜。CD8CD8CTLCTL释放穿孔素释放穿孔素释放穿孔素释放穿孔素形成膜孔道形成膜孔道形成膜孔道形成膜孔道 细胞死亡。细胞死亡。细胞死亡。细胞死亡。颗粒酶（颗粒酶（颗粒酶（颗粒酶（granzymegranzyme） 进入靶细胞进入靶细胞进入靶细胞进入靶细胞( (通过膜孔通过膜孔通过膜孔通过膜孔道道道道) ) caspasescaspases活化活化活化活化 降解降解降解降解DNA DNA 凋亡凋亡凋亡凋亡 。 (2)死亡受体途径死亡受体途径Fa
23、sLFasL (CTL)(CTL)与与与与FasFas ( (靶细胞靶细胞靶细胞靶细胞) )结合结合结合结合 caspasescaspases活化活化活化活化 降解降解降解降解DNA DNA 凋亡凋亡凋亡凋亡 。Tc杀伤靶细胞特点：1、特异性和MHC限制性(双识别) )识别靶细胞上的抗原肽：识别靶细胞上的抗原肽：识别靶细胞上的抗原肽：识别靶细胞上的抗原肽：MHC-MHC-复合物，结合紧复合物，结合紧复合物，结合紧复合物，结合紧密，接触处攻击，准确有效；密，接触处攻击，准确有效；密，接触处攻击，准确有效；密，接触处攻击，准确有效；2、直接杀伤(毒素+凋亡) 二种以上细胞毒素：穿孔素和颗粒酶，导致二种以上细胞毒素：穿孔素和颗粒酶，导致二种以上细胞毒素：穿孔素和颗粒酶，导致二种以上细胞毒素：穿孔素和颗粒酶，导致靶细胞裂解，直接杀伤胞内病原体；靶细胞裂解，直接杀伤胞内病原体；靶细胞裂解，直接杀伤胞内病原体；靶细胞裂解，直接杀伤胞内病原体； 诱导靶细胞凋亡：活化诱导靶细胞凋亡：活化诱导靶细胞凋亡：活化诱导靶细胞凋亡：活化T T细胞表达细胞表达细胞表达细胞表达FasLFasL，与，与，与，与靶细胞表达的靶细胞表达的靶细胞表达的靶细胞表达的FasFas 结合，启动凋亡程序；结合，启动凋亡程序；结合，启动凋亡程序；结合，启动凋亡程序；3、反复循环杀伤(不伤及自身)
