3药物的杂质检查

《3药物的杂质检查》由会员分享，可在线阅读，更多相关《3药物的杂质检查（163页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、第第3 3章章 药物的杂质检查药物的杂质检查第一节 药物的杂质及其来源 一、药物的纯度一、药物的纯度 指药物纯净程度，反映了药物质量的优劣，含有杂质是影响药物纯度的主要因素。 杂质（杂质（forin、impurities）是指：是指： 1. 有毒副作用的物质。有毒副作用的物质。 2. 本本身身无无毒毒副副作作用用，但但影影响响药药物物的的稳定性和疗效的物质。稳定性和疗效的物质。 3. 本身无毒副作用，也不影响药物本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物的科学的稳定性和疗效，但影响药物的科学管理的物质（信号杂质）。管理的物质（信号杂质）。二、药物中杂质的来源二、药物中杂质的来源1.

2、 生产过程中引入（1）原料、反应中间体及副产物 （2）试剂、溶剂、催化剂类 （3）生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具所带来的杂质2. 贮藏过程中产生 水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、潮解和发霉等 易发生水解反应的结构：易发生水解反应的结构： 酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等等易发生氧化反应的结构：易发生氧化反应的结构： 醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等双键等例例1: 麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下下, 易氧化分解为醛及有毒的过氧化物易氧化分解为醛及有毒的过氧化物. CH3CH

3、2OCH2CH3 CH3CHO + CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羟乙基过氧化物）（二羟乙基过氧化物）药典规定药典规定:起封后起封后24小时内使用小时内使用例例2： 四环素在酸性条件下可发生差向异构化四环素在酸性条件下可发生差向异构化反应，生成差向四环素反应，生成差向四环素(毒性高、活性低毒性高、活性低)96：131在药物生产过程中引入杂质的途径为 A. 原料不纯或部分未反应完全的原料造成 B. 合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成 C. 需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成 D. 所用金属器皿及装置等引入杂质三、杂质的分类三、杂质的分类 药物中的杂质按来源

4、分为 1. 一般杂质：如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残渣等。一般杂质其检查方法收载在中国药典的附录中。 2. 特殊杂质：指某一个或某一类药物的生产或贮藏过程中引入的杂质，如甾体激素中的其他甾体。特殊杂质检查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。（二）药物中的杂质按结构分为：（二）药物中的杂质按结构分为： 无机杂质：无机杂质： Cl-、S2-、CN-、As、重金属、重金属. 有机杂质：有机杂质： 中间体、副产物、分解物、异中间体、副产物、分解物、异构体、残留溶剂构体、残留溶剂.（三）药物中的杂质按性质分为：（三）药物中的杂质按性质分为： 信信号号杂杂质质指

5、指本本身身一一般般无无害害, ,但但其其含含量量多多少少可可反反映映药药物物纯纯度度水水平平, ,指指示示生生产产工工艺艺是是否否合合理理. .如如：氯氯化化物、硫酸盐等物、硫酸盐等. .有害杂质有害杂质对人体有毒害的杂质对人体有毒害的杂质. .在质量标准中严在质量标准中严加控制加控制, ,以保证用药安全以保证用药安全. . 如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等. .无效或低效杂质无效或低效杂质a a 具有立体异构体的药物具有立体异构体的药物, ,其生物活性有很大差异其生物活性有很大差异; ;如：肾上腺素为左旋体如：肾上腺素为左旋体, ,其升压作用是右旋体的其升

6、压作用是右旋体的1212倍倍. .b b 异异构构体体中中, ,其其顺顺式式体体与与反反式式体体的的生生物物活活性性也也不不相相同同; ;如：如：V VA A以全反式的生物活性为最高以全反式的生物活性为最高. .99x：85中中国国药药典典（2005年年版版）中中规规定定的的一一般般杂杂质质检检查查中中不不包包括括的的项项目目是是 A. 硫酸盐检查 B. 氯化物检查 C. 溶出度检查 D. 重金属检查 E. 砷盐检查 四四、药药物物纯纯度度(药药用用规规格格）与与化化学学试试剂的纯度剂的纯度 药物的纯度考虑杂质的生理作用，药物必须进药物的纯度考虑杂质的生理作用，药物必须进行临床试验。主要从用药

7、安全、有效和对药物稳定行临床试验。主要从用药安全、有效和对药物稳定性等方面考虑性等方面考虑.药品只有两个等级：合格或不合格。药品只有两个等级：合格或不合格。 化学试剂是从杂质可能引起的化学变化对使用化学试剂是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响以及试剂的使用范围和使用目的加以规定。的影响以及试剂的使用范围和使用目的加以规定。有很多等级，如基准试剂、优级纯（有很多等级，如基准试剂、优级纯（GR）、）、分析纯分析纯（AR）、）、化学纯（化学纯（CP）、）、色谱纯、光谱纯。色谱纯、光谱纯。基准试剂基准试剂:主要是指容量分析类中的容量分析工作基准主要是指容量分析类中的容量分析工作基准含量范围为含量范围

8、为99.95%100.05%（重量滴定）（重量滴定）。一般用于。一般用于标定滴定液。必须由国家计量科学院检定，生产单位则标定滴定液。必须由国家计量科学院检定，生产单位则利用第一基准作为工作基准产品的测定标准。利用第一基准作为工作基准产品的测定标准。 第二节第二节 药物的杂质检查法药物的杂质检查法一、杂质限量一、杂质限量 指指药药物物中中允允许许杂杂质质存存在在的的最最大大量量，通通常常用用百百分分之之几几或或百百万万分分之之几几（ppm）来表示来表示杂质量杂质量 杂质限量杂质限量 杂质量杂质量药品合格药品合格药品不合格药品不合格 二、药物的杂质检查法二、药物的杂质检查法 1. 对照法（限量检查

9、法 Limit Test） 供试品供试品供试品溶液供试品溶液对照品对照品对照品溶液对照品溶液同一条件下反应同一条件下反应颜色颜色浑浊浑浊色斑色斑比色比色比浊比浊比较色斑比较色斑特点：不需知道杂质的准确含量特点：不需知道杂质的准确含量 2. 灵敏度法 系系指指在在供供试试品品溶溶液液中中加加入入试试剂剂，在在一一定定反反应应条条件件下下，不不得得有有正正反反应应出出现。现。 特点特点：不需对照品：不需对照品 3.含量测定法(比较法） 测定杂质的绝对含量，如测定吸收度、pH值等。 特点：特点：准确测定杂质的量，不需准确测定杂质的量，不需对照品对照品 三、三、 杂质限量的计算杂质限量的计算97：71

10、检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液2ml（每1ml相当于1g的As）制备标准砷斑，砷盐限量为0.0001，应取供试品的量为 A. 0.20g B. 2.0g C0.020g D. 1.0g E. 0.10g已知：c1 g/ml1106 g/mlV2ml L0.0001%96：79检查维生素C中的重金属时，若取样量为1.0g，要求含重金属不得过百万分之十，问应吸取标准铅溶液（每1ml0.01mg的Pb）多少ml？A. 0.2ml B. 0.4ml C2mlD. 1ml E. 20ml第三节第三节 一般杂质检查一般杂质检查一、一般杂质检查规则一、一般杂质检查规则 药品检验操作标准规定： 1. 遵循平

11、行操作原则（1）仪器的配对性 如纳氏比色管应配对，刻度线高低相差不超过2mm，砷盐检查时导气管长度及孔的大小要一致（2）对照品与供试品的同步操作 2. 正确的取样及供试品的称量范围 1g不超过2%，1g不超过1% 3. 正确的比色、比浊方法 4. 检查结果不符合规定或在限度边缘时应对供试管和对照管各复查二份 二、氯化物检查法二、氯化物检查法（一）原理 对照法 （二）检查方法（二）检查方法 药典附录药典附录 除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成25ml（溶液如显碱性，可滴加硝酸使成中性），再加稀硝酸10m1；溶液如不澄清，应滤过；置50ml纳氏比色管中，加水使成约40m1，摇匀

12、，即得供试溶液。另取各药品项下规定量的标准氯化钠溶液，置50ml纳氏比色管中，加稀硝酸10m1，加水使成40m1，摇匀，即得对照浴液。于供试溶液与对照溶液中，分别加入硝酸银试液1.0m1，用水稀释使成50m1，摇匀，在暗处放置5分钟，同置黑色背景上，从比色管上方向下观察，比较，即得（三）测定条件 1. 标准NaCl溶液 10gCl/ml，50ml溶液中含5080g的Cl所显浑浊梯度明显，相当于标准NaCl溶液58ml。 2. 反应需在硝酸酸性条件下进行，且以50ml供试溶液中含稀硝酸10ml为宜。 （1）加速AgCl浑浊的形成； （2）产生较好的乳浊； （3）避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银以及氧

13、化银沉淀的形成。 3. 试剂：硝酸银 5. 避光、暗处放置5分钟后比浊，因氯化银见光易分解。 4. 供试液和对照液稀释后，再加硝酸银溶液，使生成白色浑浊而不是白色沉淀 6. 比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。 7. 平行操作原则 （四）干扰及排除 1. 若供试品有色，需经处理后方可检查。 （1）内消色法：倍量法，为取供试品两等份，其中一份经处理，消除其中待测离子后加入一定标准量的待测离子作为对照管，另一份作为供试品管，在相同条件下依法操作，检查待测离子是否超过限量 。如枸橼酸铁铵中氯化物的检查。 （2）外消色法）外消色法 外消色法为加入一定的有色物，如外消色法为加入一定的有色物，如稀焦

14、糖等，或经处理降低色度，不干扰测稀焦糖等，或经处理降低色度，不干扰测定，如高锰酸钾中氯化物的检查，可先加定，如高锰酸钾中氯化物的检查，可先加乙醇适量，使其还原褪色后再依法检查。乙醇适量，使其还原褪色后再依法检查。 如高锰酸钾中氯化物的检查，可先加如高锰酸钾中氯化物的检查，可先加乙醇适量，使其还原褪色后再依法检查。乙醇适量，使其还原褪色后再依法检查。 95：82. 药物中氯化物杂质检查，是使该杂质在酸性溶液中与硝酸银作用生成氯化物浑浊，所用的稀酸是（ ）A. 硫酸 B. 硝酸 C. 盐酸 D. 醋酸 E. 磷酸 例1. 中国药典 （2000年版） 规定，检查氯化物杂质时，一般取用标准氯化钠溶液（

15、10gCl/ml）58ml的原因是（ ）A. 使检查反应完全B. 药物中含氯化物的量均在此范围C. 加速反应D. 所产生的浊度梯度明显E. 避免干扰 例2. 采用硝酸银试液检查氯化物时，加入硝酸使溶液酸化的目的是（ ）A加速生成氯化银浑浊反应B消除某些弱酸盐的干扰C消除碳酸盐干扰D消除磷酸盐干扰E避免氧化银沉淀生成例3. 当采用比浊法检查氯化物杂质时，若药物本身有颜色而干扰检查的话，应该选用的处理方法为（ ）A内消色法B外消色法C比色法D差示比浊法 E差示可见分光法 例4. 若要进行高锰酸钾中氯化物的检查，最佳方法是（ ）A. 加入一定量氯仿提取后测定B. 氧瓶燃烧C. 倍量法D. 加入一定量

16、乙醇E. 以上都不对例5. 下列哪些条件为药物中氯化物检查的必要条件（ ）A. 所用比色管需配套B. 稀硝酸酸性下(10ml/50ml)C. 避光放置5分钟D. 用硝酸银标准溶液做对照E. 在白色背景下观察 三、硫酸盐检查法三、硫酸盐检查法（一）原理 对照法（二）测定条件 1. 标准K2SO4溶液0.1mg/ml，50ml溶液中含0.10.5mg的所显浑浊梯度明显，相当于标准K2SO4溶液15ml。 2. 反应需在盐酸酸性条件下进行，且以50ml供试溶液中含稀盐酸2ml为宜。 3. 试剂：氯化钡 5. 比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。 4. 供试液和对照液稀释后，再加氯化钡溶液，使生

17、成白色浑浊而不是白色沉淀 若供试品有色，也可用内消色法即倍量法处理。 （三）干扰及排除例：药物中硫酸盐检查时，所用的标准对照液是（ ）A. 标准氯化钡B. 标准醋酸铅溶液C. 标准硝酸银溶液D. 标准硫酸钾溶液 E. 以上都不对 四、铁盐检查法四、铁盐检查法1. 原理 对照法（一）硫氰酸盐法 ChP（2000）、USP（24） 2. 检查方法检查方法 药典附录药典附录 除另有规定外，取各药品项下规定除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成量的供试品，加水溶解使成25ml，移移置置50ml纳氏比色管中，加稀盐酸纳氏比色管中，加稀盐酸4ml与过硫酸铵与过硫酸铵50mg，用水稀释使成用

18、水稀释使成 35m1后，加后，加30%硫氰酸铵溶液硫氰酸铵溶液3ml，再加水适量稀释成再加水适量稀释成50ml，摇匀；如显摇匀；如显色，立即与标准铁溶液一定量制成的色，立即与标准铁溶液一定量制成的对照溶液（取各药品项下规定量的标对照溶液（取各药品项下规定量的标准铁溶液，置准铁溶液，置50ml纳氏比色管中，纳氏比色管中， 加加水水使使成成25ml，加加稀稀盐盐酸酸4ml与与过过硫硫酸酸铵铵50mg，用用水水稀稀释释使使成成35m1后后，加加30%硫硫氰氰酸酸铵铵溶溶液液3ml，再再加加水水适适量稀释成量稀释成50ml，摇匀）比较，即得摇匀）比较，即得 3. 测定条件 （1）用FeNH4(SO4)

19、212H2O（硫酸铁铵）配制标准铁贮备液（加入硫酸防止Fe3+的水解），标准铁溶液临用前稀释而成，标准铁溶液10g Fe3+/ml，50ml溶液中含1050g的Fe3+显色梯度明显，一般取标准铁溶液1.05.0ml （2）反应需在盐酸酸性条件下进行，且以50ml供试溶液中含稀盐酸4ml为宜。 （3）试剂：硫氰酸铵。加过量硫氰酸铵，使反应向正反应方向进行 （4）检查Fe2+和Fe3+ （5）铁铁盐盐检检查查时时，加加氧氧化化剂剂氧氧化化Fe2+为为Fe3+。加加过过硫硫酸酸铵铵可可氧氧化化Fe2+为为Fe3+，同同时时可可防防止止光光线线使使硫硫氰氰酸酸铁铁还还原或分解褪色。原或分解褪色。 加硝

20、酸后加热也可氧化加硝酸后加热也可氧化Fe2+为为Fe3+ （6）比色方法：同置于白色背景上，自上向下观察。 4. 干扰及排除干扰及排除 （1）为了提高灵敏度或供试管与对照管色调不一致时，可用正丁醇提取后，分取正丁醇层比色。 （2）具环状结构的有机药物，需经700800炽灼破坏处理后再依法检查。 （3）干扰离子的影响（二）巯基醋酸法 BP（1998） 对照法本法灵敏度较高，但试剂较贵 例1. 中国药典（2000年版）规定铁盐的检查方法为（ ）A. 硫氰酸盐法B. 巯基醋酸法C. 普鲁士蓝法D 邻二氮菲法E. 水杨酸显色法例2. 中国药典（2000年版）规定，硫氰酸铵法检查铁盐时，加入过硫酸按的目

21、的是（ ） A. 使药物中铁盐都转变为Fe3+ B. 防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色 C. 使产生的红色产物颜色更深 D防止干扰 E便于观察、比较 例4. 中国药典收载的铁盐检查，主要是检查（ ）A. FeB. Fe2+C. Fe3+D. Fe2+和Fe3+ E. 以上都不对 五、重金属检查法五、重金属检查法 以铅为代表以铅为代表中国药典（2000年版）共收载四法。1.1.重金属的概念重金属的概念在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用呈色的在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用呈色的金属金属. . 如：如：AgAg、PbPb、HgHg、CuCu、CdCd、BiBi、SbSb、SnSn、AsA

22、s、NiNi、CoCo、ZnZn等等. . 重金属存在影响药物的稳定性及安全性重金属存在影响药物的稳定性及安全性. .铅在生产中铅在生产中容易引入，易在体内积蓄中毒，以容易引入，易在体内积蓄中毒，以PbPb为代表为代表. . 重重金金属属检检查查法法 第一法第一法: :硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法 适用于溶于水、稀酸、乙醇的药物适用于溶于水、稀酸、乙醇的药物, ,最常用方法最常用方法. . 第二法第二法: :炽灼后检查法炽灼后检查法 适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸及适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸及 乙醇的有机药物乙醇的有机药物. . 第三法第三法:硫化钠法硫化钠法 适用于难溶于稀酸但能

23、溶于碱性溶液药物适用于难溶于稀酸但能溶于碱性溶液药物, 巴比妥类、磺胺类巴比妥类、磺胺类 第四法第四法:微孔滤膜法微孔滤膜法. 适用于重金属限量低适用于重金属限量低(2-5 g) 药物药物. （一）第一法 硫代乙酰胺法1. 原理 对照法 适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。 2. 测定条件 （1）用硝酸铅配制标准铅贮备液（加硝酸防止Pb2+水解），标准铅溶液临用前稀释而成，标准硝酸铅溶液10g Pb2+/ml，适宜比色范围为27ml溶液中含1020g的Pb2+。 （2）本法用2ml pH3.5的醋酸盐缓冲液控制溶液pH值为33.5。 （3）显色剂：从ChP（1990）开始改用硫代乙酰胺做显色剂 （

24、1）供试品如有色，需经处理后方可检查。 A. 外消色法：在对照管中加稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液。 B. 内消色法 C. 改用第四法，微孔滤膜过滤法3. 干扰及排除 （2）若供试品中有微量Fe3+存在，会氧化硫化氢生成单质硫，干扰比色，加 入 抗 坏 血 酸 或 盐 酸 羟 胺 （ 0.51.0g）还原Fe3+为Fe2+，可消除干扰（3）若供试品为铁盐，Fe3+在盐酸中生成HFeCl ，用乙醚提取除去，剩余微量铁在氨碱性溶液中，加KCN掩蔽，然后用第三法检查 （4）若药物本身能生成不溶性硫化物时，可加入掩蔽剂消除干扰。如ZnSO4中重金属的检查，要在碱性下加KCN掩蔽Zn2+后，依第三法检

25、查 （二）第二法 炽灼残渣法 适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇及碱的有机药物。 500600炽灼后的残渣，经处理后，依一法检查。 1. 原理 对照法2. 操作方法 含钠及氟的有机药物应用铂坩埚、石英坩埚或硬质玻璃蒸发皿（因可腐蚀瓷坩埚，带入大量重金属） （三）第三法 硫化钠法 适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物。如磺胺类、巴比妥类。 1. 原理 对照法 2. 测定条件 （1）NaOH碱性条件下（2）显色剂：硫化钠 （四）第四法 微孔滤膜法 适用于含25g重金属杂质及有色供试液的检查。重金属限量低时，用纳氏比色管难以观察，用微孔滤膜滤过，重金属硫化物沉集于滤膜形成色斑，与

26、标准铅斑比较，可提高检查灵敏度。 USP（23）检查重金属时，使用硫检查重金属时，使用硫化氢试液显色。检查时，除用供试管、化氢试液显色。检查时，除用供试管、对照管，还规定用监控管，三管同法检对照管，还规定用监控管，三管同法检查。查。 我国我国药品检验操作标准药品检验操作标准中规定，中规定，检查新产品中重金属时，应用该法。检查新产品中重金属时，应用该法。 97：78重金属检查中，加入硫代乙酰胺时溶液控制最佳的pH值是（ ）A. 1.5 B. 3.5 C. 7.5D. 9.5 E. 11.595：84微孔滤膜法是用来检查（ ）A. 氯化物 B. 砷盐C. 重金属 D. 硫化物E. 氰化物例例1.

27、中国药典(2000年版)重金属检查法中，所使用的显色剂是（ ） A. 硫化氢试液 B. 硫代乙酰胺试液 C. 硫化钠试液 D. 氰化钾试液 E. 硫氰酸铵试液例2. 葡萄糖中进行重金属检查时，适宜的条件是（ ）A. 用硫代乙酰胺为标准对照液B. 用10ml稀硝酸/50ml酸化C. 在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中D. 用硫化钠为试液E. 结果需在黑色背景下观察 例3. 现有一药物为苯巴比妥，欲进行重金属检查，应采用中国药典上收载的重金属检查的哪种方法（ ）A. 一法B. 二法C. 三法D. 四法E. 以上都不对例4. 下面哪些方法为中国药典收载的重金属检查方法（ ） A. 500600炽灼残渣后,

28、按一法操作 B. pH33.5条件下，加入硫化氢试液 C. 碱性下，加入硫化钠试液 D. 按一法操作，结果用微孔滤膜过滤后观察色斑 E. 以上都对六、砷盐检查法六、砷盐检查法 （一）古蔡法 ChP（2000）、BP（1998）遇HgBr2试纸生成黄色棕色的砷斑，与2ml标准砷溶液在相同条件下生成的砷斑比较。1. 原理 对照法 对照对照 样品样品HCl、 KI TS、酸性酸性SnCl2 TSHgBr2试纸试纸Zn粒粒1）装置：）装置：检砷瓶：检砷瓶：砷化氢发生砷化氢发生瓶瓶A 导气管导气管C 配套具孔塞配套具孔塞DEPbAc2棉花棉花 2. 测定条件 （1）标准砷溶液临用新配，1gAs/ml。

29、（2）酸为反应物，酸量应足够，所以加浓盐酸5ml。 （3）酸性氯化亚锡及碘化钾的作用是：A. 还原As5+为As3+，加快反应速度； B. 碘化钾被氧化生成的I2又可被氯化亚锡还原为I-，I-与反应中生成的Zn2+能形成稳定的配位离子，有利于生成砷化氢的反应不断进行； C. 氯化亚锡与锌作用，在锌表面形成锌锡齐，使氢气均匀而连续地发生； D. 可抑制微量Sb的干扰，在实验条件下，100 gSb存在不干扰。 （4）醋酸铅棉花的作用是消除锌粒及供试品中少量硫化物的干扰，醋酸铅棉花60mg装管高度6080mm。 （5）锌粒应无砷）锌粒应无砷（6）砷斑不稳定，应立即观察）砷斑不稳定，应立即观察4. 干

30、扰及排除干扰及排除（1）供供试试品品若若为为硫硫化化物物、亚亚硫硫酸酸盐盐、硫硫代代硫硫酸酸盐盐时时，加加HNO3，使使氧氧化化成成硫硫酸酸盐盐，以以除除去去干干扰扰，如如硫硫代代硫硫酸钠中砷盐的检查。酸钠中砷盐的检查。 （2）供试品若为铁盐，需先加酸性氯）供试品若为铁盐，需先加酸性氯化亚锡试液，将化亚锡试液，将Fe3+还原为还原为Fe2+。如枸如枸橼酸铁铵中砷盐的检查。橼酸铁铵中砷盐的检查。（3）具具环环状状结结构构的的有有机机药药物物，要要先先行行有机破坏后再进行检查。有机破坏后再进行检查。 常用的有机破坏方法：常用的有机破坏方法：（4）本法适用于不含Sb或含Sb量小于100g的供试品。

31、碱碱破破坏坏法法：石石灰灰法法、无无水水碳碳酸酸钠钠碱碱融法融法 酸破坏法：如葡萄糖中砷盐的检查酸破坏法：如葡萄糖中砷盐的检查（二）Ag-DDC法 检查、含量测定 ChP(2000)、USP（24）砷盐的限量检查砷盐的限量检查微量砷盐的含量测定微量砷盐的含量测定. 砷化氢与Ag-DDC溶液作用，还原AgDDC为红色胶态银，直接比色或于510nm波长处测定吸收度，进行比较。 第一步：同古蔡第一步：同古蔡氏法生成砷化氢氏法生成砷化氢 第二步：砷化氢第二步：砷化氢还原还原Ag-DDC的的 吡啶吡啶溶液溶液,产生红色的胶态产生红色的胶态银银, 与同条件下一定与同条件下一定量标准砷溶液所呈颜量标准砷溶液

32、所呈颜色用目视比色法或在色用目视比色法或在510nm波长处测定吸波长处测定吸收度进行比较判断收度进行比较判断. 用有机碱吸收反应产生的HDDC有利于反应的进行。USP（24）用吡啶，ChP（2000）用三乙胺。 本法适用于含Sb量小于500g的供试品。（三）白田道夫法 ChP（2000） 含Sb药物中砷盐的检查 如葡萄糖酸锑钠原理 对照法（四）次磷酸法四）次磷酸法 BP（1998） 原理原理 在盐酸酸性溶液中在盐酸酸性溶液中, 次磷酸还原砷盐次磷酸还原砷盐为棕色的游离砷为棕色的游离砷,与标准砷溶液同法与标准砷溶液同法处理后比较颜色处理后比较颜色. NaH2PO2+HClH3PO2+NaCl 3

33、H3PO2+H3AsO33H3PO3+2AS优点：不受优点：不受S2-,SO32-,Sb,Hg,Ag干扰干扰缺点：灵敏度低缺点：灵敏度低.98：82. 在药物的杂质检查中，其限量一般不超过百万分之十的是（ ）A. 氯化物 B. 硫酸盐C. 醋酸盐 D. 砷盐 E. 淀粉 97：79. 在用古蔡法检查砷盐时，导气管中塞入醋酸铅棉花的目的是（ ）A. 除去I2 B. 除去AsH3C. 除去H2S D. 除去HBrE. 除去SbH395：83. AgDDC法法检检查查砷砷盐盐的的原原理理为为：砷砷化化氢氢与与AgDDC吡吡啶啶作作用用，生生成的物质是（成的物质是（ ）A. 砷斑B. 锑斑 C. 胶态

34、砷D. 三氧化二砷 E. 胶态银98：137. 中国药典（1995年版）收载的古蔡法检查砷盐的基本原理是（ ） A. 与锌、酸作用生成H2S气体 B. 与锌、酸作用生成AsH3气体 C. 产生的气体遇氯化汞试纸产生砷斑 D. 比较供试品砷斑与标准品砷斑的面积大小 E. 比较供试品砷斑与标准品砷斑的颜色强度 例15用古蔡氏法检查下列药物中的砷盐时，排除干扰的方法： A. 先用硝酸或溴水氧化 B. 先加酸性氯化亚锑还原 C. 改用白田道夫法 D. 先加氰化钾掩蔽 E. 先加草酸生成沉淀 1. 硫化物（ ） 2. 亚硫酸盐（ ） 3. 硫代硫酸盐（ ） 4. 高铁盐（ ） 5. 锑盐（ ）例6. A

35、gDDC法检查砷盐时，所产生的红色溶液为（ ） A. HDDC吡啶溶液 B. Ag吡啶溶液 C. Ag的胶态溶液 D. Ag(DDC)溶液 E. AsAg3溶液例7. ChP（2000）检查葡萄糖酸锑钠中的砷盐时，应选用（ ）A. 古蔡氏法B. 白田道夫法C. 碘量法D. AgDDC法E. 契列法例8. 葡萄糖中砷盐的检查，需要的试剂应有（ ） APb2+标准液 BSnCl2试液 CKI试液 DZn E醋酸铅棉花例9. Ag-DDC法检查砷盐时，加入碘化钾和酸性氯化亚锡的作用为（ ）A将As5+还原为As3+B有利于AsH3生成反应C抑制SbH3的生成D形成Zn-Sn齐以均匀而连续地发生氢气E

36、催化加速生成AsH397：106110A. 硝酸银试液 B. 氯化钡试液C. 硫代乙酰胺试液 D. 硫化钠试液E. 硫氰酸盐试液97：106药物中铁盐检查（ ）97：107磺胺嘧啶中重金属检查（ ）97：108药物中硫酸盐检查（ ）97：109葡萄糖中重金属检查（ ）97：110药物中氯化物检查（ ）98：96100可用于检查的杂质为A. 氯化物 B. 砷盐 C. 铁盐D. 硫酸盐 E. 重金属98：96在酸性溶液中与氯化钡生成浑浊液的方法（ ）98：97在酸性溶液中与硫氰酸盐生成红色的方法（ ）98：98在实验条件下与硫代乙酰胺形成均匀混悬溶液的方法（ ）98：99Ag-DDC法（ ）98：

37、100古蔡法（ ）例15 杂质检查中所用的酸是A. 稀硝酸 B. 稀盐酸 C. 硝酸 D. 盐酸 E. 醋酸盐缓冲液1. 氯化物检查法（ ）2. 硫酸盐检查法（ ）3. 铁盐检查法（ ）4. 重金属检查法（ ）5. 砷盐检查法（ ） 检查不含金属的有机药物或挥发性无机药物中混入的无机杂质(金属氧化物或无机盐类)。 1. 原理 样品炭化后+ H2SO4湿润700800炽灼至恒重炽灼残渣（硫酸灰分） 限量一般为0.1%0.2% 七、炽灼残渣检查法七、炽灼残渣检查法2. 操作方法 3. 注意事项 （1）供试品的取样量应根据炽灼残渣限量和称量误差决定。 （3）若残渣需留作重金属检查，则500600炽灼

38、至恒重。 （2）含氟的药物对瓷坩埚有腐蚀，应采用铂坩埚。（4）加硫酸处理是使杂质转化为稳定的硫酸盐，并帮助有机物炭化例1. 炽灼残渣检查法一般加热恒重的温度为（C）A. 500600B. 600700C. 700800D. 8001000E. 10001200例2. 炽灼残渣检查后，将残渣留作重金属检查时，炽灼温度应为（A）A. 500600B. 600700C. 700800D. 8001000E. 10001200例3. 炽灼残渣的限量一般为（E）A. 1B. 0.51C. 0.40.5D. 0.20.3E. 0.10.2例4. 炽灼残渣检查时，炭化后经硫酸处理后灰化至完全的称为（C）A.

39、 灰分B. 残渣C. 硫酸灰分D. 炽灼灰分E. 残余灰分八、溶液颜色检查法八、溶液颜色检查法 控制药物中有色杂质限量的方法。 ChP(2000)采用三种方法检查。 第第一一法法 目目视视比比色色法法 即即与与标标准准比比色色液液比较的方法，全波长范围定性观察比较的方法，全波长范围定性观察观察方法观察方法 标准比色液的配制标准比色液的配制 第二法 分光光度法 单一波长定量第三法 色差计法 全波长范围定量 本法是通过色差计直接测定溶液的透视三刺激值，对其颜色进行定量表述和分析的方法。 测色仪器一般为光电积分型色差计 九、易炭化物检查法九、易炭化物检查法 检查药物中遇H2SO4易炭化或易被氧化呈色

40、的微量有机杂质。 方法：H2SO4炭化后与对照液比较。 对照液对照液：（1）“溶液颜色检查”项下的标准比色液；（2）由比色用氯化钴液，比色用重铬酸钾液，比色用硫酸铜液按规定方法配成的对照液；比色比色：同置白色背景前，平视观察比较。 （3）高锰酸钾液十、澄清度检查法十、澄清度检查法 检查药物中的微量不溶性杂质，用作注射剂的原料药一般应作此项检查。 1. 检查方法 对照法 2. 浊度标准液的配制 中国药典规定用浊度标准液作为澄清度检查的标准。 反应原理：乌洛托品在偏酸性条件下水解产生甲醛，甲醛与肼缩合生成甲醛腙，不溶于水，形成白色浑浊。1.00硫酸肼溶液与10乌洛托品溶液等量混合配制浊度标准贮备液

41、 浊度标准原液 浊度标准液（5个级号）3. 判断 药典中规定的“澄清”，系指供试品溶液的澄清度相同于所用溶剂，或未超过0.5号浊度标准液。4. 溶剂：水、酸、碱、有机溶剂有机酸的碱金属盐类药物强调用“新沸过的冷水”十一、干燥失重测定法 干燥失重是指药物在规定条件下经干燥后所减失的重量，主要是水分，也包括其它挥发性物质。测定方法： （一）常压恒温干燥法（一）常压恒温干燥法 适用于受热较稳定的药物。干燥温度一般为105。 干燥失重：第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续干燥1h后进行。 炽灼残渣：第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续炽灼.5h后进行。 （二）干燥剂干燥法适用于受热易分解或挥发

42、的供试品。干燥剂：硅胶、浓硫酸、P2O5 。（三）减压干燥法 适用于熔点低，受热不稳定或水分难赶除的药物。 除 另 有 规 定 外 ， 压 力 应 在2.67kPa（20mmHg）以下。例15 A干燥失重测定法 B炽灼残渣检查 C两者皆是 D两者皆不是1. 有机物杂质检测法（D）2. 不溶物的测定法（D）3. 杂质检查法（C）4. 有机药物中不挥发无机物的检测法(B)5. 药物中挥发性物质的检测法（A）例6. 干燥失重测定的方法有（BCDE）A炽灼（500600）法B常压恒温干澡法C减压干燥法D干燥剂干燥法E减压干燥剂干燥法例7. 干燥失重测定中应注意哪几个方面（ABCD） A. 供试品平铺在

43、称量瓶中的厚度一般不超过5mm B. 干燥温度一般为105 C. 可用干燥剂干燥 D. 主要指水分和挥发性物质 E. 测定时间不超过3小时第三节第三节 特殊杂质检查特殊杂质检查特殊杂质特殊杂质 是指在该药物生产和储藏过程中是指在该药物生产和储藏过程中, ,根据其根据其生产方法、工艺条件及药物本身结构性质可生产方法、工艺条件及药物本身结构性质可能引入的特有杂质能引入的特有杂质. . 阿司匹林阿司匹林水杨酸水杨酸 肾上腺素中的酮体肾上腺素中的酮体特殊杂质的检查方法在特殊杂质的检查方法在中国药典中国药典2005年年版中列入该药正文的版中列入该药正文的“检查检查”项下。项下。特殊杂质的检查法特殊杂质的

44、检查法一、物理性质的差异一、物理性质的差异二、化学性质的差异二、化学性质的差异三、色谱性质的差异三、色谱性质的差异四、光学性质的差异四、光学性质的差异u臭味及挥发性差异臭味及挥发性差异u颜色差异颜色差异u溶解行为差异溶解行为差异u旋光性质的差异旋光性质的差异u吸附或分配性质的差异吸附或分配性质的差异u对光吸收性质的差异对光吸收性质的差异一、物理性质的差异一、物理性质的差异(一一) 嗅味及挥发性差异嗅味及挥发性差异1. 1. 杂质有特殊气味：杂质有特殊气味： 乙醇中的杂醇油（异臭）乙醇中的杂醇油（异臭）2. 2. 杂质无挥发性杂质无挥发性 利用药物在室温或加热挥发后利用药物在室温或加热挥发后,

45、,遗留残遗留残渣于一定温度加热至恒重渣于一定温度加热至恒重, ,其重量不得超其重量不得超过规定过规定. .例：乙醇中不挥发物的检查例：乙醇中不挥发物的检查. .(二二) 颜色差异颜色差异药物自身无色药物自身无色 生产中引入有色的有关物质或分生产中引入有色的有关物质或分解产物解产物. . 例：磺胺嘧啶原料药中颜色检查例：磺胺嘧啶原料药中颜色检查 磺胺苯环上胺基被氧化生成磺胺苯环上胺基被氧化生成有色偶氮苯化合物有色偶氮苯化合物. .(三三) 溶解行为的差异溶解行为的差异例：葡萄糖中糊精的检查例：葡萄糖中糊精的检查 葡萄糖在热乙醇中溶解大葡萄糖在热乙醇中溶解大, ,而而糊精不溶糊精不溶, ,因此用因

46、此用90%90%乙醇回流检查乙醇回流检查样品的澄清度样品的澄清度. .(四四) 旋光性质的差异旋光性质的差异1. 1. 药物有旋光度而杂质没有药物有旋光度而杂质没有. .例例: :黄体酮在乙醇中比旋度黄体酮在乙醇中比旋度186-186-198198, ,通过通过测定比旋度是否偏离规定范围来判断测定比旋度是否偏离规定范围来判断. .2. 2. 杂质有旋光度而药物没有杂质有旋光度而药物没有. .例例: :硫酸阿托品中莨菪碱的检查硫酸阿托品中莨菪碱的检查, ,供试品水供试品水溶液溶液50mg/mL50mg/mL不得过不得过-0.4 -0.4 二、化学性质的差异二、化学性质的差异1. 1. 酸碱性的差

47、异酸碱性的差异苯巴比妥中苯基丙二酰脲苯巴比妥中苯基丙二酰脲检查检查- -甲基橙不得显红色甲基橙不得显红色. .2. 2. 氧化还原性的差异氧化还原性的差异 氯化物中碘化物氯化物中碘化物. .3. 3. 杂质与一定试剂反应产生沉淀杂质与一定试剂反应产生沉淀 间苯二酚间苯二酚中邻苯二酚检查中邻苯二酚检查. .4. 4. 杂质与一定试剂反应产生颜色杂质与一定试剂反应产生颜色盐酸普萘盐酸普萘洛尔中游离洛尔中游离a-a-萘酚萘酚5. 5. 杂质与一定试剂反应产生气体杂质与一定试剂反应产生气体盐酸乙基盐酸乙基吗啡中胺盐检查吗啡中胺盐检查. .三、色谱性质的差异三、色谱性质的差异色谱法包括色谱法包括: :

48、( (一一) )薄层色谱法薄层色谱法(TLC)(TLC) ( (二二) ) 高效液相色谱法高效液相色谱法(HPLC)(HPLC) ( (三三) )气相色谱法气相色谱法(GC)(GC)( (一一) )薄层色谱法薄层色谱法(TLC)(TLC)将适宜的固定相涂布于玻璃板、塑料或铝基将适宜的固定相涂布于玻璃板、塑料或铝基片上，成一均匀薄层。待点样、展开后，与片上，成一均匀薄层。待点样、展开后，与适宜的对照物按同法所得的色谱图做对比，适宜的对照物按同法所得的色谱图做对比，用以进行药品的鉴别、杂质检查或含量测定用以进行药品的鉴别、杂质检查或含量测定的方法。的方法。（二）检查（二）检查供试品供试品供试品溶液

49、供试品溶液 杂质对照品杂质对照品对照品溶液对照品溶液 1. 杂质对照品法杂质对照品法 供供试试品品对对照照品品优点：同一物质，同一优点：同一物质，同一Rf值比较，值比较， 准确度高、直观性强准确度高、直观性强缺点：需要杂质对照品缺点：需要杂质对照品 2、高低浓度对比法、高低浓度对比法 以供试品溶液的稀溶液作为对照液以供试品溶液的稀溶液作为对照液A、供试品所显杂质斑点与对照液供试品所显杂质斑点与对照液 主斑点比较，不得更深主斑点比较，不得更深B、规定供试品杂质斑点的个数规定供试品杂质斑点的个数供供试试品品对对照照品品缺点：不同物质，不同缺点：不同物质，不同Rf值的比较，值的比较， 准确度差、直观

50、性差准确度差、直观性差优点：以供试品的稀溶液作为对照液，优点：以供试品的稀溶液作为对照液， 不需要杂质对照品，简单、价不需要杂质对照品，简单、价 廉，还可配成几种限量的对照廉，还可配成几种限量的对照 溶液溶液例：氢化可的松中例：氢化可的松中“其他甾体其他甾体” 检查检查供试液供试液:3mg/ml:3mg/ml对照液对照液:60:60 g/ml(g/ml(供试液稀释供试液稀释5050倍倍) )判断判断: :供试液的杂质斑点数供试液的杂质斑点数3 3个个, ,且供试液的杂质斑点颜色且供试液的杂质斑点颜色对照对照液主斑点颜色液主斑点颜色. .( (二二) ) 高效液相色谱法高效液相色谱法(HPLC)

51、(HPLC)1. 1. 峰面积归一化法峰面积归一化法 以杂质峰面积占总面积的比例不超过一以杂质峰面积占总面积的比例不超过一定数值来限量定数值来限量2. 2. 不加校正因子的主成分自身对照法不加校正因子的主成分自身对照法( (无对照品无对照品) )3. 3. 加校正因子的主成分自身对照法（有对照品）加校正因子的主成分自身对照法（有对照品）4. 4. 内标法加校正因子测定杂质的含量内标法加校正因子测定杂质的含量5. 5. 外标法外标法( (三三) )气相色谱法气相色谱法(GC)(GC)用于药物中挥发性杂质的检查用于药物中挥发性杂质的检查, , 如药物中残留溶剂、农药残留量等如药物中残留溶剂、农药残

52、留量等. .检查方法检查方法: :同高效液相色谱法同高效液相色谱法. .四、光学性质的差异四、光学性质的差异光谱法包括光谱法包括: : ( (一一) ) 紫外分光光度法紫外分光光度法 ( (二二) ) 红外分光光度法红外分光光度法 用于药物中无效或低效晶型的检查。用于药物中无效或低效晶型的检查。 （三）原子吸收分光光度法（三）原子吸收分光光度法 灵敏度高，专属性强，主要用于金属元素的检测。灵敏度高，专属性强，主要用于金属元素的检测。紫外分光光度法紫外分光光度法利用药物和待检杂质对光选择吸收利用药物和待检杂质对光选择吸收性质的差异进行性质的差异进行. .肾上腺素肾上腺酮 例例1: 肾上腺素中肾上

53、腺酮的检查肾上腺素中肾上腺酮的检查1. 1. 检查原理检查原理 肾上腺酮在肾上腺酮在310nm 310nm 波波长处有最大吸收而肾上腺长处有最大吸收而肾上腺素在这个波长下几乎没有素在这个波长下几乎没有吸收吸收, ,所以利用肾上腺素所以利用肾上腺素和肾上腺酮光谱行为的差和肾上腺酮光谱行为的差异异, ,在在310nm310nm处测定吸收度处测定吸收度, ,检查肾上腺素中肾上腺酮检查肾上腺素中肾上腺酮的限量的限量. .规定：规定：A310nm 0.052. 方法方法例例2: 2: 地蒽酚中二羟基蒽醌的检查地蒽酚中二羟基蒽醌的检查 二羟基蒽醌为地蒽酚合成工艺中的二羟基蒽醌为地蒽酚合成工艺中的原料及氧化分解产物原料及氧化分解产物. . 二羟基蒽醌在二羟基蒽醌在 432nm432nm波长处有最大波长处有最大吸收吸收, ,而地蒽酚没有而地蒽酚没有. . 供试液浓度供试液浓度: 0.01%: 0.01% A A 432nm 432nm: 0.12: 0.12 二羟基蒽醌限量二羟基蒽醌限量: 2.0%: 2.0%