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1、第十二章第十二章 抗帕金森病药抗帕金森病药帕金森病帕金森病(Parkinson disease,PD)又称震又称震颤麻痹，是一种慢性进行性神经系统变颤麻痹，是一种慢性进行性神经系统变性疾病。其临床表现为进行性运动徐缓、性疾病。其临床表现为进行性运动徐缓、肌强直、震颤、和共济失调。肌强直、震颤、和共济失调。发病机制 目前认为，病变在目前认为，病变在黑质黑质-纹状体纹状体多巴胺多巴胺能神经通路，是黑质中的能神经通路，是黑质中的多巴胺能神经多巴胺能神经元元变性，多巴胺合成减少变性，多巴胺合成减少，纹状体内多，纹状体内多巴胺含量降低，造成黑质巴胺含量降低，造成黑质- -纹状体通路多纹状体通路多巴胺能神
2、经功能减弱，巴胺能神经功能减弱，胆碱能神经胆碱能神经功能功能相对占优势，因而出现一系列肌张力增相对占优势，因而出现一系列肌张力增高的症状。高的症状。（老年血管硬化，（老年血管硬化，65岁以上岁以上发病率大于发病率大于1%）黑质黑质多巴胺多巴胺能神能神经纹状体纹状体脊髓前角运脊髓前角运动神经元动神经元 尾核尾核 胆碱胆碱 能神经能神经壳核壳核（+）脊髓前角运动脊髓前角运动神经元神经元黑质病变黑质病变多巴胺合成多巴胺合成多巴胺能神多巴胺能神经功能经功能胆碱能神经功能相对胆碱能神经功能相对 帕金森病运动帕金森病运动障碍障碍(-)第一节第一节 拟多巴胺类药拟多巴胺类药体内过程体内过程左旋多巴（左旋多巴
3、（levodopa,L-dopa）口服左旋多巴在小肠上段迅速吸收。血浆口服左旋多巴在小肠上段迅速吸收。血浆t t1/21/2为为1 13 3h h，吸收后在首次通过肝脏时被吸收后在首次通过肝脏时被肝脏的脱羧酶肝脏的脱羧酶脱羧成脱羧成为多巴胺，为多巴胺，多巴胺不易通过多巴胺不易通过bbbbbb，仅不足仅不足1%1%的左旋多的左旋多巴转运到脑内。因此，同时应用外周脱羧酶抑制剂巴转运到脑内。因此，同时应用外周脱羧酶抑制剂（如（如卡比多巴卡比多巴）可显著增加脑内可利用的左旋多巴而）可显著增加脑内可利用的左旋多巴而减少左旋多巴用量，又可减少外周多巴胺引起的不良减少左旋多巴用量，又可减少外周多巴胺引起的不
4、良反应。左旋多巴及代谢产物多经肾排出，少量经肠道反应。左旋多巴及代谢产物多经肾排出，少量经肠道排出。排出。 【药理作用及应用】【药理作用及应用】1、抗帕金森病、抗帕金森病 作用特点作用特点：（1）对轻症及年轻患者疗效好对轻症及年轻患者疗效好,对重症或年老体弱者疗对重症或年老体弱者疗效较差。效较差。（2）对肌肉僵直及运动困难疗效好，对肌肉震颤疗效对肌肉僵直及运动困难疗效好，对肌肉震颤疗效较差较差。 （3）对抗精神病药引起的无效。）对抗精神病药引起的无效。 （4）作用慢、持久、随用药时间延长，）作用慢、持久、随用药时间延长，疗效增加，疗效增加，16个月可获最好疗效。个月可获最好疗效。2.治疗肝昏迷
5、：治疗肝昏迷：食物中芳香族氨基酸食物中芳香族氨基酸脱羧脱羧酶酶酪胺和苯乙胺酪胺和苯乙胺肝中肝中MAO清除清除肠肠菌菌肝功能肝功能血浓度血浓度脑组织脑组织羟化酶羟化酶苯乙醇胺羟苯乙醇胺羟苯乙胺苯乙胺拟去甲肾上腺拟去甲肾上腺素等递质素等递质神经传导障碍神经传导障碍肝昏迷肝昏迷左旋多巴左旋多巴去甲肾上腺素去甲肾上腺素改善神经传导改善神经传导脑内脑内转变转变【不不良良反反应应】 本本品品不不良良反反应应较较多多，其其程程度度与与剂剂量量和疗程有关，常见不良反应有：和疗程有关，常见不良反应有：1.1.胃胃肠肠道道反反应应，治治疗疗初初期期约约30%30%80%80%的的患患者者出出现现恶恶心心、呕呕吐吐
6、、食食欲欲减减退退，少少数数患患者者可可见见胃胃肠肠道道出出血血，胃胃溃溃疡疡等等。系系因因多多巴巴胺胺刺刺激激延延髓髓催催吐吐化化学学感感受受区区或或左左旋旋多多巴巴及及代代谢谢产产物物直直接接刺刺激激胃胃肠肠道道所所致致。故故消消化化性溃疡病人慎用。性溃疡病人慎用。2.2.心血管反应心血管反应，约，约30%30%患者发生体位性低血压，患者发生体位性低血压，原因未明。部分患者可发生心动过速或室性早原因未明。部分患者可发生心动过速或室性早搏，这主要是多巴胺激动心脏搏，这主要是多巴胺激动心脏1 1受体所致。受体所致。普萘洛尔可降低其发生率。普萘洛尔可降低其发生率。3.3.神经系统反应神经系统反应
7、，表现为不自主的异常运动和精神，表现为不自主的异常运动和精神障碍。障碍。不自主的异常运动不自主的异常运动表现为张口、咬牙、伸舌、皱表现为张口、咬牙、伸舌、皱眉、头颈部扭动等，表明以达最大耐受量。也有病眉、头颈部扭动等，表明以达最大耐受量。也有病人表现为人表现为“开关现象开关现象”（“on-off” on-off” phenomenonphenomenon），），患者表现为多动不安（开），突然患者表现为多动不安（开），突然转变为肌肉强直，运动不能（关），两者反复交替转变为肌肉强直，运动不能（关），两者反复交替出现，严重影响病人的正常活动。出现，严重影响病人的正常活动。精神障碍精神障碍表现为失眠、
8、焦虑、表现为失眠、焦虑、噩梦噩梦、躁狂、躁狂、幻觉、妄想幻觉、妄想及情感抑制等。合用单胺氧化酶抑及情感抑制等。合用单胺氧化酶抑制药，减少左旋多巴用量可减轻症状或降低发制药，减少左旋多巴用量可减轻症状或降低发生率生率【药物相互作用】【药物相互作用】1 1. .维维生生素素B B6 6是是多多巴巴脱脱羧羧酶酶的的辅辅基基，能能加加速速左左旋旋多多巴巴在在外外周周脱脱羧羧转转变变为为多多巴巴胺胺，使使其其疗疗效效降降低低，外周不良反应增多。外周不良反应增多。2 2. .吩吩噻噻嗉嗉类类，丁丁酰酰苯苯类类及及利利舍舍平平能能引引起起药药源源性性帕金森病综合症，并对抗左旋多巴的作用。帕金森病综合症，并对
9、抗左旋多巴的作用。 3. 3.肾上腺素受体激动药加重左旋多巴（肾上腺素受体激动药加重左旋多巴（实为实为多巴胺多巴胺）对心脏的不良反应，故不宜合用。）对心脏的不良反应，故不宜合用。 卡比多巴卡比多巴（carbidopacarbidopa）卡比多巴是卡比多巴是a a- -甲基多巴肼的左旋体甲基多巴肼的左旋体 作用和应用作用和应用 卡比多巴为卡比多巴为脱羧酶抑制剂脱羧酶抑制剂，由于不能由于不能透过透过bbbbbb，故与左旋多巴合用时，仅能抑制外周多巴故与左旋多巴合用时，仅能抑制外周多巴脱羧酶，从而减少左旋多巴在外周的脱羧，增加进脱羧酶，从而减少左旋多巴在外周的脱羧，增加进入脑内左旋多巴的数量，以提高
10、脑内多巴胺的浓度。入脑内左旋多巴的数量，以提高脑内多巴胺的浓度。因此，卡比多巴既能提高左旋多巴的疗效，又能显因此，卡比多巴既能提高左旋多巴的疗效，又能显著减轻其外周的不良反应，也可减少左旋多巴的用著减轻其外周的不良反应，也可减少左旋多巴的用量。若将卡比多巴与左旋多巴的剂量按量。若将卡比多巴与左旋多巴的剂量按1 1：1010应用，应用，可使左旋多巴的有效剂量减少可使左旋多巴的有效剂量减少75%75%。所以是左旋多巴。所以是左旋多巴治疗帕金森病的重要辅助药。治疗帕金森病的重要辅助药。单独应用卡比多巴则单独应用卡比多巴则基本无药理作用基本无药理作用。 金刚烷胺金刚烷胺（amantadineamant
11、adine）金金刚刚烷烷胺胺为为一一种种人人工工合合成成的的抗抗病病毒毒药药，临临床床发发现现对对帕帕金金森森病病有有效效。可可缓缓解解帕帕金金森森病病的的肌肌肉肉僵僵直直、震震颤颤和和运运动动障障碍碍，其其疗疗效效优优于于抗抗胆胆碱碱药药，但但不不及及左左旋旋多多巴巴。此此药药特特点点为为显显效效快快、用用药药后后4848h h作作用用已已达达高高峰峰，但但疗疗效效维维持持时时间间短短。常常与与左左旋旋多多巴巴合合用用发发挥挥协协同同作作用。用。 本品的本品的作用机制作用机制可能是可能是（1 1）多巴胺释放多巴胺释放 ； （2 2）多巴胺再摄取多巴胺再摄取 ；激动多巴胺受体；激动多巴胺受体；
12、降低左旋多巴在外周的代谢，使进入脑降低左旋多巴在外周的代谢，使进入脑组织的量增加。不良反应较少，常见四肢组织的量增加。不良反应较少，常见四肢皮肤出现网状青斑和皮肤出现网状青斑和踝部水肿踝部水肿；其次为易；其次为易激动、失眠，也有发生精神抑郁、嗜睡、激动、失眠，也有发生精神抑郁、嗜睡、口干及胃肠道不适，但均不严重口干及胃肠道不适，但均不严重溴隐亭溴隐亭（bromocriptinebromocriptine）溴溴隐隐亭亭又又名名溴溴麦麦角角隐隐亭亭，是是半半合合成成的的麦麦角角生生物物碱碱，为为多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药。近年发现，黑质近年发现，黑质- -纹状体多巴胺受体尚可分为纹状体多巴胺
13、受体尚可分为D D1 1、D D2 2两种亚型，并认为多巴胺在两种亚型，并认为多巴胺在D D2 2受体处不足时可引受体处不足时可引起帕金森综合征。溴隐亭能选择性兴奋起帕金森综合征。溴隐亭能选择性兴奋D D2 2受体，故受体，故可用于帕金森病的治疗。本品对可用于帕金森病的治疗。本品对重症患者疗效佳重症患者疗效佳，可能是重症患者多巴胺受体有去神经敏化之故，可能是重症患者多巴胺受体有去神经敏化之故，与与左旋多巴合用效果更好左旋多巴合用效果更好。可减少。可减少催乳素催乳素和和生长生长素素的分泌，用于治疗肢端肥大症和回乳。的分泌，用于治疗肢端肥大症和回乳。可引起可引起幻视、幻听。幻视、幻听。苯海索苯海索
14、（benzhexolbenzhexol）苯苯海海索索又又名名安安坦坦（artaneartane），为为人人工工合合成成的的胆胆碱碱受体阻断药。受体阻断药。疗效不如左旋多巴疗效不如左旋多巴。 作用和应用作用和应用 本品可阻断本品可阻断纹状体内纹状体内M M胆碱受体胆碱受体，以恢复胆碱能神经与多巴胺能神经的功能平衡。以恢复胆碱能神经与多巴胺能神经的功能平衡。其外周抗胆碱作用较弱，仅为阿托品的其外周抗胆碱作用较弱，仅为阿托品的1/101/101/31/3。临床用于脑炎或动脉硬化引起的帕金森病，。临床用于脑炎或动脉硬化引起的帕金森病，对改善流涎有效，减轻震颤明显，但改善僵直和对改善流涎有效，减轻震颤明
15、显，但改善僵直和运动迟缓较差。运动迟缓较差。主要用于：主要用于：轻症患者；轻症患者；不能耐受左旋多巴不能耐受左旋多巴或或禁用禁用的患者；的患者；以及抗精神病药引起的帕金以及抗精神病药引起的帕金森综合征。森综合征。不良反应有口干、便秘、尿潴留、瞳孔散大、不良反应有口干、便秘、尿潴留、瞳孔散大、视力模糊等阿托品样副作用。青光眼、前列腺视力模糊等阿托品样副作用。青光眼、前列腺肥大患者慎用。肥大患者慎用。思考题思考题l为什么中枢拟多巴胺药和中枢抗胆碱药为什么中枢拟多巴胺药和中枢抗胆碱药可用于治疗帕金森病？可用于治疗帕金森病？l为什么卡比多巴必须与左旋多巴合用才为什么卡比多巴必须与左旋多巴合用才有效？有效？
