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1、生物利用度与生物等效性在新药研究中的应用 一、生物利用度一、生物利用度（Bioavailability）定义：生物利用度（bioavailability, BA）是指药物吸收进入大循环的速度与程度。 意义：是药物制剂质量的重要指标是新药开发与研究的基本内容生物利用度可分绝对生物利用度（absolute bioavailability, F）与相对生物利用度（relative bioavailability, Fr）绝对生物利用度是以静脉注射制剂为参比标准，通常用于原料药及新剂型的研究。相对生物利用度则一般是以吸收最好的剂型或制剂为参比标准。是剂型之间或同种剂型不同制剂之间的比较研究。 研究药物
2、的生物利用度(或生物等效性)，应考虑AUC、Tmax、Cmax药物吸收的程度：AUC（药物血药浓度时间曲线下的面积）与药物吸收总量成正比。峰浓度Cmax与药物吸收数量有关。 是与治疗效果及毒性水平有关的参数，Cmax太大，超过最小毒性浓度（MTC），则能导致中毒。达峰时Tmax表示吸收的速度。两种制剂血药浓度时间曲线比较 两种制剂血药浓度时间曲线比较 二、生物等效性二、生物等效性（Bioequivalency, Bioequevalence (BE） 生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予相同剂量，其吸收速度与程度没有明显的差异。当吸收速度的差别没有临床上的意义时，某些药物制剂
3、其吸收程度相同而速度不同，也可认为生物等效。药剂等效性是指同一药物相同剂量制成同一剂型，但非活性成分不一定相同，在含量、纯度、含量均匀度、崩解时间、溶出速率符合同一规定标准的制剂。 要求进行生物利用度或生物等效性的药物：新开发的药物产品，特别是口服制剂；改变剂型的产品；改变处方与工艺的产品及生产已有国家标准的产品。 以下几类药物，进行生物利用度研究更有必要预防与治疗严重疾病的药物治疗指数窄的药物水溶性低的药物溶解速度慢的药物有胃肠道中生物转化或在胃肠中不稳定的药物有特殊理化性质的药物赋形剂比例高的产品以下三类药物免做生物等效性试验：有些国家市售非处方药物，其中包括维生素类的保健用品；经有关主管
4、部门批准免作临床试验的新的非处方复方制剂；长期使用后安全系数大的处方药物转变为非处方药物三、评价（测定）生物利用度的方法三、评价（测定）生物利用度的方法（Methods of assessing bioavailability） （一）血药浓度（一）血药浓度（Plasma drug concentration）（二）尿药浓度数据（二）尿药浓度数据（Urinary drug concentration data） 四、生物样品分析方法的建立和验证四、生物样品分析方法的建立和验证（Establishment and validation of analytical method of biolog
5、ical specimen） 建立专属性强、灵敏、准确、精密的生物样品分析方法，是保证生物利用度与生物等效性结果可靠性的必要条件。生物样品分析方法常用的有HPLC、GC、GC-MS、LC-MS等 五、单剂量（单次）给药，生物等效性与生五、单剂量（单次）给药，生物等效性与生物利用度研究的设计物利用度研究的设计研究对象（受试者）研究对象（受试者） （Subjects） 正常、健康的自愿受试者 ，年龄一般1840岁，男性，体重为标准体重 ，一般要求在标准体重10%范围内 标准体重 = 身高(cm)800.7(kg) 标准体重 = 身高(cm)1700.6+62(kg) 受试者例数受试者例数（Numb
6、er of subjects）受试者数量应符合统计学要求，按有关规定，为1824例。必要时，可增加受试者人数。 试验制剂与参比制剂试验制剂与参比制剂（Test product and reference product）试验制剂：试验制剂：应提供制剂的理化性质，如溶出度（应提供制剂的理化性质，如溶出度（12片），含量或效价含量片），含量或效价含量均匀度（小剂量片）等有关数据，个别药物尚需提供多晶型及均匀度（小剂量片）等有关数据，个别药物尚需提供多晶型及光学异构体资料。光学异构体资料。样品必须在符合样品必须在符合药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范条件的车间制备，条件的车间制备，并有一定的生
7、产规模，产品质量符合制订的质量标准。并有一定的生产规模，产品质量符合制订的质量标准。参比制剂参比制剂参比制剂也需进行溶出度（参比制剂也需进行溶出度（12片）、含量、含量均匀度的测定。片）、含量、含量均匀度的测定。并应提供有效的按质量标准检验的全面质量检验报告。并应提供有效的按质量标准检验的全面质量检验报告。绝对生物利用度研究，需选择上市的同类药物静脉注射剂作为绝对生物利用度研究，需选择上市的同类药物静脉注射剂作为标准参比制剂；标准参比制剂；相对生物利用度或生物等效性的研究，可选用已批准上市的、相对生物利用度或生物等效性的研究，可选用已批准上市的、质量优良的、相同药物相同剂型主导产品为参比制剂。
8、必要时，质量优良的、相同药物相同剂型主导产品为参比制剂。必要时，也可选用同种药物的相关剂型上市主导产品作为参比制剂。也可选用同种药物的相关剂型上市主导产品作为参比制剂。试验制剂与参比制剂的含量差别不得大于试验制剂与参比制剂的含量差别不得大于5%，完成后，完成后应留样五年，样品数量不得少于应留样五年，样品数量不得少于200个剂量单位（如片个剂量单位（如片剂为剂为200片）。片）。给药方法给药方法（Drug administration ）如试验制剂与参比制剂两种进行比较，则采用双制剂（two preparations）双周期（two period）随机交叉试验设计，以抵消实验周期和个体差异对结果
9、的影响。若两种试验制剂（T，B），一种参比制剂（R），可以采用3制剂、3周期交叉试验设计，以18名受试者为例，给药计划表如表2-14-2所示。 洗净期（washout period）：两周期的间隔时间，一般相当药物10个半衰期，通常一周或两周。半衰期长的药物，需要更长的洗净期。给药剂量：一般临床治疗剂量一致，且试验制剂与参比制剂总剂量应相等。如非临床治疗剂量，应提供剂量设置的足够依据。若剂量不等应说明原因。在受试药物符合线性药物动力学特征时，可以剂量校正计算生物利用度，对非线性动力学的药物要用两个不同剂量进行试验。服药方法：受试者禁食10h后，早晨空腹时以200ml水将药吞服，服药2h后方可饮
10、水，服药后4h时统一食谱的标准餐。表2-14-1 生物等效性（生物利用度）交叉实验设计受试者周期1服用药物周期2服用药物受试者周期1服用药物周期2服用药物1TR11TR2RT12RT3TR13TR4TR14RT5RT15RT6RT16TR7TR17TR8RT18RT9RT19RT10TR20TR2-14-2 三种制剂交叉试验设计表受试者周期1服用药物周期2服用药物周期3服用药物1-3TRB4-6RBT7-9BTR10-12TBR13-15BRT16-18RTB给药方法给药方法（Drug administration ）采样安排：根据预试验结果进行，一个完整的口服血C-t曲线，应包括吸收相、平衡
11、相与消除相。服药前采样一次，曲线峰前部至少采样4次，峰后部分采样68次以上，总数不少于12次。对个别药物，若采样次数较少，应说明理由。整个采样时间至少35个半衰期。如果药物半衰期未知，采样需持续至血药浓度为峰浓度的1/101/20。血样应立即冷冻备测。注意事项：生物等效性或生物利用度试验应在有条件的试验室进行，受试者应避免剧烈活动并得到医护人员的监护，受试期间发生任何不良的反应，均应及时处理与记录，必要时应停止试验。 药物动力学数据处理药物动力学数据处理（Pharmacokinetic analysis of data）生物利用度有关参数AUC，Cmax，Tmax，T1/2的计算（calcul
12、ation of bioavailability parameter, AUC, Cmax，Tmax，T1/2） 列出试验制剂与标准参比制剂每一个受试的C-t的原始数据，同时计算平均值与标准差，列表并作图。计算每受试者生物利用度或生物等效性有关参数，并求出平均值与标准差，列表，C-t曲线下的面积用梯形法计算。生物利用度的计算（calculation of bioavailability）一些前体药物，由于药物在体内代谢极快，无法测定血中原型药物，此时可采用相应的活性代谢物进行生物利用度研究 为主为参考六、多剂量（多次）给药，生物等效性与六、多剂量（多次）给药，生物等效性与生物利用度研究设计生物
13、利用度研究设计（Multiple-dosage regimen, Design of bioequivalency and bioavailability studies） 在下列情况下，可考虑多次给药达稳态后，用稳态血药浓度计算生物利用度：生物利用度个体差异较大；单剂给药后原药或代谢产物浓度很低，不能用相应的分析方法精密测定；缓、控释制剂。给药方法（给药方法（Drug administration ） 多次给药，经等间隔给药至稳态后，在某一个给药间隔时间内多次采集样本，得出稳态时的C-t曲线。然后进行结果处理。药物动力学数据处理药物动力学数据处理（pharmacokinetic analys
14、is of data）实验数据整理与单剂量试验相同。然后计算每一个受试者生物利用度或生物等效性有关参数，并求出平均值与标准差，列表。稳态时峰浓度与Tmax从最后一次给药测得的C-t的数据直接求得。稳态时每个剂量间隔末时间的谷浓度，可用最后一次给药零时间与时间的血药浓度的平均值求得。 *缓释、控释制剂多剂量生物等效性研究 研究多次给药达稳态的程度与速度以及稳态血药浓度的波动情况 实验设计及过程：采用随机交叉实验设计，多次服用受试制剂与参比制剂。对于受试制剂，用拟定的用药剂量与方案给药，每日一次的制剂，受试者应在空腹10h以后晨间服药，服药后继续禁食24h后，方可饮水。以普通制剂为参比制剂时，按常
15、规用药剂量与方法给药，但每天总剂量应与受试缓释、控释剂量相等。洗净期为一周或二周。 *缓释、控释制剂多剂量生物等效性研究取样点的设计 每种制剂连续服药时间至少经过7个消除半衰期后（通常34天），连续测定三天的谷浓度，以确定血药浓度是否达到稳态。取样点最好安排在不同天的同一时间（一般清晨），以抵消时辰对药物动力学的影响，且便于比较。达稳态后在最后一个剂量间隔内或一天内，参照单次给药时间点设计，采取足够血样点，测定该间隔内稳态血药浓度时间数据，计算有关药物动力学参数如 ， ，Tmax，Cav和稳态时血药浓度时间曲线下的面积 等。 *缓释、控释制剂多剂量生物等效性研究结果处理 写出各受试者的血药浓度
16、时间数据，血药浓度平均值与标准差，列表并作图。求出各受试者的 、 、Tmax、Cav、 ，其中一般 按最后一剂量间隔服药前（零时间）与 时间实测各浓度的平均值计算。同时计算出Cav、波动度百分数DF%及Fr（剂量相等） 七、生物等效性判断标准七、生物等效性判断标准 （Bioequivalency criteria）对药物动力学主要参数（如AUC，Cmax）应进行统计分析，作出生物等效性评价，先将AUC与Cmax进行对数转换，然后进行方差分析与双单侧t检验（two one sided tests）处理，若受试制剂AUC的90%可信限落在参比制剂80%125%范围内，Cmax的90%可信限落在参比
17、制剂70%143%范围内，则可认为受试制剂与参比制剂生物等效。Tmax可用非参数法进行检验（具体检验方法见第二节实例）。*缓释、控释制剂生物等效性评价应对多次给药与单次给药的数据均进行评价，考虑到稳态时测定结果更加准确，故多次给药所得参数更有代表性，特别是生物利用度Fr的数据，Tmax多次给药与单次给药可能不同，但统计分析主要比较试验制剂与参比制剂，有关参数是否有显著差异。若受试缓释、控释制剂与参比缓释、控释制剂比较，AUC、Cmax或 符合生物等效性要求，Tmax统计上无显著差异（用非参数法分析），则认为两种制剂生物等效。波动度百分数试验制剂DF/值不大于参比制剂DF/值的143%。也要作比
18、较分析。若受试缓释、控释制剂与普通制剂比较，Cmax或 有所降低，Tmax有所延长，表明受试制剂具有缓释或控释的特征。理想的情况，缓释、控释制剂的DF/应显著小于普通制剂。 八、异常值的考虑八、异常值的考虑（Outlier consideration）九、药物动力学数据统计分析（略）九、药物动力学数据统计分析（略）（Statistical analysis of pharmacokinetic data） 十、影响生物利用度的因素十、影响生物利用度的因素（Factors affecting drug bioavailability）剂型的影响 药物在胃肠道内的代谢分解 肝脏首过作用受试者本身变异的影响
