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1、第五章 生药质量标准的制订1生药质量标准的制订 概述概述药品质量标准是一个国家或地区对药品药品质量标准是一个国家或地区对药品的的质量和检验方法质量和检验方法所作的技术规定，是药所作的技术规定，是药品生产、供应、使用和管理部门共同遵循品生产、供应、使用和管理部门共同遵循的法律。生药（药材）质量标准包括的法律。生药（药材）质量标准包括新药新药材材质量标准和质量标准和新制剂原料药材新制剂原料药材质量标准。质量标准。其制订必须建立在细致的研究及实验基础其制订必须建立在细致的研究及实验基础上，并且需在实践中不断地完善和补充。上，并且需在实践中不断地完善和补充。2概述生药质量控制的依据 中国药典中国药典
2、以以中药材中药材为主，为主，缺乏饮片质缺乏饮片质量标准或质控项目量标准或质控项目 。绝大多数品种绝大多数品种“炮制炮制”项下未规定项下未规定“检查检查”、“浸出物浸出物”、“含含量测定量测定”3 3项检测指标；项检测指标；全国中全国中药材药材炮制炮制规范规范。中药部颁标准中药部颁标准省级标准省级标准 如如江苏省中药饮片炮制规范江苏省中药饮片炮制规范等，质量检测方法及控制技术也比较落后，没质量检测方法及控制技术也比较落后，没有量化指标，可操作性不强，缺乏国内有量化指标，可操作性不强，缺乏国内、外公认的外公认的质量质量、疗效和安全性评价标准。疗效和安全性评价标准。3第一节第一节生药质量标准的内容生
3、药质量标准的内容一、项目内容和技术要求一、项目内容和技术要求（一）名称（一）名称汉语拼音、药材拉丁名，按中药命名汉语拼音、药材拉丁名，按中药命名原则要求制定。原则要求制定。（二）来源（二）来源包括原植（动）物的科名、中文名、包括原植（动）物的科名、中文名、拉丁学名、药用部位、采收季节和产地加工等。拉丁学名、药用部位、采收季节和产地加工等。矿物药包括该矿物的类、族、矿石名或岩石名、矿物药包括该矿物的类、族、矿石名或岩石名、主要成分及产地加工。主要成分及产地加工。（三）性状（三）性状系指药材的外形、大小、色泽、表面、系指药材的外形、大小、色泽、表面、质地、断面、气味等特征的描述。除必须鲜用的质地、
4、断面、气味等特征的描述。除必须鲜用的按鲜品描述外，一般以完整的干燥药材为主。按鲜品描述外，一般以完整的干燥药材为主。4一、项目内容和技术要求一、项目内容和技术要求（四）鉴别（四）鉴别选用方法要求专属、灵敏、简捷。选用方法要求专属、灵敏、简捷。1、显微鉴别：、显微鉴别：重要重要2、理化鉴别、理化鉴别：属功能团的鉴别反应，专属性：属功能团的鉴别反应，专属性不强，不宜作为质量标准中的最终鉴别项目。不强，不宜作为质量标准中的最终鉴别项目。3、色谱鉴别：、色谱鉴别：应设对照品或对照药材。应设对照品或对照药材。4、光谱鉴别：、光谱鉴别：多数药材的在多数药材的在270280有最大有最大吸收，故特征性不强。吸
5、收，故特征性不强。5、指纹图谱鉴别：、指纹图谱鉴别：国际公认的控制天然产物国际公认的控制天然产物质量的有效方法。必须同时具有系统性、特质量的有效方法。必须同时具有系统性、特征性和重现性。征性和重现性。5一、项目内容和技术要求一、项目内容和技术要求（五）检查（五）检查生药质量标准中的生药质量标准中的“检查检查”部分是指生部分是指生药中可能掺入的一些杂质以及与生药质量药中可能掺入的一些杂质以及与生药质量有关的项目，根据品种不同或具体情况，有关的项目，根据品种不同或具体情况，制订不同的检查内容，是保证质量的重要制订不同的检查内容，是保证质量的重要项目之一。项目之一。 包括包括杂质、水分、灰分、酸不杂
6、质、水分、灰分、酸不溶性灰分、酸败度、重金属、农药残留及溶性灰分、酸败度、重金属、农药残留及有关的毒性成分有关的毒性成分等。等。61、水分测定法、水分测定法一般对容易吸湿发霉变质、酸败一般对容易吸湿发霉变质、酸败的生药应规定水分检查。的生药应规定水分检查。烘干法烘干法不含或含少量挥发性不含或含少量挥发性成分的供试品；成分的供试品；甲苯法（一、二部）甲苯法（一、二部）-含挥发含挥发性成分供试品；性成分供试品；减压干燥法减压干燥法-含挥发性成分的含挥发性成分的贵重药品，干燥剂：贵重药品，干燥剂：P2O5气相色谱法气相色谱法微量水分的测定微量水分的测定费休法（二部）费休法（二部）A容量滴定法容量滴定
7、法B库仑滴定法库仑滴定法72、灰分测定A.总灰分：指生药本身经过灰化后遗留的不挥发性的无机成分以及生药表面附着的不挥发性无机成分总和。B.酸不溶灰分：指总灰分中加10盐酸处理，得到不溶于10盐酸的灰分。83、酸败度、酸败度 系通过酸值、羰基值或过氧化值的测定，系通过酸值、羰基值或过氧化值的测定，以控制以控制含油脂种子类含油脂种子类的酸败程度。酸败度的酸败程度。酸败度限度制订要与种子类生药外观性状或经验限度制订要与种子类生药外观性状或经验鉴别结合起来。鉴别结合起来。 4、重金属和有害元素、重金属和有害元素 系指在实验条件下能与硫代乙酰胺或系指在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质，
8、如硫化钠作用显色的金属杂质，如砷、汞、砷、汞、铅、镉、铜、铝铅、镉、铜、铝等。加强重金属和有害元等。加强重金属和有害元素的检查是保证生药安全性的措施之一。素的检查是保证生药安全性的措施之一。95、农药残留、农药残留 中国药典2005年版选用气相色谱法测定农药残留量。重点检查药材及制剂中部分有机氯类、有机磷类和拟除虫菊酯类农药。加强农药残留的检查也是保证生药安全性的措施之一。生药含有机氯农药残留量：六六六(总BHC)不得过百万分之零点二；滴滴涕(总DDT)不得过百万分之零点二；五氧硝基苯(PCNB)不得过百万分之零点一106、其它项目其它项目对某些药材炮制是否得当应作检查，可对某些药材炮制是否得
9、当应作检查，可考虑用提取后比色法或考虑用提取后比色法或TLC法检查，例如法检查，例如对制川乌、制草乌规定对制川乌、制草乌规定有毒的酯型生物碱有毒的酯型生物碱限度限度。寄生于夹竹桃树上的桑寄生即有明显的寄生于夹竹桃树上的桑寄生即有明显的强心苷强心苷反应，具毒性，故应检查强心苷等。反应，具毒性，故应检查强心苷等。在贮藏过程中易霉变产生在贮藏过程中易霉变产生黄曲霉素的黄曲霉素的生药生药，如牛膝、天冬、玉竹、黄精、当归等。如牛膝、天冬、玉竹、黄精、当归等。11（六）浸出物测定（六）浸出物测定某些生药有效成分尚不明确，确实无法确实无法建立含量测定项，可参照建立含量测定项，可参照中国药典中国药典附录，附录
10、，结合用药习惯、药材质地及已知的化学成分结合用药习惯、药材质地及已知的化学成分类别等选定适宜的溶剂，测定其浸出物量。类别等选定适宜的溶剂，测定其浸出物量。浸出物量的限（幅）度指标应根据浸出物量的限（幅）度指标应根据10批药批药实测数据制订。实测数据制订。常用的浸出物测定方法水溶性浸出物测定（冷浸法、热浸法）醇溶性浸出物测定 醚溶性浸出物测定12一、项目内容和技术要求一、项目内容和技术要求（七）含量测定（七）含量测定凡已知有效成分、毒性凡已知有效成分、毒性成分及能反映药材内在质量的指标成分的，成分及能反映药材内在质量的指标成分的，均应建立含量测定项目。均应建立含量测定项目。1. 1. 项目选定原
11、则项目选定原则有效成分清楚的可进行针对性定量有效成分清楚的可进行针对性定量；大类成分清楚的可对总成分定量，大类成分清楚的可对总成分定量，如对总如对总黄酮、总生物碱、总皂苷进行测定；含挥黄酮、总生物碱、总皂苷进行测定；含挥发油成分的，可测定挥发油含量。发油成分的，可测定挥发油含量。13（七）含量测定（七）含量测定2. 2. 含量测定方法含量测定方法常用的有光谱法，如紫外常用的有光谱法，如紫外-可见分光光可见分光光度法、色谱法，如度法、色谱法，如GC法、法、HPLC法、法、TLCS法（双波长薄层扫描法）法（双波长薄层扫描法）。3. 3. 含量测定方法验证含量测定方法验证详见第三章有关内容。详见第三
12、章有关内容。14（八）贮藏（稳定性试验）（八）贮藏（稳定性试验） 生药的贮藏条件是根据对其进行稳定性生药的贮藏条件是根据对其进行稳定性试验而确定的。生药稳定性试验包括初步试验而确定的。生药稳定性试验包括初步稳定性试验和稳定性试验两种。稳定性试验和稳定性试验两种。 至少应对三批以上的样品进行考察。若至少应对三批以上的样品进行考察。若用新的包装材料，应注意观察直接与生药用新的包装材料，应注意观察直接与生药接触的包装材料对生药稳定性的影响。接触的包装材料对生药稳定性的影响。试验方法与计算同药物制剂稳定性研究试验方法与计算同药物制剂稳定性研究。 15一、项目内容和技术要求一、项目内容和技术要求（九）炮
13、制九）炮制根据用药需要进行炮制的品根据用药需要进行炮制的品种，应制订合理的加工炮制工艺，明确辅种，应制订合理的加工炮制工艺，明确辅料用量和炮制品的质量要求。料用量和炮制品的质量要求。（十）功能与主治、用法与用量、禁忌、（十）功能与主治、用法与用量、禁忌、注意事项及贮藏等注意事项及贮藏等根据该药材研究结果根据该药材研究结果制订。制订。（十一）有关质量标准的书写格式（十一）有关质量标准的书写格式参照参照中国药典中国药典。16(三)生药化学成分的指纹图谱 应用现代色谱、波谱分析手段建立生药化学成分指纹图谱(fingerprint)是实现质量控制的有效方法。 生药化学成分指纹图谱 指生药经适当处理后，
14、采用一定的分析手段，得到的能够标示该生药特性的共有化学成分峰的图谱。17指纹图谱须具有：系统性：是指指纹图谱反映的化学成分应包括有效组分群中的主要成分，或指标成分的全部。 特征性：是指指纹图谱中反映的化学成分信息是具有高度选择性的，将能特征地区分中药的真伪与优劣。重现性：指在规定的方法与条件下，不同的操作者和不同的实验室所建立的指纹图谱的误差，在允许的范围之内。 18指纹图谱有关项目的技术要求： 1名称、汉语拼音：按中药命名原则制定。 2来源：包括原植物的科名、中文名、拉丁学名、药用部位、产地、采收季节、产地加工、炮制方法等。193供试品的制备：应根据生药中所含化学成分的理化性质和检测方法的需
15、要，选择适宜的方法进行制备。 4参照物的制备：应说明参照物的选择和试验样品制备的依据。5检测方法：根据供试品的特点和所含化学成分的理化性质选择相应的检测方法。 稳定性试验：考察供试品稳定性。精密度试验：考察仪器的精密度。 重现性试验：考察方法的重现性。 206 6指纹图谱及技术参数：指纹图谱及技术参数：(1)指纹图谱：根据至少10批供试品的检测结果，建立指纹图谱(2)共有指纹峰的标定：采用色谱方法制定指纹图谱，必须根据参照物的保留时间，计算指纹峰的相对保留时间。 21峰号化合物样品共有峰保留时间（RT）均值RSD%123456789101桉油精4.6384.6394.6334.6334.639
16、4.6394.6384.6384.6394.6444.6380.068 2-石竹烯9.8329.8329.8269.8329.8329.8329.8329.8329.8329.8329.8310.019 3-金合欢烯10.11710.12310.11110.11710.11710.11710.11710.12310.12310.11710.1180.038 4-姜黄烯10.51410.51410.51410.51410.51410.51410.51410.5210.51410.51910.5150.022 5（-)-姜烯10.66210.66210.65610.66210.66210.6621
17、0.66210.66210.66210.66210.6610.018 6-没药烯10.82210.82210.82210.82210.82810.82810.82810.82810.82810.82810.8260.029 7-倍半水芹烯11.02411.0311.0311.0311.0311.0311.0311.0311.0311.02911.0290.017 8芳姜黄酮12.71312.70212.70812.71412.6912.71412.7212.7212.70812.70712.710.070 9姜黄酮12.75512.75512.74912.75512.73712.76112.7
18、6112.74912.74912.74912.7520.055 10姜黄新酮13.12313.11713.11713.12313.11113.12313.12913.11713.11713.11613.1190.039 11未命名13.60913.61513.60913.60913.61513.61513.60913.61513.60913.61413.6120.023 12未命名13.91113.91113.90513.91113.91713.91113.91113.91113.91113.91113.9110.020 表表1保留时间实验结果保留时间实验结果22峰号化合物样品共有峰保留时间（
19、RTR）均值RSD%123456789101桉油精0.353 0.354 0.353 0.353 0.354 0.354 0.353 0.354 0.354 0.354 0.354 0.09 2-石竹烯0.749 0.750 0.749 0.749 0.750 0.749 0.749 0.750 0.750 0.750 0.749 0.04 3-金合欢烯0.771 0.772 0.771 0.771 0.772 0.771 0.771 0.772 0.772 0.771 0.771 0.06 4-姜黄烯0.801 0.802 0.802 0.801 0.802 0.801 0.801 0.80
20、2 0.802 0.802 0.801 0.05 5（-)-姜烯0.812 0.813 0.812 0.812 0.813 0.812 0.812 0.813 0.813 0.813 0.813 0.04 6-没药烯0.825 0.825 0.825 0.825 0.826 0.825 0.825 0.825 0.825 0.826 0.825 0.05 7-倍半水芹烯0.840 0.841 0.841 0.841 0.841 0.841 0.840 0.841 0.841 0.841 0.841 0.05 8芳姜黄酮0.969 0.968 0.969 0.969 0.968 0.969 0.
21、969 0.970 0.969 0.969 0.969 0.05 9姜黄酮0.972 0.972 0.972 0.972 0.971 0.972 0.972 0.972 0.972 0.972 0.972 0.03 10姜黄新酮1.000 1.000 1.000 1.000 1.000 1.000 1.000 1.000 1.000 1.000 1.000 0.00 11未命名1.037 1.038 1.038 1.037 1.038 1.037 1.037 1.038 1.038 1.038 1.038 0.05 12未命名1.060 1.061 1.060 1.060 1.061 1.06
22、0 1.060 1.061 1.061 1.061 1.060 0.05 表表2保留时间计算值保留时间计算值注：表中选10号峰为自身内标23(3)共有指纹峰面积的比值：A、以对照品作为参照物的指纹图谱，以参照物峰面积作为1，计算各共有指纹峰面积与参照物峰面积的比值；B、以内标物作为参照物的指纹图谱，则以共有指纹峰中其中一个峰的峰面积作为1，计算其它各共有指纹峰面积的比值。 (4)非共有峰面积：计算10批次以上供试品图谱中非共有峰总面积及占总峰面积的百分比，列出各批供试品的检测数据。 24峰号化学成分保留时间姜黄样品相对峰面积RSD%123456789101 桉油精4.640.040 0.110
23、 0.040 0.100 0.590 0.020 0.010 0.180 0.010 0.130 141.32 -石竹烯9.830.080 0.150 0.030 0.100 0.580 0.080 0.080 0.150 0.020 0.030 126.13 -金合欢烯10.120.020 0.030 0.040 0.030 0.140 0.020 0.030 0.040 0.030 0.050 82.084 -姜黄烯10.510.490 0.510 0.870 0.590 2.910 0.280 0.500 1.530 0.880 1.050 80.495 （-)-姜烯10.660.410
24、 0.820 0.500 0.580 2.360 0.560 0.370 0.370 0.750 0.570 81.246 -没药烯10.820.120 0.170 0.220 0.150 0.710 0.100 0.100 0.260 0.250 0.250 76.787-倍半水芹烯11.030.520 0.780 0.770 0.650 2.810 0.460 0.500 0.970 0.880 0.900 74.288 芳姜黄酮12.712.340 1.750 2.710 2.100 2.270 1.570 2.240 3.560 2.340 2.420 23.269 姜黄酮12.761
25、.350 1.850 0.920 1.320 1.670 1.920 1.070 0.450 1.210 0.910 36.2210 姜黄新酮13.121.000 1.000 1.000 1.000 1.000 1.000 1.000 1.000 1.000 1.000 0.0011 未命品113.610.110 0.070 0.170 0.100 0.070 0.090 0.120 0.090 0.200 0.090 38.3312 未命品213.910.060 0.050 0.090 0.150 0.050 0.110 0.120 0.060 0.140 0.130 40.55注：10号峰
26、为自身内标25峰号化学成分分子式姜黄样品相对峰面积共有模式1234567891011,8-桉叶素C10H18O0.04 0.11 0.04 0.10 0.59 0.02 0.01 0.18 0.01 0.13 0.12 2-石竹烯C15H240.08 0.15 0.03 0.10 0.58 0.08 0.08 0.15 0.02 0.03 0.13 3-金合欢烯C15H240.02 0.03 0.04 0.03 0.14 0.02 0.03 0.04 0.03 0.05 0.04 4-姜黄烯C15H220.49 0.51 0.87 0.59 2.91 0.28 0.50 1.53 0.88 1
27、.05 0.96 5（-)-姜烯C15H240.41 0.82 0.50 0.58 2.36 0.56 0.37 0.37 0.75 0.57 0.73 6-没药烯C15H240.12 0.17 0.22 0.15 0.71 0.10 0.10 0.26 0.25 0.25 0.23 7-倍半水芹烯C15H240.52 0.78 0.77 0.65 2.81 0.46 0.50 0.97 0.88 0.90 0.92 8芳姜黄酮C15H20O2.34 1.75 2.71 2.10 2.27 1.57 2.24 3.56 2.34 2.42 2.33 9姜黄酮C15H22O1.35 1.85 0
28、.92 1.32 1.67 1.92 1.07 0.45 1.21 0.91 1.27 10姜黄新酮C15H22O1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 11未命品1C15H24O0.11 0.07 0.17 0.10 0.07 0.09 0.12 0.09 0.20 0.09 0.11 12未命品2C15H22O0.06 0.05 0.09 0.15 0.05 0.11 0.12 0.06 0.14 0.13 0.10 相似度夹角余弦0.98 0.96 0.98 0.99 0.87 0.91 0.98 0.94 1.00
29、0.99 1.00 相关系数0.97 0.91 0.98 0.98 0.71 0.85 0.97 0.90 1.00 0.98 1.00 表表3指纹图谱中峰面积比值和相似度比较指纹图谱中峰面积比值和相似度比较26生药指纹图谱检测标准书写格式 生药的名称、来源；供试品的制备；对照品溶液或内标物溶液的制备；测定方法(包括仪器、试剂、测定条件和测定方法）；指纹图谱及各项技术参数；起草说明。 27第二节第二节中药质量标准和起草说明中药质量标准和起草说明中药质量标准起草说明是说明标准起中药质量标准起草说明是说明标准起草过程中，制订各个项目的理由及规定各草过程中，制订各个项目的理由及规定各项指标和检测方法
30、的依据；也是对该药品项指标和检测方法的依据；也是对该药品从历史考证，药材的原植从历史考证，药材的原植(动、矿动、矿)物品种，物品种，生药形态鉴别，成方制剂的处方、制法，生药形态鉴别，成方制剂的处方、制法，以及它们的理化鉴别，质量控制，临床应以及它们的理化鉴别，质量控制，临床应用，贮藏等全面资料的汇总。用，贮藏等全面资料的汇总。详见详见中国药典中国药典（国家药典委员会）（国家药典委员会）中药质量标准起草说明编写细则及该教材中药质量标准起草说明编写细则及该教材示例（浙贝母质量标准）示例（浙贝母质量标准）。28第二节第二节质量标准对照品质量标准对照品 质量标准中所需对照品，如为现行国家质量标准中所需
31、对照品，如为现行国家药品标准收载并由中国药品生物制品检定药品标准收载并由中国药品生物制品检定所提供者所提供者,可直接按类别采用。但应注明所可直接按类别采用。但应注明所用化学对照品的批号、类别等。其它来源用化学对照品的批号、类别等。其它来源的品种则应按以下要求提供资料。的品种则应按以下要求提供资料。（一）化学对照品（一）化学对照品（二）对照药材（二）对照药材（三）对照提取物（三）对照提取物29一、化学对照品一、化学对照品1.对照品的来源对照品的来源由植、动物提取的需要说明原料的科名、拉丁由植、动物提取的需要说明原料的科名、拉丁学名和药用部位及有关具体的提取、分离工艺、学名和药用部位及有关具体的提
32、取、分离工艺、方法；化学合成品注明供应来源及其工艺方法方法；化学合成品注明供应来源及其工艺方法2.确证确证验证已知结构的化合物需提供必要的参数及图验证已知结构的化合物需提供必要的参数及图谱，并应与文献值或图谱一致，如文献无记载，谱，并应与文献值或图谱一致，如文献无记载，则按未知物要求提供足以确证其结构的参数。如则按未知物要求提供足以确证其结构的参数。如元素分析、熔点、红外光谱、紫外光谱、核磁共元素分析、熔点、红外光谱、紫外光谱、核磁共振谱、质谱等。振谱、质谱等。30一、化学对照品一、化学对照品3.纯度纯度化学对照品应进行纯度检查。纯度检查可化学对照品应进行纯度检查。纯度检查可依所用的色谱类型，
33、如为薄层色谱法，点样量应依所用的色谱类型，如为薄层色谱法，点样量应为所适用检验方法点样量的为所适用检验方法点样量的10倍量，选择三个以倍量，选择三个以上溶剂系统展开，并提供彩色照片。色谱中应不上溶剂系统展开，并提供彩色照片。色谱中应不显杂质斑点。显杂质斑点。4.含量含量含量测定用对照品，含量含量测定用对照品，含量(纯度纯度)应在应在98%以上，供鉴别用的化学对照品含量以上，供鉴别用的化学对照品含量(纯度纯度)应在应在95%以上以上,并提供含量测定的方法和测试数据并提供含量测定的方法和测试数据及有关图谱。及有关图谱。5.稳定性稳定性依法定期检查，申报生产时，提供使依法定期检查，申报生产时，提供使
34、用期及其确定依据。用期及其确定依据。31（二）对照药材（二）对照药材1.品种鉴定品种鉴定经过准确鉴定并注明药材来源，多品种经过准确鉴定并注明药材来源，多品种来源的对照药材，须有共性的鉴别特征。来源的对照药材，须有共性的鉴别特征。2.质量质量选定符合国家药品标准规定要求的优质药材。选定符合国家药品标准规定要求的优质药材。3.均匀性均匀性必须粉碎过筛，取均匀的粉末分装应用。必须粉碎过筛，取均匀的粉末分装应用。4.稳定性稳定性应考察稳定性应考察稳定性,提供使用期及其确定依据。提供使用期及其确定依据。5.包装与贮藏包装与贮藏置密闭容器内，避光、低温、干燥处置密闭容器内，避光、低温、干燥处贮藏。贮藏。 32（三）对照提取物（三）对照提取物中国药典中国药典2005年版新增了对照提取年版新增了对照提取物。对照提取物在基源、制备工艺、内在物。对照提取物在基源、制备工艺、内在质量等方面也应符合规定。质量等方面也应符合规定。（四）对照品使用说明（四）对照品使用说明335五味子甲素3435
