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1、靶向给药系统的进展和研究靶向给药系统的进展和研究 中国药科大学 平其能一、脂质体制备技术一、脂质体制备技术由磷脂及胆固醇等组成具有双分子层结构的微小泡囊(vesicles); 单层脂质体（单层脂质体（SUV）20100nm大单层脂质体（大单层脂质体（LUV）100nm1000nm多层脂质体（多层脂质体（MLV）15um（一）（一）（一）（一）组成与结构组成与结构组成与结构组成与结构美国美国FDA批准的脂质体产品批准的脂质体产品Doxil阿霉素阿霉素1995Daunoxome 阿霉素阿霉素1996Ambisome两性霉素两性霉素B1997Depocyt阿糖胞苷阿糖胞苷1999美国美国FDA批准的
2、脂质复合物产品批准的脂质复合物产品Ambelcet两性霉素两性霉素B1995Amphotec两性霉素两性霉素B1997国内研究的脂质体l紫杉醇l硫酸长春新胺l羟基喜树碱l硝基喜树碱l盐酸拓扑替康l灯盏花素l环孢素l反维A酸（二）普通脂质体和长循环脂质体（二）普通脂质体和长循环脂质体天然卵磷脂合成磷脂 PEG-磷脂C-O-CH2-CH-CH2-O-P-O-CH2-CH2-N-CH3CH3CH3OOC-OOOHO-O-CH2-CH2n-o-CH2-CH2n-O-CH2-CH2n-OHLong circulation liposome; Stealth liposome长循环脂质体（隐形脂质体、空间
3、立体脂质体）PEG-PEG-磷脂修饰脂质体实现长循环原理磷脂修饰脂质体实现长循环原理（三）脂质体的制备和生产（三）脂质体的制备和生产l1、制备技术 l 薄膜超声法l 逆相蒸发法l 乙醇注入法l 化学梯度法（ pH梯度法、硫酸铵梯 度法、醋酸铵梯度法）l 冻融法l 前体脂质体法l 高压均质、挤出技术高压均质、挤出技术 脂质氯仿溶液脂质氯仿溶液 （脂溶性药物）（脂溶性药物） 旋转蒸发和真空干燥旋转蒸发和真空干燥 水合（水溶性药物）水合（水溶性药物） 多室脂质体多室脂质体 (MLVs) 超声超声 挤出挤出 小单室脂质体（小单室脂质体（SUV）（1）薄膜蒸发法 脂质氯仿溶液脂质氯仿溶液/水溶液水溶液
4、（药物）（药物） 旋转蒸发和真空干燥旋转蒸发和真空干燥 胶态胶态 水合（药物）水合（药物） 超声超声 挤出挤出 小单室脂质体（小单室脂质体（SUV）（ 2 ）逆相蒸发法 脂质氯仿溶液脂质氯仿溶液 旋转蒸发和真空干燥旋转蒸发和真空干燥 干膜干膜 水合（硫酸铵）水合（硫酸铵） 挤出挤出 空白脂质体（空白脂质体（NaCl透析，调整透析，调整pH，解离药物），解离药物） 含药脂质体含药脂质体（ 4 ）空白脂质体及化学梯度法 对水溶性弱酸或弱碱性药物实现高效包封； PH梯度法：调节酸碱度使内水相药物以离子型、外水相药 物以分子型存在，外水相pH3.7 硫酸铵梯度法：弱碱性药物 (PNH3= 0.13 c
5、m.s-1, PSO4= 0.01 cm.s-1) 醋酸根梯度法：弱酸性药物 (PAC- = 6.6 x 10-4 cm.s-1, Pca+ 2.5 x 10-11 cm.s-1)l 金属离子梯度法：Mn硫酸铵梯度主动载药硫酸铵梯度法对弱碱性药物的包封效率高NH（NH4）2SO42NH4+SO4=2H+2NH3R2R-SO4=+R2SO4影响梯度法载药效率的因素l1、化学梯度l2、包封温度l3、脂质类型l4、药脂比l5、载药介质l6、载药工艺硫酸铵浓度的影响l在一定浓度范围内，包封率与硫酸铵浓度的增加而增加，当浓度高于0.35M后包封率反而有所下降温度的影响l因为脂膜在相转变温度时的流动性变大
6、，使得药物易于穿透脂膜，加热供给了药物跨越脂膜足够的活化能，使得跨膜反应快速完成如左图为拓扑替康在20，40，60时的载药量与时间的关系曲线形成工艺的影响l超滤: 超滤膜能截流脂质体能将外水相小分子如硫酸铵等物快速除去，是工业化生产梯度形成的常用工艺。l葡聚糖层析：根据分子大小洗脱过程中将胶体系统的脂质体与分子系统的硫酸铵快速分离。可能造成脂质体悬液的稀释，需要提高脂质与药物比例时受到限制l透析：用足够体积（通常总体积至少应为样品体积的100倍）的透析介质通过透析过程，交换脂质体的外水相。耗时，透析过程部分脂质体破坏l磷脂与胆固醇比例影响相变温度l载药介质影响膜的性质（5）乙醇注入法l将药物溶
7、于磷脂的乙醇有机相溶液中，水相中含防腐剂、络合剂、电解质等。从管道注入有机溶液，通过高速均质机将有机溶液与水相混合。l混合速度可达1500-20000rpm，注入压力为0.1-1000bar, 流速从0.1ml/min至1000ml/min,依批量而定。l水相溶液的流速是有机溶液的至少50倍；l注入过程中保证溶液的充氮以避免磷脂的氧化。 乙醇注入法生产脂质体基本装备（四）生产中需要注意的问题（四）生产中需要注意的问题l1 1、微量有机溶剂的驱除l建议应用无毒或低毒有机溶剂如乙醇、聚乙二醇、乙醚等，并考虑其用量、纯度、溶解度、残留限度等。溶剂可以从通过挥干、透析等手段去除。l乙醇的优点是安全，缺
8、点是不易清除，引起脂质双层结构不稳定；l批量越小、温度越高的蒸发越有效地逐除溶剂。批量大小的影响比温度的影响更明显。 2 2、抗氧化及除热原、抗氧化及除热原 抗氧化：磷脂结构中不饱和双键容易在有氧条件下氧化，因此在操作过程中应填充氮气、避光操作及包装、在处方中加入VE或BHT，EDTA等。l除热原或内毒素：一般可过滤可去除热原，滤膜表面可以吸附内毒素，但脂质材料也可能携带微生物透过滤膜。l选用纯度高、无热原污染的磷脂更为重要，在生产过程中均应保证无菌环境，3 3、移除游离药物 必须移除未包封进入脂质体的游离药物，可以采用凝胶柱分离或超滤，后者特别适合分离未包封的水溶性药物。4、控制粒子大小、控
9、制粒子大小一般采用挤出或高压均质法；例如微流化机Microfluidizer (Microfluidics Corp.)，均质室需用冰浴冷却以降低均质产生的热。5 5、灭菌 脂质体不能耐受热压灭菌及幅射灭菌，小于150nm的脂质体可以适合于过滤除菌，但更大的粒子只能用无菌操作，最好的方案是除菌过滤结合全程的100级的无菌操作环境。但从生产实际及成本上考虑有较大困难。6、高压均质设备（1）lAvestin(Avestin Inc., Canada)高压均质设备（2）MicrofluidizerMicrofluidizer ( (MicrofluidicsMicrofluidics Corp. C
10、orp.，USA)USA)（五（五）质量评价质量评价1、载药量：药脂比2、包封率：制备效率或脂质体/溶液药量比3、渗漏率：贮存后或应用前包封率下降量；4、粒子大小和均匀度：5、稳定性：氧化磷脂、聚结6、靶向性：相对靶向率、靶向效率二、二、羟喜树碱脂质体的研究的研究目前临床上羟喜树碱注射液主要用于治疗肝癌、消化系统恶性肿瘤、膀胱癌、肺癌、粒细胞性白血病、癌性腹水等。对期晚期肿瘤耐药患者（包括鼻咽癌肝转移、胃癌胰腺转移、肝癌骨转移及卵巢癌全身广泛转移等），对晚期耐药性恶性肿瘤有一定的治疗作用。 羟喜树碱E环上的-羟基内酯环是活性的必需基团。羟喜树碱不溶于水，一般用其钠盐水溶液作为临床制剂，但形成钠
11、盐是使其E环上的-羟基内酯环打开，打开后形成的药物羧酸盐形式表现出极低的抗拓扑异构酶活性。Lactone form Carboxylate formThestructureofhydroxycamptothecinl 将羟喜树碱及9-硝基喜树碱制备成脂质体，不会使-羟基内酯环开环，并且因其分子嵌入双层磷脂膜中，可以避免-羟基内酯环在水环境和血液中开环，从而保持它的生物活性；l采用脂质体剂型可以利用脂质体本身的性质，改变羟喜树碱的体内分布，使其具有组织靶向性。羟喜树碱脂质体外观为圆整的球粒，在图中可清晰的看到一圈圈指纹状的磷脂双分子层。 相变温度Tm 不同药脂比的羟喜树碱脂质体(1:10、1:2
12、0、1:30) Tm 随着药脂比提高而增加，当药脂比达到1:30时，羟喜树碱脂质体的Tm达44.1，从而使得其进入体内后不会因为温度的升高而出现突释。 l羟喜树碱在模拟生理pH环境下开环迅速，10min闭环率即降至84.53，4h下降至50%，4h8h趋于平衡。 l而羟喜树碱脂质体在模拟生理pH环境下24h羟喜树碱的闭环率仍大于90%。 l羟喜树碱羧酸盐在全血环境下因为pH变化的原因逐步闭环，闭环率随时间有所增加，至22%左右达平衡；l羟喜树碱内酯在全血环境下开环迅速，10min闭环率即降至73.38，30min闭环率下降至50%，1h后趋于平衡，达30%左右；l而羟喜树碱脂质体在全血环境下闭
13、环率下降速度较慢，至12h羟喜树碱的闭环率仍大于60%。 同等剂量的L-HPCT静脉注射给药后血药浓度显著高于S-HCPT组，其中2、5、10、15、30、60、120min时分别为S-HCPT组的7.5、5.9、6.2、5.1、4.3、2.7、1.6倍，且可测得的血药时间点多于S-HCPT组。parametersL-HCPTS-HCPTt1/2(min)11.013.23*3.521.97t1/2(min)290.35249.4999.6929.16K12(1/min)0.02880.0112*0.17360.1134K10(1/min)0.03570.01390.04790.0208Vd0
14、.02420.0087*0.07310.0325CL(L/kg/h)0.000810.00024*0.002960.00061AUC(ng.h/ml)113804901*2934564Note：compared to S-HCPT，* P0.05、 * P0.01、* P肝肠肾血肺心胃脑，脑中含量极低，接近检测最低限量；与S-HCPT组比较，除肠中药物含量相近无显著性差异外，其各组织脏器均显著增高(P0.05或P0.01），脾、血、心、肺、肝、肾、胃、脑组织中羟喜树碱含量分别是羟喜树碱注射剂组的131.7、53.4、36.9、25.5、10.1、8.3、3.6和2.8倍。 静注给药后1hour
15、，L-HCPT组以肝脏中药物含量最高，余依次为肾、肠、脾、胃、肺，其它组织脏器中羟喜树碱含量大多接近或低于检测限。S-HCPT组肠组织中的药物浓度与L-HCPT组相似，除肝、肾中有少数动物尚能测到外，其余均低于检测限。 静注给药后3hour，L-HCPT组动物肝、肾、肠组织中药物浓度为13.27、6.48和1.77g/g，肝、肠组织中药物含量仍与给药后1hour时相近，肾组织中药物含量明显降低。部分动物的脾、胃、肺组织中尚能测到低浓度的羟喜树碱，余组织脏器及血中羟喜树碱药物浓度已低于最低检测限。S-HCPT组只在肠组织中尚有分布，药物浓度为2.21g/g，与1hour时药物含量相近。 L-HC
16、PT静脉注射给药后，1hour和3hour主要的分布在肝、肾、肠中。3hour肝、肠组织中药物含量仍与给药后1hour时相近，肾组织中药物含量明显降低。S-HCPT与L-HCPT有相似的肠道分布特征，其它脏器的药物浓度很快减少，低于最低检测限。 L-HCPT具有较明显的肝靶向性分布和缓释作用，肝脏中的药物浓度较普通制剂显著增高，且作用持续时间显著延长，具有更强的抗肿瘤活性的可能。 粒径对羟喜树碱脂质体在脾、肺中的分布有一定的影响。粗粒径脂质体相对于其它粒径的脂质体易于被脾、肺的网状内皮细胞吞噬，因而5分钟时其在脾、肺中分布相对较多。三、脂质体的进展（一）免疫脂质体（一）免疫脂质体 Immuno
17、logical Liposomedrug containing immunoliposomeno immunospecificbindingtargetcellnon-targetcellIMMUNOLIPOSOMES肿瘤细胞靶向肿瘤细胞靶向 结合 内化 高载药量 结构稳定 长循环 无免疫原性 Bystander killing+Figure 7Figure 7lysosomeendosomenucleus旁路效应可以应用的介导配基l抗体抗原：B-淋巴瘤细胞和细胞内抗原决定簇（CD19）与抗体CC52l叶酸肿瘤叶酸受体细胞l甘草次酸肝肿瘤甘草次酸受体细胞l运铁蛋白肿瘤细胞运铁蛋白受体l肠道血管
18、活性肽（VIP）肿瘤细胞VIP受体l半乳糖苷脂肝肿瘤细胞半乳糖受体（二）环境敏感脂质体（二）环境敏感脂质体lpH敏感脂质体：磷脂酰乙醇胺、油醇、单硬脂酸衍生物等l温度敏感脂质体：提高脂质材料的相变温度；l磁性脂质体：强磁性材料微粉及外加的强磁场。（三）新脂质体（三）新脂质体l细胞骨架型脂质体：细胞肌球蛋白-脂质体/识别及结合受损细胞破裂位点，并与之融合，传递基因或药物。l血红蛋白脂质体：PEG-脂质体血红蛋白lATP脂质体：生物能量底物/脂质体l细胞穿透肽脂质体：特殊功能病毒蛋白（如HIV-I转录激活因子（TAT）四、高分子胶束的发展与研究四、高分子胶束的发展与研究 两亲性嵌段或接枝共两亲性嵌
19、段或接枝共聚物如聚乳酸聚物如聚乳酸聚乙聚乙二醇共聚物形成增溶二醇共聚物形成增溶胶束与载体应用于静胶束与载体应用于静脉、肌肉注射、口服、脉、肌肉注射、口服、眼用等眼用等 CCH2 OPolylactides CH2 CH2 O Polyethylene glycol 聚合物胶束的结构聚合物胶束的结构聚合物胶束由聚合物胶束由可生物相容可生物相容亲水区亲水区A A与与疏水区疏水区B B组成组成亲水段：组成胶束的壳亲水段：组成胶束的壳疏水疏水段：组成胶束的核段：组成胶束的核B B 文献报道的高分子胶束材料文献报道的高分子胶束材料亲水部分：亲水部分：v聚乙二醇（）、聚羟丙甲丙烯酸酯、葡聚糖聚乙二醇（）、
20、聚羟丙甲丙烯酸酯、葡聚糖疏水部分：疏水部分：v聚酯（聚乳酸，聚羟基乙酸，聚已内酯等）聚酯（聚乳酸，聚羟基乙酸，聚已内酯等）v聚氨基酸（聚聚氨基酸（聚-苯甲酰苯甲酰-L-天冬氨酸、聚天冬氨酸、聚-苄基苄基-L-谷谷氨酸，聚天冬氨酸等）氨酸，聚天冬氨酸等）v聚氧丙烯聚氧丙烯v聚苯乙烯聚苯乙烯高分子载药原理高分子载药原理高分子载药原理高分子载药原理l疏水相互作用：疏水链段的长度及其与药物的相容性l静电相互作用：PEG-Plys（氨基）核酸（磷酸根）l络合作用：PEG-Pasp顺铂l氢键作用：PEG-PLA罌粟碱l吸附作用： 文献研究的载药聚合物胶束文献研究的载药聚合物胶束抗肿瘤药物：抗肿瘤药物：紫杉
21、醇紫杉醇/聚乙二醇聚乙二醇- -聚酯聚酯胶束胶束阿霉素阿霉素聚聚/ /已二醇已二醇- -聚天冬氨酸聚天冬氨酸胶束胶束抗炎药物抗炎药物吲哚美辛吲哚美辛/聚乙二醇聚（聚乙二醇聚（苯甲酰苯甲酰天冬氨酸酯胶束天冬氨酸酯胶束镇静催眠药物镇静催眠药物氯硝西泮氯硝西泮/聚乙二醇聚（聚乙二醇聚（苄基苄基l谷氨酸酯）胶束谷氨酸酯）胶束抗真菌药物抗真菌药物两性霉素两性霉素/B聚乙二醇聚（聚乙二醇聚（苯甲酰苯甲酰天冬氨酸酯）胶束天冬氨酸酯）胶束精神病药物精神病药物氟哌叮醇氟哌叮醇/聚乙二醇聚氧丙烯胶束聚乙二醇聚氧丙烯胶束雄激素雄激素二氢睾酮二氢睾酮/聚已内酯聚氧乙烯胶束聚已内酯聚氧乙烯胶束q阿霉素阿霉素/ /聚乙二
22、醇聚乙二醇- -聚天冬氨酸嵌段共聚聚天冬氨酸嵌段共聚物（物（PEG-PEG-PAspPAsp）胶束进入胶束进入I I期临床。期临床。q聚乙二醇聚乙二醇- -聚酯嵌段共聚物胶束增溶难溶聚酯嵌段共聚物胶束增溶难溶性药物已在我国申请专利。性药物已在我国申请专利。高分子胶束的特点高分子胶束的特点高分子胶束的特点高分子胶束的特点l亲水外层与疏水内核：避免血液调理素破坏；l较低的CMC，较强的耐稀释性质；l与药物较强的结合力，可增溶亲水或疏水药物；l粒径小：长循环、避免RES系统吞噬；l单分子或多分子胶束：自身稳定性能良好；l与细胞膜的亲和能力；l可生物降解性能；l制备简便v应用优势：应用优势：v注射药物
23、及新型靶向给药系统的技术平台注射药物及新型靶向给药系统的技术平台v难溶性药物增溶，提高生物利用度难溶性药物增溶，提高生物利用度v药物在体内滞留时间长，实现靶向给药药物在体内滞留时间长，实现靶向给药v减少药物降解，具有一定的缓释性能减少药物降解，具有一定的缓释性能v降低小分子表面活性剂的副作用，提高用药顺应性降低小分子表面活性剂的副作用，提高用药顺应性高分子聚合物胶束的应用领域l1、抗肿瘤药物的载体l2、难溶性药物的载体l3、诊断试剂的载体l4、基因传递系统高分子胶束载药常用方法高分子胶束载药常用方法高分子胶束的研究发展高分子胶束的研究发展l高分子胶束的表面修饰：PEG-乳糖、PLGA-PEG-
24、叶酸、PEG-PLA-酪氨酸l环境敏感的高分子胶束：温敏基团（聚氰基丙烯酸）l高分子-药物胶束一体化：化学共价结合：聚天冬氨酸（羧基）阿霉素（糖氨基）壳聚糖衍生物胶束及其制剂壳聚糖衍生物胶束及其制剂l 壳聚糖的改性壳聚糖的改性 化学改性化学改性壳聚糖壳聚糖O-O-磺酸基磺酸基- -N-N-辛基辛基- -壳聚糖壳聚糖水水大分子胶束大分子胶束难溶性药物难溶性药物 难溶性药物增溶难溶性药物增溶-(14)-2-氨基氨基-2-脱氧脱氧-D-葡萄糖葡萄糖O-O-磺酸基磺酸基- -N-N-辛基壳聚糖辛基壳聚糖CMCCMC： 0.45 mg/ml 0.45 mg/ml（芘荧光探针法）芘荧光探针法）载药工艺选择
25、载药工艺选择紫杉醇水溶解度紫杉醇水溶解度(90%(冻干品）冻干品）稳定性：稳定性：4储藏稳定，储藏稳定，24个月药物含量、包封率，胶个月药物含量、包封率，胶束粒径不变束粒径不变,无泄漏。无泄漏。 blankmicelle(200000)taxolloadedmicelle(500000)粒径：粒径：50-300nm（激光散射法、激光散射法、TEM）释放度：稳定释药，无突释现象，释放度：稳定释药，无突释现象，220 220 h h释放完全。释放完全。TaxolTaxol对照组：对照组： 4 4h h释放释放60%60%，22 22 h h释放完全。释放完全。 （动态透析法（动态透析法/ /HPL
26、CHPLC）Theinvitroreleaseofpaclitaxelfroma. Cremophore EL-based formulation and b. modified chitosan micelle in PBS (0.1 M, pH 7.4) at 37C (n=3).对其它药物的载药效果增溶增溶10-10-HCPTHCPT，2.5mg/ml, , 溶解度溶解度( (原溶解度原溶解度为为0.5ug/ml) )增加近增加近5000倍倍，且很稳定，不开环。，且很稳定，不开环。增溶增溶多西紫杉醇多西紫杉醇,溶解度达溶解度达1.5mg/ml，增加增加(原原溶解度为溶解度为1.2ug/m
27、l) )1000多倍多倍对对环孢素、尼莫地平也有较好环孢素、尼莫地平也有较好的增溶作用的增溶作用载体小鼠静脉注射毒性载体小鼠静脉注射毒性LD50为为315.7mg/kg 无溶血反应无溶血反应无过敏性无过敏性紫杉醇胶束对小鼠紫杉醇胶束对小鼠LewisLewis肺癌的作用肺癌的作用静脉注射（静脉注射（i.v.i.v.）用药组：紫杉醇胶束用药组：紫杉醇胶束对照组：对照组： taxoltaxol剂量剂量4.84.812.5 12.5 mg/kg mg/kg （给药给药5 5次）次）紫杉醇胶束紫杉醇胶束4.8-12.5 4.8-12.5 mg/kgmg/kg抑瘤率抑瘤率41.7-66.3 %41.7-6
28、6.3 %；TaxolTaxol 12.5 mg/kg 12.5 mg/kg 抑瘤率为抑瘤率为50.3 %50.3 %。紫杉醇胶束对人肺癌紫杉醇胶束对人肺癌紫杉醇胶束对人肺癌紫杉醇胶束对人肺癌A549A549A549A549裸小鼠移植瘤的作用裸小鼠移植瘤的作用裸小鼠移植瘤的作用裸小鼠移植瘤的作用静脉注射（静脉注射（i.v）用药组：紫杉醇胶束用药组：紫杉醇胶束对照组对照组:Taxol剂量剂量:12.5mg/kg（给药给药4次）次）紫杉醇胶束抑瘤率紫杉醇胶束抑瘤率6363（T/C=37%T/C=37%）TaxolTaxol 在相同剂量未见明显抑瘤作用。在相同剂量未见明显抑瘤作用。对其他难溶性药物的
29、增溶对其他难溶性药物的增溶增溶增溶10-10-HCPTHCPT，2.5mg/ml, , 溶解度溶解度( (原溶解度原溶解度为为0.5ug/ml) )增加近增加近5000倍倍，且很稳定，不开环。，且很稳定，不开环。增溶增溶多西紫杉醇多西紫杉醇,溶解度达溶解度达1.5mg/ml，比原来比原来增加增加(原原溶解度为溶解度为1.2ug/ml) )1000多倍多倍对对环孢素、尼莫地平也有较好环孢素、尼莫地平也有较好的增溶作用的增溶作用排泄与代谢l静脉注射大鼠，胆汁排泄，尿粪排泄结果见表1，2，3。7天内尿粪累计排泄85。36h内胆汁排泄36。（同位素标记） 分布分布专利和论文专利和论文专利和论文专利和论
30、文1、壳聚糖衍生物及其制备方法与在制药中的应用 Patent: CN 03112981.12、灯盏花素脂质体及其冻干粉针的制备方法，Patent03113037 CN, 授权3、喜树碱衍生物脂肪乳剂及其制备方法，CN 200410041190.93、Can Zhang, Qineng Ping, Hongjuan Zhang et al. Preparation of N-alkyl-O-sulfate Chitosan Derivatives and Micellar Solubilization of Taxol. Carbohydrate Polymers 2003; 54:137141
31、.4、 Can Zhang, Qineng Ping, Hongjuan Zhang et al. Synthesis and characterization of water-soluble O-succinyl-chitosan. Eur.J.Polym.2003; 39: 16291634. 5、Can Zhang, Qineng Ping, Ya Ding. Synthesis, Characterization and Microspheres Formation of Galactosylated Chitosan. J. Appl. Polym. Sci. 2004; 91:
32、659-665. 6、Can Zhang, Ping Qineng*, Hongjuan Zhang. Self-assembly and characterization of paclitaxel-loaded N-octyl-O-sulfate chitosan micellar system. Colloid and surface B:Biointerfaces. 2004,39:69-757、周卫，平其能，王丽杰，羟基喜树碱脂质体的粒径对组织分布的影 响. 中国药科大学学报. 2005,35(2):125-128 8、吕文莉，郭健新，平其能，灯盏花素的制备及其理化性质的研究，中国天
33、然药物，2004，2（5）：289-292l9、张宏娟，张灿，平其能. 聚合物胶束作为药物载体的研究与应用（综述），药学进展，2002，26（2）：326-328l10、 Wenli Lv, Qineng Ping*, Jianxin Guo, et al. Preparation and pharmacokinetics in rabbits of breviscapine unilamellar vesicles. Int J Pharm, Accepted. l11. Wenli Lv, Jianxin Guo, Jin Li, Qineng Ping*. Distribution of
34、 liposomal breviscapine in brain following intrveneous injection in rats. Int J Pharm. 2005, Printed. l12. Jun Chen, Qi Neng Ping*, JianXin Guo, et al. Effect of phospholipid composition on characterization of liposome containing 9-nitrocamptothecin. Drug Devel & Ind Pharm. Accepted.l13. Jun Chen, Q
35、i Neng Ping*, JianXin Guo, et al. Pharmacokinetics of latone,carboxylated 9-nitrocamptothecin with different doses and administration routes in rats. Biopharm & Drug disposition. 2005,26: Printedl致谢l羟喜树碱和羟喜树碱和9-硝基喜树碱脂质体研究：硝基喜树碱脂质体研究：l 周 卫 博士，副研究员l 陈 军 博士研究生l灯盏花素脂质体研究：灯盏花素脂质体研究：l 窦昌贵教授，黄罗生 副教授，郭健新 讲师
36、，博士l 吕文莉 博士研究生，李 锦 博士研究生，l 高 展 硕士研究生l壳聚糖衍生物胶束研究：壳聚糖衍生物胶束研究：l 张 灿 副教授，博士l 姚 忠 博士研究生l 张宏娟 硕士l 曲国威 硕士研究生l注射乳剂研究：注射乳剂研究：l 宋玉梅 博士 l 董 隽 硕士致谢l国家863项目注射用灯盏乙素脂质体的研究（2004AA2Z3231）l国家863项目 O-磺酸基-N-辛基壳聚糖的研制（2004AA2Z3232）l国家自然科学基金项目非共聚高分子交联纳米胶束载药系统的研究）（30271554）l教育部科技研究重点项目新型纳米药物载体高分子交联胶束的研究 （2003011）l江苏省自然科学基金重点项目注射用灯盏花素纳米脂质体的研究（BK2001210）开拓创新共求发展
