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1、特殊人群乙型肝炎的管理特殊人群乙型肝炎的管理内内 容容n n肿瘤患者HBV激活的预防n n乙肝病毒携带慢性肾病患者的管理n n器官移植后HBV感染的预防和管理肿瘤患者化疗中肿瘤患者化疗中HBVHBV激活的预防激活的预防提纲提纲n n肿瘤患者肿瘤患者肿瘤患者肿瘤患者HBVHBV被激活的几率高且预后差被激活的几率高且预后差被激活的几率高且预后差被激活的几率高且预后差n n预防性用药是控制化疗中预防性用药是控制化疗中预防性用药是控制化疗中预防性用药是控制化疗中HBVHBV激活的最佳方式激活的最佳方式激活的最佳方式激活的最佳方式n n核苷类药物能够有效预防肿瘤患者核苷类药物能够有效预防肿瘤患者核苷类药
2、物能够有效预防肿瘤患者核苷类药物能够有效预防肿瘤患者HBVHBV激活激活激活激活 n n临床实践证实核苷类药物具有很好的安全性和耐受性临床实践证实核苷类药物具有很好的安全性和耐受性临床实践证实核苷类药物具有很好的安全性和耐受性临床实践证实核苷类药物具有很好的安全性和耐受性HBV 再激活的定义和诊断再激活的定义和诊断1975 1975 ，Wands Wands 1 1n nHBsAg HBsAg 阳性患者血清阳性患者血清阳性患者血清阳性患者血清HBsAg HBsAg 滴度增加滴度增加滴度增加滴度增加; ;n nHBsAg HBsAg 阴性和阴性和阴性和阴性和( ( 或或或或)HBsAb )HBs
3、Ab 阳性患者显示阳性患者显示阳性患者显示阳性患者显示HBsAb HBsAb 丢失伴丢失伴丢失伴丢失伴随随随随HBsAg HBsAg 重现重现重现重现( (血清回复转换血清回复转换血清回复转换血清回复转换) )。20002000，YeoYeo2 2n n细胞毒性化疗期间或之后立即出现肝炎细胞毒性化疗期间或之后立即出现肝炎细胞毒性化疗期间或之后立即出现肝炎细胞毒性化疗期间或之后立即出现肝炎, ,n n伴随伴随伴随伴随HBV-DNA HBV-DNA 水平明显增高，较基线水平大于等于水平明显增高，较基线水平大于等于水平明显增高，较基线水平大于等于水平明显增高，较基线水平大于等于10 10 倍倍倍倍或
4、绝对值达到或绝对值达到或绝对值达到或绝对值达到1101109 9 拷贝拷贝拷贝拷贝/ml/mln n排除其他感染排除其他感染排除其他感染排除其他感染, , 即可诊断为即可诊断为即可诊断为即可诊断为HBV HBV 再激活。再激活。再激活。再激活。1.Wands1.Wands， Gastroen terology,1975, 68(1):105- 112.Gastroen terology,1975, 68(1):105- 112.2.Yeo W2.Yeo W， J Med Virol,2000,62(3):299- 307.J Med Virol,2000,62(3):299- 307.化疗化疗
5、中中HBV再激活的自然史再激活的自然史化化化化疗疗后后后后时间时间（周）（周）（周）（周）0 04 48 81212 1616 2020 2424 2828 3232 36365252100100化化化化疗疗甾体甾体甾体甾体类类固醇固醇固醇固醇HBV DNAHBV DNA中性粒中性粒中性粒中性粒细细胞减少恢复胞减少恢复胞减少恢复胞减少恢复停用停用停用停用类类固醇固醇固醇固醇恢复恢复恢复恢复急性肝衰竭急性肝衰竭急性肝衰竭急性肝衰竭坏死坏死坏死坏死慢性肝炎慢性肝炎慢性肝炎慢性肝炎肝硬化肝硬化肝硬化肝硬化急性肝炎急性肝炎急性肝炎急性肝炎ALTALT免疫抑制免疫抑制免疫抑制免疫抑制免疫反跳免疫反跳免疫
6、反跳免疫反跳Gadi Lalazar, British Journal of Haematology, 136, 699712Gadi Lalazar, British Journal of Haematology, 136, 699712发生发生HBV激活的原因激活的原因 n n肿瘤本身：肿瘤本身： 恶性肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤( (如淋巴瘤如淋巴瘤如淋巴瘤如淋巴瘤) ) 本身即有免疫抑制的作用。本身即有免疫抑制的作用。本身即有免疫抑制的作用。本身即有免疫抑制的作用。n n化疗中药物影响：化疗中药物影响： 不同的化疗药物，不论是传统的细胞毒药物不同的化疗药物，不论是传统的细胞毒药物不同的
7、化疗药物，不论是传统的细胞毒药物不同的化疗药物，不论是传统的细胞毒药物( (如如如如环磷环磷环磷环磷酰胺，酰胺，酰胺，酰胺，甲氨蝶呤甲氨蝶呤甲氨蝶呤甲氨蝶呤等等等等) )还是抗还是抗还是抗还是抗B B（如利妥昔单抗）或抗（如利妥昔单抗）或抗（如利妥昔单抗）或抗（如利妥昔单抗）或抗T T单克隆抗体等生物应答调节剂，均有不同的免疫抑制单克隆抗体等生物应答调节剂，均有不同的免疫抑制单克隆抗体等生物应答调节剂，均有不同的免疫抑制单克隆抗体等生物应答调节剂，均有不同的免疫抑制功能。功能。功能。功能。n n化疗后：化疗后： 化疗结束后的免疫重建过程又造成对肝细胞的损伤。化疗结束后的免疫重建过程又造成对肝细
8、胞的损伤。化疗结束后的免疫重建过程又造成对肝细胞的损伤。化疗结束后的免疫重建过程又造成对肝细胞的损伤。各类型肿瘤再激活发生率各类型肿瘤再激活发生率再激活定再激活定再激活定再激活定义义： HBV DNA 10HBV DNA 106 6 c c/ /mml l 且且且且 ALT ALT 404013131313202013130 05 510101515202025253030353540404545HBsAg+veHBsAg+ve患者中出患者中出患者中出患者中出现现HBVHBV再激活再激活再激活再激活百分比百分比百分比百分比(%)(%)淋巴瘤淋巴瘤淋巴瘤淋巴瘤GI GI 肿肿瘤瘤瘤瘤乳腺乳腺乳腺
9、乳腺肺癌肺癌肺癌肺癌其它其它其它其它Yeo W Yeo W et alet al. . J Med VirolJ Med Virol 2000; 62: 299 2000; 62: 299 307.307.HBV再激活的后果再激活的后果无预防治疗无预防治疗预防预防性性治疗治疗RR 降低降低95% CIPHBVHBV再活动再活动再活动再活动41-100%41-100%0-40%0-40%96%96%86-99%86-99% 0.0001 0.0001肝衰竭肝衰竭肝衰竭肝衰竭24-100%24-100%0-28%0-28%91%91%85-95%85-95% 0.0001 0.0001肝病相关死亡
10、肝病相关死亡肝病相关死亡肝病相关死亡0-50%0-50%0%0%80%80%55-91%55-91% 0.00010.0001停止化疗停止化疗停止化疗停止化疗 11-20%11-20%2-6%2-6%79%79%60-90%60-90% 0.00010.0001总死亡率总死亡率总死亡率总死亡率6-100%6-100%0-35%0-35%61%61%38-76%38-76% 0.0001 10HBV DNA 104 4/m l /m l 是是是是HBV HBV 激活的独立危险因子激活的独立危险因子激活的独立危险因子激活的独立危险因子n nHBeAg(+)HBeAg(+)也是高危因素之一也是高危因
11、素之一也是高危因素之一也是高危因素之一 1 1n n潜伏感染：潜伏感染：潜伏感染：潜伏感染：n nHBV DNAHBV DNA检测不到。检测不到。检测不到。检测不到。HBVHBV以以以以cccDNAcccDNA方式存在，在一定情方式存在，在一定情方式存在，在一定情方式存在，在一定情况下被激活况下被激活况下被激活况下被激活 n n既往感染：既往感染：既往感染：既往感染：n nHBsAg(-)HBsAg(-)而而而而HBcAb(+)HBcAb(+)的肿瘤患者化疗后也可能出现的肿瘤患者化疗后也可能出现的肿瘤患者化疗后也可能出现的肿瘤患者化疗后也可能出现HBV HBV 激活激活激活激活2 2n n肿瘤
12、患者肿瘤患者肿瘤患者肿瘤患者HBVHBV被激活的几率高且预后差被激活的几率高且预后差被激活的几率高且预后差被激活的几率高且预后差n n预防性用药是控制化疗中预防性用药是控制化疗中预防性用药是控制化疗中预防性用药是控制化疗中HBVHBV激活的最佳方式激活的最佳方式激活的最佳方式激活的最佳方式n n核苷类药物能够有效预防肿瘤患者核苷类药物能够有效预防肿瘤患者核苷类药物能够有效预防肿瘤患者核苷类药物能够有效预防肿瘤患者HBVHBV激活激活激活激活 n n临床实践证实核苷类药物具有很好的安全性和耐受性临床实践证实核苷类药物具有很好的安全性和耐受性临床实践证实核苷类药物具有很好的安全性和耐受性临床实践证
13、实核苷类药物具有很好的安全性和耐受性提纲提纲控制控制HBV激活的三种治疗方法激活的三种治疗方法用药方法用药方法用药方法用药方法临床治疗方案临床治疗方案临床治疗方案临床治疗方案预防性治疗预防性治疗预防性治疗预防性治疗1 1化疗开始前一周，化疗开始前一周，化疗开始前一周，化疗开始前一周，结束后再治疗结束后再治疗结束后再治疗结束后再治疗早期疗法早期疗法早期疗法早期疗法 1 1 当当当当DNA DNA 上升，而上升，而上升，而上升，而 ALT ALT 未上升前开始拉米夫定；未上升前开始拉米夫定；未上升前开始拉米夫定；未上升前开始拉米夫定； 每每每每2 2周检测周检测周检测周检测1 1次次次次 (ALT
14、(ALT和和和和HBV DNA)HBV DNA)延迟干预延迟干预延迟干预延迟干预 2 2ALTALT等升高后再接受治疗等升高后再接受治疗等升高后再接受治疗等升高后再接受治疗1 Lau GK et al. 1 Lau GK et al. Gastroenterology 2003;Gastroenterology 2003; 125125： 17429. 17429. 2 2 Yeo W et al. Yeo W et al. J Clin Oncol 2004;J Clin Oncol 2004; 2222： 92734.92734.预防用药预防用药优于早期疗法优于早期疗法Lau GK et
15、al. Lau GK et al. Gastroenterology 2003;Gastroenterology 2003; 125:125: 17429. 17429. 0 01010202030304040 无肝炎无肝炎无肝炎无肝炎发发作生存率作生存率作生存率作生存率 (%) (%)0 020204040606080801001000 01010202030304040化化化化疗疗开始后开始后开始后开始后时间时间 无再激活生存率无再激活生存率无再激活生存率无再激活生存率 (%) (%)早期早期早期早期疗疗法法法法(n(n = = 15)15)p = 0.002p = 0.002预预防防防防
16、(n(n = = 15)15)预预防防防防 (n(n = = 15)15)早期早期早期早期疗疗法法法法(n(n = = 15)15)p = 0.001p = 0.0012 2 急性肝衰急性肝衰急性肝衰急性肝衰0 02020404060608080100100化疗开始后时间化疗开始后时间化疗开始后时间化疗开始后时间 香港玛丽女王医院的香港玛丽女王医院的香港玛丽女王医院的香港玛丽女王医院的3030名名名名 HBsAgHBsAg阳性阳性阳性阳性 NHL NHL 患者患者患者患者 随机化研究随机化研究随机化研究随机化研究 (1:1) (1:1) 预防预防预防预防 (n(n= =15 )15 )化疗前化
17、疗前化疗前化疗前1 1周开始周开始周开始周开始 拉米夫定，化疗结束拉米夫定，化疗结束拉米夫定，化疗结束拉米夫定，化疗结束6 6周后中止拉米夫定周后中止拉米夫定周后中止拉米夫定周后中止拉米夫定 早期疗法早期疗法早期疗法早期疗法 (n(n=1=15) 5) 当当当当DNA DNA , , 在在在在 ALT ALT 前前前前开始开始开始开始 拉米夫定，化疗后拉米夫定，化疗后拉米夫定，化疗后拉米夫定，化疗后6 6周中止拉米夫定周中止拉米夫定周中止拉米夫定周中止拉米夫定, , 每每每每2 2周检测周检测周检测周检测1 1次次次次 (ALT (ALT和和和和HBV DNA)HBV DNA)周周周周预防用药
18、预防用药优于早期优于早期疗法疗法n n早期早期疗法疗法的问题的问题: :n n无法无法预防所有肝衰预防所有肝衰/ /坏死坏死 n n只只适用于适用于“最低风险最低风险” n n无无类固醇，类固醇，细胞毒细胞毒，抗，抗- -CD20 CD20 n n基线基线 HBV HBV DNADNA阴性阴性, ,，ALTALT 正常正常n n基线基线无纤维化（需活检）无纤维化（需活检） n n昂贵昂贵n nHBV DNAHBV DNA监测费用高监测费用高 对比早期疗法，核苷类药物预防治疗是所有对比早期疗法，核苷类药物预防治疗是所有HBsAg+患患者预防乙肝发作者预防乙肝发作更经济，更安全的选择更经济，更安全
19、的选择预防用药预防用药优于延迟干预优于延迟干预 香港威尔士王子医院的香港威尔士王子医院的258名名 HBsAg（+）化疗患者）化疗患者:NHL 45人人; 乳腺癌乳腺癌81人人; 结肠癌结肠癌67人人; 妇科肿瘤妇科肿瘤 25人人; 肺癌肺癌13人，人，65 人人接受拉米夫定预防治疗接受拉米夫定预防治疗, 193人对照人对照YeoWetal.JClinOncol2004;22:92734.25%3%15%4%0%0%10%20%30%HBV-相关的相关的ALT升高升高HBV-相关死亡相关死亡中断化疗中断化疗延迟干预组延迟干预组预防组预防组0%预防用药预防用药优于延迟干预优于延迟干预HEPATO
20、LOGY,2008,47(3):844-853P=0.001P=0.001P=0.001P1.5复发人数延迟干预组(n=26)预防组(n=25)此项研究比较的是在此项研究比较的是在NHL患者中，分为预防性用药和延迟用药组。患者中，分为预防性用药和延迟用药组。2组人数均为组人数均为26人。人。延迟干预不能降低肝炎发生率和化疗中断率延迟干预不能降低肝炎发生率和化疗中断率HEPATOLOGY,2008,47(3):844-853三种治疗方法的比较三种治疗方法的比较降低降低HBV复发复发防止肝衰防止肝衰/肝坏死肝坏死降低肝炎发生率和降低肝炎发生率和化疗中断率化疗中断率提高生存率提高生存率成本成本预防性
21、治疗预防性治疗预防性治疗预防性治疗可以可以可以可以可以可以可以可以可以可以可以可以 可以可以可以可以相对低相对低相对低相对低早期疗法早期疗法早期疗法早期疗法不能不能不能不能不能不能不能不能不能不能不能不能不能不能不能不能昂贵昂贵昂贵昂贵延迟干预延迟干预延迟干预延迟干预不能不能不能不能不能不能不能不能不能不能不能不能 不能不能不能不能未知未知未知未知n n肿瘤患者肿瘤患者肿瘤患者肿瘤患者HBVHBVHBVHBV被激活的几率高且预后差被激活的几率高且预后差被激活的几率高且预后差被激活的几率高且预后差n n预防性用药是控制化疗中预防性用药是控制化疗中预防性用药是控制化疗中预防性用药是控制化疗中HBV
22、HBVHBVHBV激活的最佳方式激活的最佳方式激活的最佳方式激活的最佳方式n n核苷类药物能够有效预防肿瘤患者核苷类药物能够有效预防肿瘤患者核苷类药物能够有效预防肿瘤患者核苷类药物能够有效预防肿瘤患者HBVHBVHBVHBV激活激活激活激活 n n临床实践证实核苷类药物具有很好的安全性和耐受临床实践证实核苷类药物具有很好的安全性和耐受临床实践证实核苷类药物具有很好的安全性和耐受临床实践证实核苷类药物具有很好的安全性和耐受性性性性提纲提纲什么样的药物适用于预防什么样的药物适用于预防HBV激发？激发？n n多个多个HBV抗病毒指南推荐抗病毒指南推荐n n充分的循证医学证据充分的循证医学证据n n明
23、确的抗病毒作用明确的抗病毒作用n n卓越的安全性卓越的安全性各项指南均推荐使用各项指南均推荐使用核苷类药物预防化疗患者核苷类药物预防化疗患者HBV激活激活时间时间时间时间指南指南指南指南对象对象对象对象用药用药用药用药开始时间开始时间开始时间开始时间剂量剂量剂量剂量20052005中国中国中国中国慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎防治指南防治指南防治指南防治指南1 1接受化疗及免疫抑制剂治疗的接受化疗及免疫抑制剂治疗的接受化疗及免疫抑制剂治疗的接受化疗及免疫抑制剂治疗的HBsAg HBsAg 阳性者阳性者阳性者阳性者核苷类药物核苷类药物核苷类药物核苷类药物化疗前化疗前化疗前化疗前
24、1 1周周周周100 mg/100 mg/每日每日每日每日20072007AALSD AALSD GuidelineGuideline2 2HBVHBV携带者携带者携带者携带者核苷类药物核苷类药物核苷类药物核苷类药物化疗或免疫抑制治疗的化疗或免疫抑制治疗的化疗或免疫抑制治疗的化疗或免疫抑制治疗的起始阶段起始阶段起始阶段起始阶段100 mg/100 mg/每日每日每日每日20082008APASL2008APASL20083 3接受免疫抑制治疗和化疗的患接受免疫抑制治疗和化疗的患接受免疫抑制治疗和化疗的患接受免疫抑制治疗和化疗的患者者者者核苷类药物核苷类药物核苷类药物核苷类药物免疫抑制或化疗之前
25、免疫抑制或化疗之前免疫抑制或化疗之前免疫抑制或化疗之前100 mg/100 mg/每日每日每日每日20082008NCCNNCCN非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤临床实践指南临床实践指南临床实践指南临床实践指南4 4HBsAgHBsAg阳性患者阳性患者阳性患者阳性患者核苷类药物核苷类药物核苷类药物核苷类药物化疗前化疗前化疗前化疗前4 4周周周周100 mg/100 mg/每日每日每日每日20092009EASL 2009 EASL 2009 5 5接受化疗及免疫抑制剂治疗的接受化疗及免疫抑制剂治疗的接受化疗及免疫抑制剂治疗的接受化疗及免疫抑制剂治疗的HBsAg HBsA
26、g 阳性者阳性者阳性者阳性者核苷类药物核苷类药物核苷类药物核苷类药物化疗开始化疗开始化疗开始化疗开始- -1. 20051. 2005年中国慢性乙型肝炎防治指南年中国慢性乙型肝炎防治指南年中国慢性乙型肝炎防治指南年中国慢性乙型肝炎防治指南2. 20072. 2007年年年年AALSDAALSD慢性乙型肝炎治慢性乙型肝炎治慢性乙型肝炎治慢性乙型肝炎治疗疗指南指南指南指南3. 2008APASL3. 2008APASL4. 2008NCCN4. 2008NCCN非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤临临床床床床实实践指南（中国版）践指南（中国版）践指南（中国版）践指南（中国版）5
27、.EASL 20095.EASL 2009核苷类药物预防肿瘤化疗核苷类药物预防肿瘤化疗HBV激活的临床收益激活的临床收益n n改善肝功能改善肝功能n n降低激活率或肝炎发生率降低激活率或肝炎发生率n n降低化疗中断率降低化疗中断率n n降低死亡率降低死亡率核苷类药物预防化疗中核苷类药物预防化疗中HBV激活：激活：改善肝功能，降低改善肝功能，降低HBV DNA 水平水平British Journal of Haematology, 2001, 115, 58-62British Journal of Haematology, 2001, 115, 58-62治疗后，治疗后，治疗后，治疗后，HBV
28、 DNAHBV DNA和和和和ALTALT水平都出现了明显的下降趋势水平都出现了明显的下降趋势水平都出现了明显的下降趋势水平都出现了明显的下降趋势翔实的循证医学证据充分表明：核苷类药物预防疗法可以降低激活率或肝炎发作率核苷类药物预防疗法可以降低激活率或肝炎发作率核苷类药物预防疗法可以降低激活率或肝炎发作率核苷类药物预防疗法可以降低激活率或肝炎发作率研究研究类型类型治疗组治疗组对照组对照组疗程疗程激活率或肝炎发作率激活率或肝炎发作率Jang JW（2006）随机对照试验随机对照试验3637TACE 开始开始 结束后结束后1 年年2.8% vs 29.7% P = 0.002YEO(2005)非随
29、机历史对非随机历史对照试验照试验1621化疗前化疗前 化疗后化疗后8 周周0% vs 28.6%P = 0.027YEO(2004)非随机历史对非随机历史对照试验照试验3161化疗前化疗前 化疗后化疗后8 周周6. 5% vs 31.1%P = 0.008Idilman(2004)非随机历史对非随机历史对照试验照试验810化疗开始化疗开始 结束后结束后1 年年(0/8) vs (5/10)Yeo(2004)非随机历史对非随机历史对照试验照试验65193化疗前化疗前 化疗后化疗后8 周周4. 6% vs 24. 4% P 0.001Rossi G(2001)前瞻性队列研前瞻性队列研究究20-化疗
30、开始化疗开始 结束后结束后1 个月个月1/20核苷类药物预防化疗中核苷类药物预防化疗中HBV激活激活预防疗法可降低激活率预防疗法可降低激活率1. Chiun Hsu,et al.HEPATOLOGY 2008;47:844-853.1. Chiun Hsu,et al.HEPATOLOGY 2008;47:844-853.2. Yeo W, Use of lamivudine to prevent hepatitis B virus reactivation during chemotherapy in breast cancer patients. Breast Cancer Res Tre
31、at. 2004;88:209-15.2. Yeo W, Use of lamivudine to prevent hepatitis B virus reactivation during chemotherapy in breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat. 2004;88:209-15.3.Yeo W, Lamivudine for the prevention of hepatitis B virus reactivation in hepatitis B s-antigen seropositive cancer patien
32、ts undergoing3.Yeo W, Lamivudine for the prevention of hepatitis B virus reactivation in hepatitis B s-antigen seropositive cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy. J Clin Oncol. 2004;22:927-934. cytotoxic chemotherapy. J Clin Oncol. 2004;22:927-934.4.Yeo W, Prevention of hepatitis B virus
33、 reactivation in patients with nasopharyngeal carcinoma with lamivudine. Am J Clin Oncol. 2005;28:379-84.4.Yeo W, Prevention of hepatitis B virus reactivation in patients with nasopharyngeal carcinoma with lamivudine. Am J Clin Oncol. 2005;28:379-84.P=0.001P=0.001P0.001P0.001P0.001P2,000 IU/ml2,000
34、IU/mlHBV DNAHBV DNA2,000 IU/ml2000IU/mL基线HBVDNA2000IU/mL免疫抑制治疗或化疗开始时给予拉米夫定预防性治疗治疗至免疫抑制治疗或化疗结束后至少6个月治疗至达到与免疫正常患者相同的终点HBsAg+ve评估HBVDNA水平Lok AS and McMahon BJ. Chronic hepatitis B. 2007, 45(2):507-39肾移植患者乙型肝炎的管理肾移植患者乙型肝炎的管理基线评估HBsAg和抗-HBcHBsAgve:抗-HBc+ve或-ve失代偿性肝脏疾病HBsAg+ve检查抗-HBs滴度100IU/ml开始每4周检测1次ALT
35、,&HBVDNA后改为每3个月检测1次Barclayetal,J.ClinVirol2008;41:243考虑加强针/免疫接种无常规预防:每4个月检测1次ALT,如果ALT升高则检测HBsAg&HBVDNA肝/肾联合移植进行评估移植前评估:ALT,HBVDNA、肝活检(或非创伤性评估)若无治疗的直接指征尸体移植:在移植时开始服用核酸类似物进行预防活体捐献者移植:移植前4-6周开始服用核酸类似物进行预防各国各国各国各国HBsAg(+)HBsAg(+)患者接受免疫抑制治疗的相关指南比较患者接受免疫抑制治疗的相关指南比较患者接受免疫抑制治疗的相关指南比较患者接受免疫抑制治疗的相关指南比较中国亚太地区
36、美国欧洲治疗前筛查所有患者所有患者HBV感染高危者/开使抗病毒治疗时间免疫抑制/化疗前1周免疫抑制/化疗前免疫抑制/化疗同时肝炎复发时首选药物拉米夫定拉米夫定 疗程12个月者：拉米夫定或替比夫定 疗程12个月者：阿德福韦或恩替卡韦拉米夫定抗病毒疗程根据患者病情决定至治疗结束后至少12周 基线HBV DNA2000 IU/L者，至免疫正常者相同的终点/小小 结结n n核苷类药物核苷类药物可有效预防和治疗可有效预防和治疗HBsAg(+)肾肾移植患者肝炎复发移植患者肝炎复发n n各国各国CHB治疗指南对治疗指南对HBsAg(+)免疫抑制治免疫抑制治疗患者均推荐首选拉米夫定预防性治疗疗患者均推荐首选拉
37、米夫定预防性治疗器官移植后器官移植后HBVHBV感染的感染的预防和管理预防和管理在在HBsAg+候选者中预防再发候选者中预防再发 潜在的拉米夫定耐药者的预防潜在的拉米夫定耐药者的预防治疗移植后再发治疗移植后再发肝脏移植患者中肝脏移植患者中CHB的管理的管理病因病因累计生存率UNOS 数据库数据库 (n=20,880)1983 NIH共识会议声明共识会议声明 : “HBV不是肝脏移植指征不是肝脏移植指征”因因CHB进行肝脏移植进行肝脏移植 原有结果原有结果亚太地区因亚太地区因CHB进行肝移植的增长势头进行肝移植的增长势头Australasia,HongKongandChinaTransplant
38、RegistriesAustralasia,HongKongandChinaTransplantRegistriesIV HBIGIV HBIGSamuel, 1993Samuel, 1993Very high dose IV HBIGVery high dose IV HBIGTerrault, 1996Terrault, 1996拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定Perrillo,2001Perrillo,2001高剂量高剂量高剂量高剂量 HBIG +HBIG + 拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定Markowitz,2000Markowitz,2000无无无无 预防预防预防预防因因CHB进行
39、肝移植进行肝移植: 乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)移植后月数极高剂量IVHBIGHBV再发风险%当前方案高剂量IV HBIG澳大利亚方案 低剂量 IM HBIG清单拉米夫定仅当 PCR(+)仅当 PCR(+)移植后拉米夫定HBIG立即长期目标目标 抗抗-HBs所有 长期10,000 IU/日 x710,000 IU/月250 IU/ml所有 长期800 IU/日 x7800 IU/月nil费用第一年长期USD 75-120KUSD 50KUSD 7-10KUSD 6K管理方案比较管理方案比较低剂量低剂量 IM HBIG + 拉米夫定拉米夫定:再发再发HBV的预防的预防5 人再发人再发均发生均
40、发生YMDD变异变异均服用阿德福韦酯均服用阿德福韦酯 4人补救人补救 1人死亡人死亡 (移植物衰竭移植物衰竭)GaneE.GaneE. Gastroenterology Gastroenterology 2007.2007.4%移植后年限再发HBV比例有风险患者数低剂量低剂量IM HBIG + 拉米夫定拉米夫定:移植后生存率移植后生存率0.50.60.70.80.91.02020名名名名 OLTOLT后死亡后死亡后死亡后死亡 再发再发 HBV (1)HBV (1) 再发再发再发再发 HCC (10)HCC (10) op op内内 (1)(1) op op后后 脓血症脓血症 (3)(3) PN
41、F (1) PNF (1) GVHD (2) GVHD (2) 再新发癌症再新发癌症 (1) (1) 其他其他(1)(1)P OLT1 OLT1年后年后年后年后移植移植移植移植(OLT)(OLT)(1) (1) 拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定 + +阿德福韦酯联合疗法进行预防阿德福韦酯联合疗法进行预防阿德福韦酯联合疗法进行预防阿德福韦酯联合疗法进行预防( (移植后移植后移植后移植后1 1年开始年开始年开始年开始) )18/18 生生存存0/18 再发再发19/19 生生存存0/19 再发再发拉米夫定拉米夫定 +ADV拉米夫定拉米夫定 +HBIG18 18 个月个月个月个月f/u f/u 中位
42、数中位数中位数中位数 ANLTRG,2007ANLTRG,2007N=4待定待定N=20移植移植N=1改善改善从列表剔除从列表剔除N=2进展进展从列表剔除从列表剔除 费用费用 = USD5000 每年每年27 名名HBsAg+ 列入列入 OLT的患者的患者ADV + 拉米夫定拉米夫定20/20 生存生存0/20 再发再发f/u 12 f/u 12 个月个月 ADV +拉米拉米夫定夫定(2) 拉米夫定拉米夫定+阿德福韦酯联合疗法进行预防阿德福韦酯联合疗法进行预防 (移植前开始移植前开始)ANLTRG,20074/11 再发再发0/11 再发再发36 月月 OLT后后 N=11拉米夫定拉米夫定 +
43、 IV HBIG10,000 IU/月月移植移植N=11N=11拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定 + ADV + + ADV + IVIV HBIGHBIG10,000 IU/10,000 IU/月月月月拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定 阿德福韦酯阿德福韦酯阿德福韦酯阿德福韦酯Listed 拉米夫定拉米夫定-耐药的耐药的 22名名 HBV-ESLD因因拉米夫定拉米夫定-耐药耐药CHB进行肝移植进行肝移植 (1) 多中心多中心, 欧洲研究欧洲研究Marzano,2005N=61 移植者移植者因因拉米夫定拉米夫定-耐药耐药 CHB 进行肝移植进行肝移植(3) 国际研究国际研究 GS-98-4350
44、/27 再发再发0/34 再发再发OLT后后36 个月个月 N=27ADV 拉米拉米夫定夫定N=34ADV +HBIGSchiff,2007移植前移植前 在等待名单上在等待名单上 N=226 移植后移植后再发再发N=245拉米夫定拉米夫定-耐药耐药N=461Schiff,2007移植移植后后拉米夫定拉米夫定-耐药耐药 CHB治疗治疗国际研究国际研究 GS-98-435ADV 补救补救 a.Kaplan-Meier估计 累计患者比例累计患者比例a周数周数:BL12243648607284961081201321440.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0累计患者比例累计
45、患者比例0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0(3) 移植后生存率移植后生存率Schiff,2007有风险的人数有风险的人数241227216203191181164140127111906948Post-OLT87%移植移植后后拉米夫定拉米夫定-耐药耐药 CHB治疗治疗阿德福韦酯阿德福韦酯补救疗法补救疗法 GS-98-435小小 结结n n贺普丁可以降低移植患者HBV再发的风险n n低剂量IM HBIG + 拉米夫定可以提高移植后生存率n n拉米夫定与阿德福韦联合治疗，可以降低移植患者HBV再发的风险 n n拉米夫定耐药患者加用阿德福韦补救可以提高移植患者的生存率总总 结结n n贺普丁可以延缓疾病进展，降低肝硬化及肝癌的发生贺普丁可以延缓疾病进展，降低肝硬化及肝癌的发生率率n n大量研究证实贺普丁能显著减少大量研究证实贺普丁能显著减少化疗患者化疗患者HBVHBV再活动再活动, ,改善改善HBVHBV相关预后相关预后，且预防治疗优于提早治疗和延，且预防治疗优于提早治疗和延期治疗期治疗n n拉米夫定可有效预防和治疗拉米夫定可有效预防和治疗HBsAg(+)HBsAg(+)肾移植患者肝炎肾移植患者肝炎复发复发n n贺普丁可以降低移植患者贺普丁可以降低移植患者HBVHBV再发的风险，且提高生再发的风险，且提高生存率存率谢谢
