毒物的特殊毒性作用

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1、第七章第七章 毒物的特殊毒性作用毒物的特殊毒性作用主要内容主要内容l l第一节第一节 致突变作用致突变作用l l第二节第二节 毒物的生殖发育毒性作用毒物的生殖发育毒性作用l l第三节第三节 化学致癌作用化学致癌作用第一节第一节 致突变作用致突变作用l l突变突变是指可以通过复制而遗传的是指可以通过复制而遗传的DNADNA结构结构的任何永久性改变，是一种遗传性状。的任何永久性改变，是一种遗传性状。 l l突变的发生及其过程称为突变的发生及其过程称为致突变作用致突变作用。l l能够引起突变的物质称为能够引起突变的物质称为致突变物或诱变致突变物或诱变物。物。l l携带突变的生物个体或种群或株系称为携

2、带突变的生物个体或种群或株系称为突突变体变体。致突变的类型致突变的类型致致突突变变类类型型基因突变：基因突变：染色体畸变：染色体畸变：染色体分离异常：染色体分离异常：包括碱基对置换包括碱基对置换移码突移码突变变整码突变和片段改变整码突变和片段改变 包括断裂包括断裂断片断片缺失和缺失和微小体微小体倒位倒位环状染色环状染色体和无着丝粒环体和无着丝粒环插入和插入和复制复制易位和辐射体易位和辐射体包括整倍体和非整倍体包括整倍体和非整倍体 化学致突变作用的机理化学致突变作用的机理DNADNA的损伤的损伤非整倍体及整倍体的诱发非整倍体及整倍体的诱发改变或破坏碱基的化学结构改变或破坏碱基的化学结构碱基类似物

3、取代标准碱基碱基类似物取代标准碱基 平面大分子嵌入平面大分子嵌入DNADNA链链 DNADNA链受损链受损 紫外线照射紫外线照射 DNADNA链断裂链断裂 DNA-DNA-蛋白质交蛋白质交 联物形成联物形成 DNADNA损伤的修复损伤的修复l l（一）生物体对（一）生物体对DNADNA的修复的修复 1 1 直接修复：包括光修复和直接修复：包括光修复和“适应性适应性”反应反应 2 2 切除修复：碱基切除修复和核苷酸切除修切除修复：碱基切除修复和核苷酸切除修复复 3 3 错配修复：错配修复： l l（二）（二）DNADNA损伤修复与突变损伤修复与突变 1 1 复制后修复复制后修复 2 2 应急修复

4、应急修复突变的不良后果突变的不良后果l l1 1 生殖细胞突变的不良后果生殖细胞突变的不良后果l l2 2 体细胞突变的不良后果体细胞突变的不良后果致突变物的检测方法及评价致突变物的检测方法及评价l l（一）试验配套和遗传学终点（一）试验配套和遗传学终点l l（二）核心标准试验组中各种试验方法（二）核心标准试验组中各种试验方法 1 1 鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验 2 2 显性致死试验显性致死试验 3 3 微核试验微核试验l l（三）（三） 其他可供选择的方法其他可供选择的方法 1 1 染色体畸变分析染色体畸变分析 2 2 姐妹染色单体交换姐妹染色单

5、体交换 3 3 小鼠淋巴瘤试验小鼠淋巴瘤试验 4 4 程序外程序外DNADNA合成试验合成试验 5 5 果蝇伴性隐性致死试验果蝇伴性隐性致死试验 6 6 精子畸形试验精子畸形试验l l（四）（四） 新检测方法及其在遗传检测中的地位新检测方法及其在遗传检测中的地位 1 1 现有检测方法的局限性现有检测方法的局限性 2 2 转基因动物致突变试验转基因动物致突变试验 3 3 基因扩增法基因扩增法l l（五）试验结果的评价（五）试验结果的评价第二节第二节 毒物的生殖发育毒性作用毒物的生殖发育毒性作用l l生殖发育生殖发育是哺乳动物衍繁种族的生理过程，其是哺乳动物衍繁种族的生理过程，其中包括生殖细胞（或

6、称配子，即精子和卵细中包括生殖细胞（或称配子，即精子和卵细胞）发生、卵细胞受精、着床、胚胎形成、胞）发生、卵细胞受精、着床、胚胎形成、胚胎发育、器官发生、胎仔发育、分娩和哺胚胎发育、器官发生、胎仔发育、分娩和哺乳过程。生殖发育也可称为繁殖过程。乳过程。生殖发育也可称为繁殖过程。 生殖毒性生殖毒性l l生殖毒性指外来化合物对生殖过程的损害生殖毒性指外来化合物对生殖过程的损害作用。作用。外源化学物对雄性外源化学物对雄性外源化学物对雄性外源化学物对雄性 生殖系统的损害生殖系统的损害生殖系统的损害生殖系统的损害外源化学物对雌性外源化学物对雌性外源化学物对雌性外源化学物对雌性 生殖系统的损害生殖系统的损

7、害生殖系统的损害生殖系统的损害对雄性生殖系统的直接影响对雄性生殖系统的直接影响对雄性生殖系统的直接影响对雄性生殖系统的直接影响 对内分泌功能的影响对内分泌功能的影响对内分泌功能的影响对内分泌功能的影响 对卵巢的直接影响对卵巢的直接影响对卵巢的直接影响对卵巢的直接影响 对内分泌功能的影响对内分泌功能的影响对内分泌功能的影响对内分泌功能的影响发育毒性发育毒性l l发育毒性发育毒性是指在到达成年之前诱发的任何是指在到达成年之前诱发的任何有害影响，包括在胚胎期和胎儿期诱发或有害影响，包括在胚胎期和胎儿期诱发或显示的影响，以及出生后诱发或显示的影显示的影响，以及出生后诱发或显示的影响，即对出生前的胚胎响

8、，即对出生前的胚胎胎儿以及出生后胎儿以及出生后的幼子的结构和功能的影响。的幼子的结构和功能的影响。 发发育育毒毒性性的的表表现现胚胎死亡胚胎死亡 畸形畸形 生长迟缓生长迟缓 功能缺陷功能缺陷 l l（一）（一） 致畸作用致畸作用l l由于外来化合物干扰，活产胎仔胎儿出生时，由于外来化合物干扰，活产胎仔胎儿出生时，某种器官表现形态结构异常。致畸作用所表现某种器官表现形态结构异常。致畸作用所表现的形态结构异常，在出生后立即可被发现。的形态结构异常，在出生后立即可被发现。l l（二）（二） 致畸作用的机理致畸作用的机理 1 1 基因突变和染色体畸变基因突变和染色体畸变 2 2 细胞毒作用细胞毒作用

9、3 3 酶的抑制酶的抑制 4 4 对细胞膜损伤对细胞膜损伤 5 5 非特异性发育毒性作用非特异性发育毒性作用 6 6 母体及胚胎的正常功能受到干扰母体及胚胎的正常功能受到干扰l l（三）影响致畸作用的因素（三）影响致畸作用的因素 1 1 致畸敏感性致畸敏感性 2 2 种属差异性种属差异性 3 3 染毒剂量染毒剂量生殖发育毒性评价方法生殖发育毒性评价方法l l（一）三段生殖毒性试验（一）三段生殖毒性试验 1 1 一般生殖毒性试验一般生殖毒性试验 2 2 致畸试验致畸试验 3 3 围产期毒性试验围产期毒性试验l l（二）繁殖试验（二）繁殖试验l l（三）体外试验（三）体外试验 第三节第三节 化学致

10、癌作用化学致癌作用l l化学致癌物及其分类：化学致癌物及其分类： 化学致癌物是指具有诱发肿瘤形成能力的化学致癌物是指具有诱发肿瘤形成能力的化学物。目前发现的人类致癌物有化学物。目前发现的人类致癌物有7474个，个，这些致癌物分属于传染性病原体，滥用物这些致癌物分属于传染性病原体，滥用物质，化学物以及尘土与纤维等。质，化学物以及尘土与纤维等。化学致癌作用机理化学致癌作用机理l l化学致癌可分为以下三个阶段化学致癌可分为以下三个阶段l l1 1 引发阶段引发阶段 引发作用是不可逆的，是累引发作用是不可逆的，是累积性的。引发剂本身有致癌性，大多数是积性的。引发剂本身有致癌性，大多数是致癌物，其作用的

11、靶主要是原癌基因和肿致癌物，其作用的靶主要是原癌基因和肿瘤抑制基因。瘤抑制基因。l l2 2 促癌阶段促癌阶段 促癌剂单独使用不具致癌性促癌剂单独使用不具致癌性l l3 3 催癌阶段催癌阶段 l l（一）（一） 遗传毒性致癌物的作用机理遗传毒性致癌物的作用机理l l1 1 遗传毒性致癌物与遗传毒性致癌物与DNADNA相互作用相互作用DNADNA加合物加合物的形成及突变的形成及突变l l2 DNA2 DNA修复修复 化学突变不是损伤化学突变不是损伤突变这一简突变这一简单模式，而是损伤单模式，而是损伤修复修复突变模式形成的。突变模式形成的。l l3 3 癌基因及肿瘤抑制基因癌基因及肿瘤抑制基因 原

12、癌基因发生突变原癌基因发生突变后能被激活成为癌基因，从而激活细胞周期以及后能被激活成为癌基因，从而激活细胞周期以及刺激细胞分裂。肿瘤抑制基因编码一些能抑制细刺激细胞分裂。肿瘤抑制基因编码一些能抑制细胞分裂增殖的蛋白。胞分裂增殖的蛋白。l l（二）非遗传毒性致癌物的作用机理（二）非遗传毒性致癌物的作用机理l l1 1 1 1 细胞死亡及细胞增殖细胞死亡及细胞增殖细胞死亡及细胞增殖细胞死亡及细胞增殖有丝分裂增加与癌症发生：有丝分裂增加与癌症发生：有丝分裂增加与癌症发生：有丝分裂增加与癌症发生：大量无控制的细胞增殖是致癌过程不可缺少的条件。大量无控制的细胞增殖是致癌过程不可缺少的条件。大量无控制的细

13、胞增殖是致癌过程不可缺少的条件。大量无控制的细胞增殖是致癌过程不可缺少的条件。l l2 2 2 2 细胞分裂与凋亡紊乱所引起的癌症发生：干扰细胞细胞分裂与凋亡紊乱所引起的癌症发生：干扰细胞细胞分裂与凋亡紊乱所引起的癌症发生：干扰细胞细胞分裂与凋亡紊乱所引起的癌症发生：干扰细胞分化的物质能引起细胞不受控制的生长。分化的物质能引起细胞不受控制的生长。分化的物质能引起细胞不受控制的生长。分化的物质能引起细胞不受控制的生长。l l3 3 3 3 细胞信号转导介导的癌症发生：细胞外的信号分子细胞信号转导介导的癌症发生：细胞外的信号分子细胞信号转导介导的癌症发生：细胞外的信号分子细胞信号转导介导的癌症发生

14、：细胞外的信号分子把不同的生长信号从细胞外传递到细胞核，首先是由把不同的生长信号从细胞外传递到细胞核，首先是由把不同的生长信号从细胞外传递到细胞核，首先是由把不同的生长信号从细胞外传递到细胞核，首先是由位于细胞表面的受体感受其作用，出现级联式信号传位于细胞表面的受体感受其作用，出现级联式信号传位于细胞表面的受体感受其作用，出现级联式信号传位于细胞表面的受体感受其作用，出现级联式信号传递，进入胞浆，再传递至细胞核。递，进入胞浆，再传递至细胞核。递，进入胞浆，再传递至细胞核。递，进入胞浆，再传递至细胞核。化学致癌物的判别化学致癌物的判别l l（一）（一） 短期致癌物筛选试验短期致癌物筛选试验l l

15、1 1 遗传毒性检测方法遗传毒性检测方法l l2 2 细胞转化试验细胞转化试验l l（二）（二） 动物体内致癌试验动物体内致癌试验l l1 1 短期致癌试验短期致癌试验l l（1 1） 小鼠肺肿瘤诱发试验小鼠肺肿瘤诱发试验l l（2 2） 小鼠皮肤肿瘤试验小鼠皮肤肿瘤试验l l（3 3） 雌性大鼠乳腺癌诱发试验雌性大鼠乳腺癌诱发试验l l（4 4） 大鼠肝异变灶诱变试验大鼠肝异变灶诱变试验（二）（二） 动物体内致癌试验动物体内致癌试验短期致癌试验短期致癌试验长期致癌试验长期致癌试验 小鼠肺肿瘤诱发试验小鼠肺肿瘤诱发试验小鼠皮肤肿瘤试验小鼠皮肤肿瘤试验雌性大鼠乳腺癌诱发试验雌性大鼠乳腺癌诱发试验

16、大鼠肝异变灶诱变试验大鼠肝异变灶诱变试验l l2 长期致癌试验 l l长期致癌试验全称为哺乳动物长期致癌试验或哺乳动物终生试验，是目前公认的确证化学致癌物的标准和经典的体内试验。致癌试验评价致癌试验评价l l国际抗癌联盟（国际抗癌联盟（IARCIARC）对动物致癌物的概念较）对动物致癌物的概念较为严格，要求为严格，要求1 1 在多种或多品系动物试验中；在多种或多品系动物试验中；或在几个不同试验中，特别是不同剂量或不同或在几个不同试验中，特别是不同剂量或不同染毒途径的试验中间的恶性肿瘤发生率增高；染毒途径的试验中间的恶性肿瘤发生率增高；或或2 2 在肿瘤发生率在肿瘤发生率肿瘤出现的部位肿瘤出现的部位肿瘤类肿瘤类型或出现肿瘤的年龄提前等各方面均明显突出，型或出现肿瘤的年龄提前等各方面均明显突出，才确定为动物致癌物。才确定为动物致癌物。