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1、第第11章章 抗高血压药抗高血压药antihypertensiveagent高血压高血压高血压高血压（hypertension）是指以体循环动脉血压（收缩压和/或舒张压）增高为主要特征（收缩压140毫米汞柱，舒张压90毫米汞柱），可伴有心、脑、肾等器官的功能或器质性损害的临床综合征。高血压是最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素。临床上高血压可分为两类：1.原发性高血压原发性高血压是一种以血压升高为主要临床表现而病因尚未明确的独立疾病，占所有高血压患者的90%以上。2.继发性高血压继发性高血压又称为症状性高血压，在这类疾病中病因明确，高血压仅是该种疾病的临床表现之一，血压可暂时性或持久
2、性升高。 高血压的成因高血压的成因 高血压的病因高血压的病因n1.遗传因素遗传因素 大约60%的半数高血压患者有家族史。目前认为是多基因遗传所致，30%50%的高血压患者有遗传背景。n2.精神和环境因素精神和环境因素 长期的精神紧张、激动、焦虑，受噪声或不良视觉刺激等因素也会引起高血压的发生。n3.年龄因素年龄因素 发病率有随着年龄增长而增高的趋势，40岁以上者发病率高。n4.生活习惯因素生活习惯因素 膳食结构不合理，如过多的钠盐、低钾饮食、大量饮酒、摄入过多的饱和脂肪酸均可使血压升高。吸烟可加速动脉粥样硬化的过程，为高血压的危险因素。n5.药物的影响药物的影响 避孕药、激素、消炎止痛药等均可
3、影响血压。n6.其他疾病的影响其他疾病的影响 肥胖、糖尿病、睡眠呼吸暂停低通气综合征、甲状腺疾病、肾动脉狭窄、肾脏实质损害、肾上腺占位性病变、嗜铬细胞瘤、其他神经内分泌肿瘤等。n高血压的临床表现高血压的临床表现 高血压的流行病调查高血压的流行病调查 高血压的危害高血压的危害 高血压的预防高血压的预防 高血压的用药选择高血压的用药选择 抗高血压药物抗高血压药物降压药（降压药（antihypertensive drugs） 又又称抗高血压药称抗高血压药。是一类能控制血压、用于治疗高血压的药物。降压药主要通过影响交感神经系统交感神经系统、肾素、肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮醛固酮系系统统和内皮素
4、系统内皮素系统等对血压的生理调节起重要作用的系统而发挥降压效应。抗高血压药分类抗高血压药分类n中枢性降压药中枢性降压药n作用于交感神经的降压药作用于交感神经的降压药n神经节阻断药神经节阻断药n血管扩张药血管扩张药n肾上腺素肾上腺素1 1受体阻断剂受体阻断剂n影响肾素影响肾素- -血管紧张素血管紧张素- -醛固酮系统的药物醛固酮系统的药物n利尿药利尿药中枢性降压药中枢性降压药中枢性降压药作用于中枢神经系统中枢神经系统，激活延脑中枢a2受体，抑制中枢神经系统发放交感神经冲动，致使心率减慢，心排出量减少，外周血管阻力降低，并能抑制肾素的释放。但长期使用也可因水钠潴留而影响降压作用。盐酸可乐定盐酸可乐
5、定 clonidine hydrochloride 本品为中枢2-肾上腺受体激动药，可通过减少对交感神经的刺激，产生降低血压和减慢心率的作用。临床用于治疗高血压，降压作用时间较长，也可以用于成瘾药物的戒断治疗。作用于交感神经的降压药作用于交感神经的降压药利舍平又称利血平利舍平又称利血平利舍平的构效关系利舍平的构效关系 血管扩张药血管扩张药 P85n根据血管扩张剂扩张血管的种类不同，常将血管扩张剂分为根据血管扩张剂扩张血管的种类不同，常将血管扩张剂分为3大大类。类。n扩张小动脉药扩张小动脉药：常用制剂有：酚妥拉明、肼苯哒嗪、硝苯吡啶。扩张全身小动脉，降低外周阻力，明显降低左室后负荷。随着左室射血
6、阻力降低，心排出量可增高。适用于各种原因所致的外周阻力增高的患者，对于心脏严重低排者禁用。n小静脉扩张剂小静脉扩张剂：常用制剂有：硝酸甘油、消心痛等。扩张小静脉，可使血液重新分布到静脉系统，使回心血量迅速减少，降低心脏前负荷，使肺瘀血减轻，从而改善左心衰竭的症状。虽能改善肺瘀血症状，但心脏指数并不增加。医学教.育网收集整理适用于肺楔嵌压增高的病人，心脏前负荷不足者禁用。n同时扩张小动脉和小静脉药同时扩张小动脉和小静脉药：常用的有硝普钠、巯甲丙脯酸、哌唑嗪等。因可同时扩张小动脉和小静脉，适用于心脏前后负荷均增高的病人。影响肾素影响肾素- -血管紧张素血管紧张素- -醛固酮系统醛固酮系统的药物的药
7、物n血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂-ACEI(angiotension converting enzyme inhibitors) n血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂-Ang受体拮抗剂受体拮抗剂(angiotension II receptor antagonists) P86肾素肾素I.肾素（英语：Renin），也被称为血管紧张素原酶，是肾素-血管紧张素系统的组成部分。肾素最早于1898年由瑞典斯德哥尔摩卡罗琳学院生理学教授Robert Tigerstedt发现、描述并命名。II.肾素（renin）是肾小球旁器（也称球旁复合体）的球旁细胞释放的一种蛋白水解酶。血管紧张素
8、血管紧张素因失血引起循环血量减少或肾疾病导致肾血流量减少等，可促进肾小球旁器的球旁细胞分泌肾素（一种酸性蛋白酶），进入血液后，使血中由肝生成的血管紧张素原（属球蛋白）水解为血管紧张素（10肽），它随血液流经肺循环时，受肺所含的转化酶作用，被水解为8肽的血管紧张素，部分血管紧张素受血浆和组织液中血管紧张素酶A的作用，被水解为7肽的血管紧张素。 血管紧张素血管紧张素II(Ang)及其生理作用及其生理作用n8肽化合物：天肽化合物：天-精精-缬缬-酪酪-异异-组组-脯脯-苯苯n强烈强烈收缩收缩外周小外周小动脉动脉n促进肾上腺皮质促进肾上腺皮质分泌醛固酮分泌醛固酮增大血容量增大血容量n升压作用很强升压作
9、用很强n升压效力比升压效力比NA强强4050倍倍n在在10-7的稀释液中仍有收缩血管作用的稀释液中仍有收缩血管作用血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂设计血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶（ACE）n促进缓激肽降解促进缓激肽降解n促进促进Ang酶解酶解为为Ang肝脏分泌453个氨基酸十肽八肽脯氨酸脯氨酸卡托卡托普利普利: ACEI代表药物代表药物化学名识别通用名化学名识别通用名理化性质理化性质n结晶固体稳定结晶固体稳定, ,甲醇溶液也比较稳定甲醇溶液也比较稳定n水溶液易发生水溶液易发生氧化反应氧化反应- -巯基双分子键和为二硫化物巯基双分子键和为二硫化物- -受受pHpH、金属离子、药物的浓
10、度等因素影响、金属离子、药物的浓度等因素影响n在强烈条件下，酰胺可以水解在强烈条件下，酰胺可以水解同类药物依那普利同类药物依那普利n用用-羧基苯丁胺羧基苯丁胺代替代替巯基巯基n引入第二个羧基（引入第二个羧基（酯酯）后，改善吸收，可进入）后，改善吸收，可进入中枢中枢n再制成再制成单乙酯成为前药单乙酯成为前药，为，为长效长效抗高血压药抗高血压药n药用为其马来酸盐，药用为其马来酸盐，84年在美国上市年在美国上市马来酸依那普利氯氯沙坦沙坦结构特征：三部分组成结构特征：三部分组成血管紧张素血管紧张素拮抗剂：拮抗剂：Ant II拮抗剂拮抗剂钙通道阻滞药钙通道阻滞药钙离子通道的化学本质是蛋白质，称为载体。钙
11、离子与载体结合被转运。它是一种跨越细胞膜的结构，它严格控制着钙离子进入细胞的过程。由于钙离子信号与很多重要生理功能相关，例如心脏收缩、基因转录等，因此调节钙离子进入细胞的精确反馈机制就至关重要。为了实现这一功能，每个钙离子通道都与一个钙调蛋白分子（calmodulin CaM）结合，从而通过钙离子与其羧基端小叶（C-lobe）和氨基端小叶（N-lobe）的结合实现对通道活性的调节。钙调蛋白与钙离子形成的复合物是构成钙离子感受器的重要原型，钙离子感受器与钙离子源密切相关。CaM的羧基端小叶能感应局域的钙离子大幅振荡，这是由于主通道的钙离子流引起的。而氨基端小叶则感应全局的较远距离源引起的钙离子小
12、型改变。然而，尽管以上现象在生物学上非常重要，但其内部机制尚不清楚。离子通道离子通道(IonChannel)的生物学的生物学特性特性v是一类是一类跨膜跨膜糖蛋白糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子。性孔道，以转运带电离子。v通道蛋白通常是由通道蛋白通常是由多个亚基多个亚基构成的构成的复合体复合体。v通过其通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差，从而改变膜内外电位差（门控作用门控作用），以实现其产生和传导电信号），以实现其产生和传导电信号的生理功能。的生理功能。钙离子与钙通道
13、阻滞剂钙离子与钙通道阻滞剂vCa+是心肌和血管平滑肌是心肌和血管平滑肌兴奋兴奋-收缩偶联中的收缩偶联中的关键物质关键物质v胞内胞内Ca+浓度高浓度高，心肌及血管平滑肌，心肌及血管平滑肌收缩就收缩就增强增强vv钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞能在通道水平上阻滞Ca+由膜由膜外进入膜内，外进入膜内，降低细胞内降低细胞内Ca+浓度浓度。钙通道阻滞剂特点v有选择性和非选择性之分。有选择性和非选择性之分。 与存在多种亚型、且在组织器官的分布及其生理特性不同有关vL-亚型钙通道亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径。v二氢吡啶类钙拮抗剂二氢吡啶类钙拮抗剂对对L-亚型
14、钙通道具有亚型钙通道具有特殊选择性特殊选择性。345C44. C41.二氢吡啶环二氢吡啶环3.甲氧酰基甲氧酰基5. 苯环苯环2. 3,5位酯基位酯基345C44. C41.二氢吡啶环二氢吡啶环3.甲氧酰基甲氧酰基5. 苯环苯环2. 3,5位酯基位酯基盐酸地尔硫卓盐酸地尔硫卓v苯并硫氮卓类苯并硫氮卓类v两个手性碳两个手性碳：手性药物，用其（）：手性药物，用其（）-顺式异构体顺式异构体v药理：高选择性钙通道阻滞剂高选择性钙通道阻滞剂，具有，具有扩血管扩血管作用，作用，用于包括用于包括变异型心绞痛变异型心绞痛在内的多种缺血性心脏病。在内的多种缺血性心脏病。Thank you for your attention
