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1、 实验流行病学实验流行病学l l临床试验：是以病人为研究对象的试验研究，常用于临床试验：是以病人为研究对象的试验研究，常用于评价药物或治疗方法的效果。评价药物或治疗方法的效果。l l现场试验现场试验: :是在实地环境下进行、以自然人群作为研究是在实地环境下进行、以自然人群作为研究对象的实验研究。常用于评价疾病预防措施的效果，对象的实验研究。常用于评价疾病预防措施的效果，如评价疫苗预防传染病的效果。如评价疫苗预防传染病的效果。l l社区试验：是以社区人群整体作为干预单位的实验研社区试验：是以社区人群整体作为干预单位的实验研究，常用于评价某种预防措施的效果。如评价戒烟对究，常用于评价某种预防措施的
2、效果。如评价戒烟对降低心血管病发病率和死亡率的效果。降低心血管病发病率和死亡率的效果。 临床试验，通常是指用来比较不同的处理临床试验，通常是指用来比较不同的处理（药品或治疗方法）对某种疾病的疗效的随机双（药品或治疗方法）对某种疾病的疗效的随机双盲对照试验。临床试验有两个基本特点：盲对照试验。临床试验有两个基本特点：（1）试试验与观察的对象是人验与观察的对象是人 既有生物性又有心理与社既有生物性又有心理与社会性，非常复杂；会性，非常复杂； （2）它是医学实践与科学实它是医学实践与科学实验的结合点验的结合点 既要有可行性又要有科学性。在人既要有可行性又要有科学性。在人体上做试验，又难免涉及伦理问题
3、和法律问题。体上做试验，又难免涉及伦理问题和法律问题。 新药临床试验是指任何在人体上进行的关于新药临床试验是指任何在人体上进行的关于新药效应的一系列实验性研究，以证实或揭示试新药效应的一系列实验性研究，以证实或揭示试验用药的作用、不良反应及药物的吸收、分布、验用药的作用、不良反应及药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药的疗效与安全代谢和排泄，目的是确定试验用药的疗效与安全性。性。 国家药品监督管理局于国家药品监督管理局于1999年年9月月1日正式发日正式发布的布的药品临床试验管理规范药品临床试验管理规范。规范是根据我。规范是根据我国的药品管理法，参照国际惯例国的药品管理法，参照国际惯
4、例/规范规范GCP制定。制定。发布之前，经过试行阶段，所以其中的有关规定，发布之前，经过试行阶段，所以其中的有关规定，既符合国情，又有利于我国的医药工业与国际接既符合国情，又有利于我国的医药工业与国际接轨。美国国立卫生研究院每年花近亿美元资助近轨。美国国立卫生研究院每年花近亿美元资助近千个临床试验方面的项目，尤其是心血管病和恶千个临床试验方面的项目，尤其是心血管病和恶性肿瘤的大规模多中心试验项目费用数以百万计。性肿瘤的大规模多中心试验项目费用数以百万计。我国在这方面与发达国家相比尚有差距。我国在这方面与发达国家相比尚有差距。为保障为保障受试者的安全和利益，避免重复，保证质量，临受试者的安全和利
5、益，避免重复，保证质量，临床试验事先必须获药政管理部门的批准。床试验事先必须获药政管理部门的批准。 （一）（一）（一）（一）概念：为了观察一种药物或者其它的处概念：为了观察一种药物或者其它的处理方法的效果，将病人随机分为两组，随机理方法的效果，将病人随机分为两组，随机给与这种药物于其中一组，另一组使用安慰给与这种药物于其中一组，另一组使用安慰剂或者其它药物作为对照，随访一段时间，剂或者其它药物作为对照，随访一段时间，分析对比两组观察对象的结果。分析对比两组观察对象的结果。（二）二）二）二）应用应用药物疗效评价药物疗效评价药物安全性评价药物安全性评价随随机机临床试验的设计和实施临床试验的设计和实
6、施1、确定临床试验目的、确定临床试验目的2、引导试验（预试验）、引导试验（预试验） 为了预先获得某些信息和找出为进一步为了预先获得某些信息和找出为进一步试验所必须的规律和运作方法，在临床研试验所必须的规律和运作方法，在临床研究的各期进行。究的各期进行。3、确定研究对象、确定研究对象病例：住院病例、门诊病例病例：住院病例、门诊病例 注意病例的诊断标准、纳入标准、排除标准和注意病例的诊断标准、纳入标准、排除标准和受试病人的环境。受试病人的环境。随机分配：随机分配的目的是进入处理组或对照组机会均等，包括混杂因素的机会相等，增加了处理组和对照组的可比性，减少了主观因素对实验的影响。完全（单纯）随机分配
7、完全（单纯）随机分配区组随机分配区组随机分配分层随机分配分层随机分配配对设计配对设计对照：对照：对照：对照：设立对照的目的是排除非处理设立对照的目的是排除非处理设立对照的目的是排除非处理设立对照的目的是排除非处理作用对结果的影响。不设对照可能出现作用对结果的影响。不设对照可能出现作用对结果的影响。不设对照可能出现作用对结果的影响。不设对照可能出现的问题。的问题。的问题。的问题。11、不能预知的结局、不能预知的结局、不能预知的结局、不能预知的结局22、向均数回归、向均数回归、向均数回归、向均数回归33、霍桑效应、霍桑效应、霍桑效应、霍桑效应向均数回归（regression to the mean
8、）l l 这是临床上见到的一种现象，即一些这是临床上见到的一种现象，即一些极端的临床症状或体征或化验指标的病极端的临床症状或体征或化验指标的病人，即使不进行治疗处理，在其后的连人，即使不进行治疗处理，在其后的连续测量中，这些指标也有向正常值趋近续测量中，这些指标也有向正常值趋近的现象。的现象。 霍桑效应霍桑效应: 指正在进行的研究对被研究者的影响指正在进行的研究对被研究者的影响指正在进行的研究对被研究者的影响指正在进行的研究对被研究者的影响（常常是有利的影响）。被研究者知道研究工作的（常常是有利的影响）。被研究者知道研究工作的（常常是有利的影响）。被研究者知道研究工作的（常常是有利的影响）。被
9、研究者知道研究工作的内容，常常会影响他们的行为。如某些研究对象因内容，常常会影响他们的行为。如某些研究对象因内容，常常会影响他们的行为。如某些研究对象因内容，常常会影响他们的行为。如某些研究对象因迷信有名望的医生和医疗单位，而产生的一种心理、迷信有名望的医生和医疗单位，而产生的一种心理、迷信有名望的医生和医疗单位，而产生的一种心理、迷信有名望的医生和医疗单位，而产生的一种心理、生理效应，对干预措施产生正面效应的影星啊。当生理效应，对干预措施产生正面效应的影星啊。当生理效应，对干预措施产生正面效应的影星啊。当生理效应，对干预措施产生正面效应的影星啊。当然，有时因为厌恶某医生或不信任某医疗单位而产
10、然，有时因为厌恶某医生或不信任某医疗单位而产然，有时因为厌恶某医生或不信任某医疗单位而产然，有时因为厌恶某医生或不信任某医疗单位而产生负面效应。生负面效应。生负面效应。生负面效应。 社会心理学家所说的社会心理学家所说的社会心理学家所说的社会心理学家所说的“ “霍桑效应霍桑效应霍桑效应霍桑效应” ”也就是所谓也就是所谓也就是所谓也就是所谓“ “宣宣宣宣泄效应泄效应泄效应泄效应” ”。霍桑工厂是美国西部电器公司的一家分。霍桑工厂是美国西部电器公司的一家分。霍桑工厂是美国西部电器公司的一家分。霍桑工厂是美国西部电器公司的一家分厂。为了提高工作效率，这个厂请来包括心理学家厂。为了提高工作效率，这个厂请
11、来包括心理学家厂。为了提高工作效率，这个厂请来包括心理学家厂。为了提高工作效率，这个厂请来包括心理学家在内的各种专家，在约两年的时间内找工人谈话两在内的各种专家，在约两年的时间内找工人谈话两在内的各种专家，在约两年的时间内找工人谈话两在内的各种专家，在约两年的时间内找工人谈话两万余人次，耐心听取工人对管理的意见和抱怨，让万余人次，耐心听取工人对管理的意见和抱怨，让万余人次，耐心听取工人对管理的意见和抱怨，让万余人次，耐心听取工人对管理的意见和抱怨，让他们尽情地宣泄出来。结果，霍桑厂的工作效率大他们尽情地宣泄出来。结果，霍桑厂的工作效率大他们尽情地宣泄出来。结果，霍桑厂的工作效率大他们尽情地宣泄
12、出来。结果，霍桑厂的工作效率大大提高。大提高。大提高。大提高。对照：对照：1）设立对照的必要性：能排除向均数回归）设立对照的必要性：能排除向均数回归现象和霍桑效应及不能预知的结局对结现象和霍桑效应及不能预知的结局对结果的影响。果的影响。2）对照的类型）对照的类型vv空白对照空白对照：对照组不给任何治疗措施：对照组不给任何治疗措施用于：用于：A A、病情较轻，没有危险性，又没有好的病情较轻，没有危险性，又没有好的病情较轻，没有危险性，又没有好的病情较轻，没有危险性，又没有好的治疗措施的疾病；治疗措施的疾病；治疗措施的疾病；治疗措施的疾病；B B、由于处理手段非常特殊，由于处理手段非常特殊，由于处
13、理手段非常特殊，由于处理手段非常特殊，安慰剂盲法试验无法执行，或者执行起来极为安慰剂盲法试验无法执行，或者执行起来极为安慰剂盲法试验无法执行，或者执行起来极为安慰剂盲法试验无法执行，或者执行起来极为困难；困难；困难；困难；C C、试验药的不良反应非常特殊，以致试验药的不良反应非常特殊，以致试验药的不良反应非常特殊，以致试验药的不良反应非常特殊，以致于使研究者处于盲态。于使研究者处于盲态。于使研究者处于盲态。于使研究者处于盲态。vv交叉对照（自身对照）：每一例病例既在每一例病例既在实验组，以在对照组，此法可比性好，研究效实验组，以在对照组，此法可比性好，研究效率也可提高。要求第一阶段的治疗结果不
14、会影率也可提高。要求第一阶段的治疗结果不会影响第二阶段的治疗。响第二阶段的治疗。vv相互对照：几组病人给以不同的措施，将其几组病人给以不同的措施，将其结果互相比较。结果互相比较。vv剂量-反应对照：将试验药物设计成几个剂将试验药物设计成几个剂量，而受试者随机地分入一个剂量组中，量，而受试者随机地分入一个剂量组中，( (安安慰剂对照为零剂量慰剂对照为零剂量) )，观察结果。，观察结果。vv外部对照（历史对照）：同种病人不治疗、同种病人不治疗、相同治疗或不同治疗的数据对照。相同治疗或不同治疗的数据对照。vv安慰剂对照：安慰剂其外观（如剂型、大小、颜色、重量、气味、口味）、给药途径、甚至病人的感觉均
15、与试验药物相同，但不含药物的有效成份。 目的在于消除由于心理因素所形成的偏倚，控制安慰剂作用；消除疾病自然进展的影响，可以分离出由于试验药物所引起的真正不良反应。vv有效对照（阳性药物对照）；给予对照组已经证明有效的药物，将试验药物的疗效与已知有效药物疗效进行比较。样本大小4、盲法的应用、盲法的应用 为了减少试验中的偏性，排除病人和研为了减少试验中的偏性，排除病人和研究人员的主观因素和究人员的主观因素和“安慰剂效应安慰剂效应”以便获以便获得可靠的试验数据。得可靠的试验数据。“设盲设盲”是指试验药和是指试验药和安慰剂（或阳性对照药）均以密码或代号安慰剂（或阳性对照药）均以密码或代号表示，受试病人
16、，研究人员、数据审查委表示，受试病人，研究人员、数据审查委员会，试验辅助人员，监测人员及统计学员会，试验辅助人员，监测人员及统计学家均属于设盲对象。家均属于设盲对象。 类型类型 病人病人 研究人员研究人员 数据接触人员数据接触人员开放试验开放试验 知道知道 知道知道 知道知道单盲法单盲法 不知道不知道 知道知道 知道知道双盲法双盲法 不知道不知道 不知道不知道 知道知道三盲法三盲法 不知道不知道 不知道不知道 不知道不知道 据统计在文献报告据统计在文献报告7272项精神药品的临床试验项精神药品的临床试验中，开放试验获得的阳性率为中，开放试验获得的阳性率为83%83%，双盲试验阳，双盲试验阳性率
17、仅为性率仅为25%25%5、结局变量的选择一级终点：有效率、治愈率、病死率、 生存率、不良反应率二级终点（代用终点）：间接指标（如 血压、血脂等） 注意指标客观、可靠、特异资料的分析和总结1、描述性分析2、两组（或多组）结果的分析比较3、其它分析：剂量-反应分析、 寿命表分析 分层分析 多因素分析应应注意的问题注意的问题1、依从性、依从性2、医德问题、医德问题3、安慰剂效应、安慰剂效应4、差别显著性与临床效果、差别显著性与临床效果药品的定义药品的定义 指用于预防、治疗、诊断人的疾病，指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应有目的地调节人的生理机能并规定有适应证、用法
18、和用量的物质。证、用法和用量的物质。 新药的定义新药的定义药物学观点：指化学结构、药物组成或药理作药物学观点：指化学结构、药物组成或药理作用不同于现有的药物。用不同于现有的药物。药政的药政的要求：指我国未生产过的药品。已生产要求：指我国未生产过的药品。已生产过的药品，凡增加新的适应症，改变给药途径和过的药品，凡增加新的适应症，改变给药途径和改变剂型的亦属新药范围。改变剂型的亦属新药范围。中药：根据中国传统理论研制的药物。中药：根据中国传统理论研制的药物。西药：根据现代理论研制的药物。西药：根据现代理论研制的药物。生物技术药物：采用生物技术药物：采用DNA重组技术或单克隆抗体重组技术或单克隆抗体
19、技术或其它生物新技术研制的蛋白质抗体或核酸技术或其它生物新技术研制的蛋白质抗体或核酸类药物。类药物。新药的分类新药的分类一类：创新药品一类：创新药品二类：国外已批准生产，但未载入药典二类：国外已批准生产，但未载入药典的原料药品及其制剂，天然药物中的原料药品及其制剂，天然药物中 提取的提取的有效部位及其制剂。有效部位及其制剂。三类：新的复方制剂的研究三类：新的复方制剂的研究四类：研究较成熟的药品。如研制国外四类：研究较成熟的药品。如研制国外已载入药典的药物，或研究现有药物剂型已载入药典的药物，或研究现有药物剂型的改变，给药途径的改变等的改变，给药途径的改变等五类：研究现有临床用药之新的适应症五类
20、：研究现有临床用药之新的适应症l l根据中华人民共和国药品管理法（以下简称药品管理法）规定“研制新药，必须按照国务院药品监督管理部门的规定，如实报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关资料和样品，经国务院药品监督管理局批准后，方可进行临床试验。药物临床试验机构资格的认定办法，由国务院药品监督管理部门、国务院卫生行政部门共同制定。完成临床试验并通过审批的新药，由国务院药品监督管理部门批准，发给新药证书。 美国新药的研究程序试验阶段试验阶段 年数年数 受试群体受试群体 目的目的 新药通过率新药通过率临床前临床前 3.5 3.5 试验室和动试验室和动 评价安全和评价安全和 10% 10% 物
21、研究物研究 生物学活性生物学活性 申报申报INDIND（试用新药）试用新药）临床试验临床试验 1 2080 1 2080名健名健 测定安全和测定安全和 70% 70% 康志愿者康志愿者 剂量范围剂量范围临床试验临床试验 2 100300 2 100300病病 评价有效性及评价有效性及 33% 33% 人人 发现副作用发现副作用临床试验临床试验 3 10003000 3 10003000 长期应用，证长期应用，证 27% 27% 病人病人 实药效及监测实药效及监测 不良反应不良反应 申报申报NDANDA（申请注册新药）申请注册新药）FDAFDA批准批准 2.5 2.5 审批过程审批过程 20%
22、20%上市后监测上市后监测( (临床试验临床试验) )、大规模生产大规模生产、分发推广分发推广、宣传教育宣传教育据统计：仅约据统计：仅约1/80001/100001/80001/10000实验研究的药可进入市场，实验研究的药可进入市场， 约约1/400001/40000新药能成为实用价值的药物；开发一新药能成为实用价值的药物；开发一 种新药平均需种新药平均需712712年，平均费用年，平均费用3535亿美元。亿美元。Clinical testing on human beingsPhase I (healthy volunteers)20-80 subjectsGoalIdentify mos
23、t common adverse effectsIdentify safe dosage rangeAbsorption, distribution, metabolization, excretion, duration in humansFDA/Institutional Review Board (IRB) InvolvedClinical testing on human beingsPhase II100-300 patientsGoalEstablish safety and efficacy of substance in patients with disease or con
24、ditionFDA/IRB involvedClinical testing on human beingsPhase III1,000-3,000 patient volunteersGoalEstablish safety and efficacy in a larger patient populationFDA/IRB involved分类分类分类分类1 1、临床试验、临床试验、临床试验、临床试验( (一、二、三类新药一、二、三类新药一、二、三类新药一、二、三类新药) ) 期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验：以健康志愿者：以健康志愿者：以健康志愿者：以健康志愿者(1030(103
25、0人人人人) )进行进行进行进行试验，初步的临床药理学和人体安全性评价试试验，初步的临床药理学和人体安全性评价试试验，初步的临床药理学和人体安全性评价试试验，初步的临床药理学和人体安全性评价试验，研究人体对受试药的耐受程度，通过初步验，研究人体对受试药的耐受程度，通过初步验，研究人体对受试药的耐受程度，通过初步验，研究人体对受试药的耐受程度，通过初步临床药学动力学研究，认识受试药在人体吸收、临床药学动力学研究，认识受试药在人体吸收、临床药学动力学研究，认识受试药在人体吸收、临床药学动力学研究，认识受试药在人体吸收、分布、代谢和排泄的规律，为制定分布、代谢和排泄的规律，为制定分布、代谢和排泄的规
26、律，为制定分布、代谢和排泄的规律，为制定期临床试期临床试期临床试期临床试验合理给药方案提供科学依据。试验给药剂量验合理给药方案提供科学依据。试验给药剂量验合理给药方案提供科学依据。试验给药剂量验合理给药方案提供科学依据。试验给药剂量应慎重设计，一般以预测剂量的应慎重设计，一般以预测剂量的应慎重设计，一般以预测剂量的应慎重设计，一般以预测剂量的1/101/101/51/5作为作为作为作为初始剂量，在初始与最大剂量之间需设计适当初始剂量，在初始与最大剂量之间需设计适当初始剂量，在初始与最大剂量之间需设计适当初始剂量，在初始与最大剂量之间需设计适当的剂量级别，逐步递增，一个受试对象只接受的剂量级别，
27、逐步递增，一个受试对象只接受的剂量级别，逐步递增，一个受试对象只接受的剂量级别，逐步递增，一个受试对象只接受一个剂量的试验。一个剂量的试验。一个剂量的试验。一个剂量的试验。期临床试验：以受试药预期应用的患病人群样本为对象，经对照性临床试验确定受药对其适应症的疗效并选定合理的治疗方案，同时对受试药物的不良反应及危险性作出评价。第一阶段：随机对照临床试验 对新药的有效性及安全性作出初步评价。第二阶段：扩大的多中心临床试验 进一步评价新药的有效性和安全性。病例病例300300例；对照应符合统计学要求例；对照应符合统计学要求100100例。例。 期临床试验：新药上市后监测。即对试新药上市后监测。即对试
28、产的新药的疗效、不良反应和适应症在广泛使产的新药的疗效、不良反应和适应症在广泛使用条件下进行考察，以期在新药试产结束时对用条件下进行考察，以期在新药试产结束时对其安全性和有效性作出确认性评价（注意罕见其安全性和有效性作出确认性评价（注意罕见不良反应），为从试生产转为正式生产提供科不良反应），为从试生产转为正式生产提供科学依据。学依据。参加试验单位参加试验单位3030； 各试验单位各试验单位5050例。例。国内创新药国内创新药20002000例；例； 仿制同外药品仿制同外药品15001500例；例；治疗特殊疑难病症的药物治疗特殊疑难病症的药物500500例。例。不良反应率不良反应率% 510 1
29、.53.0 0.1 0.01% 510 1.53.0 0.1 0.01需观察例数需观察例数 200 1000 15000 200 1000 15000 1000001000002、临床验证（四、五类新药四、五类新药）四、新药上市前研究的局限性四、新药上市前研究的局限性l l临床前评价的局限性l l上市前药物临床试验的局限性l l药品上市后临床试验的重要性l l 上市药物所致临床重要不良反应与动物毒性试验的相关性上市药物所致临床重要不良反应与动物毒性试验的相关性 药物药物 临床不良反应临床不良反应 动物毒性试验动物毒性试验 心得宁心得宁 眼眼- -粘膜粘膜- -皮肤综合征皮肤综合征 未证实未证实
30、 口服避孕药口服避孕药 血栓栓塞血栓栓塞 未证实未证实 非那西丁非那西丁 肾病肾病 经大鼠实验复制经大鼠实验复制 苯乙福明苯乙福明 乳酸中毒乳酸中毒 经狗实验复制经狗实验复制 拟交感药喷雾剂拟交感药喷雾剂 哮喘病人死亡哮喘病人死亡 未证实未证实 氯磺羟喹氯磺羟喹 亚急性脊髓神经病亚急性脊髓神经病 经狗实验复制经狗实验复制 已烯雌酚已烯雌酚 阴道癌阴道癌 经鼠、猴实验复制经鼠、猴实验复制 氯霉素、保泰松氯霉素、保泰松再生障碍性贫血再生障碍性贫血均未证实均未证实林可霉素、林达霉素林可霉素、林达霉素 伪膜性结肠炎伪膜性结肠炎经仓鼠实验复制经仓鼠实验复制 麦角酰胺麦角酰胺 腹膜后纤维变性腹膜后纤维变性
31、未证实未证实 吩噻嗪吩噻嗪 运动障碍运动障碍 经狗、猴实验复制经狗、猴实验复制一、临床前评价的局限性一、临床前评价的局限性l l造成临床前评价局限性的原因主要有以下几点：造成临床前评价局限性的原因主要有以下几点：l l1 1、人与、人与实验动实验动物的种属差异存在物的种属差异存在遗传遗传、新、新陈陈代代谢谢、体、体内内酶酶系系统统等不相同，等不相同，导导致致药药物代物代谢动谢动力学力学规规律及律及药药物物反反应应性的差性的差别别；l l2 2、药药物物对对主主观观反反应应的影响的影响为为人人类类所特有，所特有，动动物物实验难实验难以以观观察；察；l l3 3、药药物可能物可能导导致人体的皮肤反
32、致人体的皮肤反应应，高敏，高敏现现象以及象以及迟迟后后反反应应，这这些均些均难难以在以在动动物毒性物毒性试验试验中中观观察；察；l l4 4、人体的疾病因素可影响、人体的疾病因素可影响药药物的反物的反应应；l l5 5、临临床前床前评评价中有限的价中有限的实验动实验动物数，很物数，很难检测难检测出罕出罕见见的不良反的不良反应应。二、上市前药物临床试验的局限性二、上市前药物临床试验的局限性l l原因：1、临床试验病例数较少、临床试验病例数较少 2、临床试验观察的时间较短、临床试验观察的时间较短 3、临床试验观测的指标较狭窄、临床试验观测的指标较狭窄 4、受试对象的年龄偏重中年年龄组、受试对象的年龄偏重中年年龄组 5、临床试验管理规范实施不严、临床试验管理规范实施不严
