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1、第第3 3章章 基因突变基因突变l l遗传物质的改变称突变遗传物质的改变称突变(mutation)。l l基因突变基因突变(genemutation)：基因内部核苷酸：基因内部核苷酸的改变，包括碱基对的置换、插入和缺失。的改变，包括碱基对的置换、插入和缺失。白化病白化病软骨发育不全症软骨发育不全症人类多指人类多指视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤l l 多向性多向性l l 重复性重复性l l 随机性随机性l l 稀有性稀有性l l 可逆性可逆性l l 有害性有害性基因突变的一般特性基因突变的一般特性3.1基因突变产生的原因基因突变产生的原因3.2基因突变的类型基因突变的类型3.3基因突变的命名基因突
2、变的命名3.4基因突变的结果基因突变的结果3.5DNA损伤的修复损伤的修复3.6基因多态性基因多态性3.1基因突变产生的原因基因突变产生的原因l l自发突变（自发突变（自发突变（自发突变（spontaneousmutationspontaneousmutation）：在自然条件）：在自然条件）：在自然条件）：在自然条件下，未经人工处理而发生的突变。下，未经人工处理而发生的突变。下，未经人工处理而发生的突变。下，未经人工处理而发生的突变。l l诱发突变（诱发突变（诱发突变（诱发突变（inducedmutationinducedmutation）：经人工处理而）：经人工处理而）：经人工处理而）：经
3、人工处理而发生的突变。发生的突变。发生的突变。发生的突变。l l诱变因素：物理因素、化学因素和生物因素。诱变因素：物理因素、化学因素和生物因素。诱变因素：物理因素、化学因素和生物因素。诱变因素：物理因素、化学因素和生物因素。一、物理因素一、物理因素l l 紫外线紫外线紫外线的照射可使紫外线的照射可使紫外线的照射可使紫外线的照射可使DNADNA中相邻的嘧啶类碱基结合中相邻的嘧啶类碱基结合中相邻的嘧啶类碱基结合中相邻的嘧啶类碱基结合成嘧啶二聚体，最常见的为胸腺嘧啶二聚体（成嘧啶二聚体，最常见的为胸腺嘧啶二聚体（成嘧啶二聚体，最常见的为胸腺嘧啶二聚体（成嘧啶二聚体，最常见的为胸腺嘧啶二聚体（TTTT
4、）。）。）。）。l l 电离辐射电离辐射射线直接击中射线直接击中射线直接击中射线直接击中DNADNA链，链，链，链，DNADNA分子吸收能量后分子吸收能量后分子吸收能量后分子吸收能量后引起引起引起引起DNADNA链和染色体的断裂，片断发生重排，引链和染色体的断裂，片断发生重排，引链和染色体的断裂，片断发生重排，引链和染色体的断裂，片断发生重排，引起染色体结构畸变起染色体结构畸变起染色体结构畸变起染色体结构畸变 。二、化学因素二、化学因素l l羟胺羟胺（hydroxylamine，HA）可使胞嘧啶（可使胞嘧啶（可使胞嘧啶（可使胞嘧啶（C C）的化学成分发生改变，而不能）的化学成分发生改变，而不能
5、）的化学成分发生改变，而不能）的化学成分发生改变，而不能正常地与鸟嘌呤（正常地与鸟嘌呤（正常地与鸟嘌呤（正常地与鸟嘌呤（GG）配对，而改为与腺嘌呤（）配对，而改为与腺嘌呤（）配对，而改为与腺嘌呤（）配对，而改为与腺嘌呤（A A）互补。经两次复制后，互补。经两次复制后，互补。经两次复制后，互补。经两次复制后，C-GC-G碱基对变换成碱基对变换成碱基对变换成碱基对变换成T-AT-A碱基对。碱基对。碱基对。碱基对。l l亚硝酸类化合物亚硝酸类化合物可使碱基脱去氨基（可使碱基脱去氨基（可使碱基脱去氨基（可使碱基脱去氨基（-NH-NH2 2）而产生结构改变，）而产生结构改变，）而产生结构改变，）而产生结
6、构改变，从而引起碱基错误配对。从而引起碱基错误配对。从而引起碱基错误配对。从而引起碱基错误配对。l l碱基类似物碱基类似物某些碱基类似物可以取代碱基而插入某些碱基类似物可以取代碱基而插入某些碱基类似物可以取代碱基而插入某些碱基类似物可以取代碱基而插入DNADNA分子分子分子分子引起突变引起突变引起突变引起突变 。l l烷化剂类物质烷化剂类物质具有高度诱变活性的烷化剂，可将烷基（具有高度诱变活性的烷化剂，可将烷基（具有高度诱变活性的烷化剂，可将烷基（具有高度诱变活性的烷化剂，可将烷基（CHCH3 3- -、C C2 2HH5 5- -等）引入多核苷酸链上的任何位置，被其烷基等）引入多核苷酸链上的
7、任何位置，被其烷基等）引入多核苷酸链上的任何位置，被其烷基等）引入多核苷酸链上的任何位置，被其烷基化的核苷酸将产生错误配对而引起突变。化的核苷酸将产生错误配对而引起突变。化的核苷酸将产生错误配对而引起突变。化的核苷酸将产生错误配对而引起突变。l l芳香族化合物芳香族化合物吖啶类和焦宁类等扁平分子构型的芳香族化合吖啶类和焦宁类等扁平分子构型的芳香族化合吖啶类和焦宁类等扁平分子构型的芳香族化合吖啶类和焦宁类等扁平分子构型的芳香族化合物可以嵌入物可以嵌入物可以嵌入物可以嵌入DNADNA的核苷酸序列中，导致碱基插入或的核苷酸序列中，导致碱基插入或的核苷酸序列中，导致碱基插入或的核苷酸序列中，导致碱基插
8、入或丢失的移码突变。丢失的移码突变。丢失的移码突变。丢失的移码突变。三、生物因素三、生物因素l l 病毒：人乳头状病毒（病毒：人乳头状病毒（病毒：人乳头状病毒（病毒：人乳头状病毒（HPVHPV），），），），EBEB病毒，幽病毒，幽病毒，幽病毒，幽门螺杆菌，乙肝病毒。门螺杆菌，乙肝病毒。门螺杆菌，乙肝病毒。门螺杆菌，乙肝病毒。l l 真菌和细菌：真菌和细菌：真菌和细菌：真菌和细菌： 毒素或代谢产物，如黄曲霉素毒素或代谢产物，如黄曲霉素毒素或代谢产物，如黄曲霉素毒素或代谢产物，如黄曲霉素3.2基因突变的类型基因突变的类型l l静态突变（静态突变（staticmutation）突变突变突变突变DN
9、ADNA能稳定地传递给子代，使子代保持能稳定地传递给子代，使子代保持能稳定地传递给子代，使子代保持能稳定地传递给子代，使子代保持突变突变突变突变DNADNA的稳定性的稳定性的稳定性的稳定性 。可分为点突变和片段突变。可分为点突变和片段突变。可分为点突变和片段突变。可分为点突变和片段突变 。 l l动态突变（动态突变（dynamicmutation） 串联重复序列（如三核苷酸重复序列）随着串联重复序列（如三核苷酸重复序列）随着串联重复序列（如三核苷酸重复序列）随着串联重复序列（如三核苷酸重复序列）随着世代的传递而拷贝数逐代累加的突变方式。世代的传递而拷贝数逐代累加的突变方式。世代的传递而拷贝数逐
10、代累加的突变方式。世代的传递而拷贝数逐代累加的突变方式。点突变（点突变（pointmutation）l l 点突变：点突变：点突变：点突变：DNADNA链中一个或一对碱基发生突变。它链中一个或一对碱基发生突变。它链中一个或一对碱基发生突变。它链中一个或一对碱基发生突变。它 包括碱基替换和移码突变包括碱基替换和移码突变包括碱基替换和移码突变包括碱基替换和移码突变（碱基对的插入或缺失）（碱基对的插入或缺失）（碱基对的插入或缺失）（碱基对的插入或缺失）。l l 碱基替换（碱基替换（碱基替换（碱基替换（basesubstitutionbasesubstitution）：）：）：）：DNADNA分子中一
11、个分子中一个分子中一个分子中一个 碱基或碱基对的互换，包括转换（碱基或碱基对的互换，包括转换（碱基或碱基对的互换，包括转换（碱基或碱基对的互换，包括转换（transitiontransition）和）和）和）和 颠换（颠换（颠换（颠换（transversiontransversion）。）。）。）。转换转换转换转换颠换颠换颠换颠换l l 移码突变（移码突变（移码突变（移码突变（frame-shiftmutationframe-shiftmutation）：基因组）：基因组）：基因组）：基因组DNADNA链链链链 中插入或缺失中插入或缺失中插入或缺失中插入或缺失1 1个碱基对，从而使自插入或个碱
12、基对，从而使自插入或个碱基对，从而使自插入或个碱基对，从而使自插入或 缺失的缺失的缺失的缺失的 那一点以下的三联体密码的组合发生改变，进而使那一点以下的三联体密码的组合发生改变，进而使那一点以下的三联体密码的组合发生改变，进而使那一点以下的三联体密码的组合发生改变，进而使 其编码的氨基酸种类和序列发生变化。其编码的氨基酸种类和序列发生变化。其编码的氨基酸种类和序列发生变化。其编码的氨基酸种类和序列发生变化。片段突变片段突变片段突变是片段突变是片段突变是片段突变是DNADNA链中某些小片段的碱基序链中某些小片段的碱基序链中某些小片段的碱基序链中某些小片段的碱基序列发生缺失、重复或重排。列发生缺失
13、、重复或重排。列发生缺失、重复或重排。列发生缺失、重复或重排。脆性脆性X综合症患者：综合症患者：智能低下，皮肤松智能低下，皮肤松弛，关节过度伸展，弛，关节过度伸展，长脸。长脸。例：脆性例：脆性例：脆性例：脆性X X综合症综合症综合症综合症l l 体细胞突变体细胞突变(somaticmutation) ：发生在 体细胞中的突变，不能遗传给后代。l l 生殖细胞突变生殖细胞突变(germcellmutation)：发生 在生殖细胞中的突变，能遗传给后代。3.3基因突变的命名基因突变的命名根据发生基因突变的分子不同，分别用不同根据发生基因突变的分子不同，分别用不同根据发生基因突变的分子不同，分别用不
14、同根据发生基因突变的分子不同，分别用不同的符号表示：的符号表示：的符号表示：的符号表示：“ “c. c.” ”：cDNAcDNA序列的变异序列的变异序列的变异序列的变异“ “g. g.” ”： 核基因组核基因组核基因组核基因组DNADNA的变异的变异的变异的变异“ “m.m.” ”：线粒体：线粒体：线粒体：线粒体DNADNA序列的变异序列的变异序列的变异序列的变异“ “r. r.” ”：RNARNA序列的变异序列的变异序列的变异序列的变异“ “p.p.” ”： 蛋白质氨基酸序列的变异蛋白质氨基酸序列的变异蛋白质氨基酸序列的变异蛋白质氨基酸序列的变异根据突变类型的不同，分别用不同的符号根据突变类
15、型的不同，分别用不同的符号根据突变类型的不同，分别用不同的符号根据突变类型的不同，分别用不同的符号表示：表示：表示：表示：“ “ ” ”：碱基替换碱基替换碱基替换碱基替换“ “deldel” ”： 缺失突变缺失突变缺失突变缺失突变“ “dupdup” ”：重复突变：重复突变：重复突变：重复突变 “ “insins” ”： 插入突变插入突变插入突变插入突变“ “invinv” ”： 倒位突变倒位突变倒位突变倒位突变基因基因基因基因结结构部分构部分构部分构部分基因基因基因基因组组核苷酸序列核苷酸序列核苷酸序列核苷酸序列 cDNAcDNA核苷酸序列核苷酸序列核苷酸序列核苷酸序列蛋白蛋白蛋白蛋白质质氨
16、基酸序列氨基酸序列氨基酸序列氨基酸序列基因基因基因基因5 5 端端端端侧侧翼序列翼序列翼序列翼序列1to2701to270(-300to-31)(-300to-31)- -外外外外显显子子子子1 155非翻非翻非翻非翻译译区区区区271to300271to300-30to-1-30to-1- -编码编码区区区区301to312301to3121to121to121to41to4内含子内含子内含子内含子1 1313to412313to41212+1.12+50,12+1.12+50,13-50.13-113-50.13-1- -外外外外显显子子子子2 2413to488413to48813to8
17、813to885to29(30)5to29(30)内含子内含子内含子内含子2 2489to688489to68888+1.88+100,88+1.88+100,89-100.89-189-100.89-1- -外外外外显显子子子子3 3689to723689to72389to12389to12330to4130to41内含子内含子内含子内含子3 3724to1023724to1023123+1.123+150,123+1.123+150,124-150.124-1124-150.124-1- -外外外外显显子子子子4 41024to12001024to1200124to300124to3004
18、2to10042to100内含子内含子内含子内含子4 41201to16001201to1600300+1.300+200,300+1.300+200,301-200.301-1301-200.301-1- -外外外外显显子子子子5 5编码编码区区区区1601to16301601to1630301to330301to330101to109101to1093 3 端非翻端非翻端非翻端非翻译译区区区区1631to18501631to1850*1to*220*1to*220- -基因基因基因基因3 3 端端端端侧侧翼序列翼序列翼序列翼序列1851to20001851to2000(*221to*370
19、)(*221to*370)- -表表表表 基因结构中的核苷酸序列及所对应的基因结构中的核苷酸序列及所对应的基因结构中的核苷酸序列及所对应的基因结构中的核苷酸序列及所对应的cDNAcDNA核苷酸序列和蛋白质氨基酸序列核苷酸序列和蛋白质氨基酸序列核苷酸序列和蛋白质氨基酸序列核苷酸序列和蛋白质氨基酸序列碱基替换的命名碱基替换的命名l l 通式：通式：通式：通式：g. g.（或其它符号）数字（或其它符号）数字（或其它符号）数字（或其它符号）数字XXY Yl l 例：例：例：例：g.241Tg.241TCC某核基因序列某核基因序列某核基因序列某核基因序列241241位到突变（位到突变（位到突变（位到突变
20、（5 5 侧翼序列）；侧翼序列）；侧翼序列）；侧翼序列）；g.289Gg.289GAA某核基因序列某核基因序列某核基因序列某核基因序列289289位位位位GG到到到到A A突变（突变（突变（突变（5 5 非编码区）非编码区）非编码区）非编码区）=c.-12G=c.-12GAA起始密码子上游第起始密码子上游第起始密码子上游第起始密码子上游第1212个碱基个碱基个碱基个碱基GG到到到到A A突变；突变；突变；突变；g.303Gg.303GCC某核基因序列某核基因序列某核基因序列某核基因序列303303位位位位GG到到到到C C突变（外显子区）突变（外显子区）突变（外显子区）突变（外显子区）=c.3
21、G=c.3GCC编码序列编码序列编码序列编码序列cDNAcDNA第第第第3 3位位位位GG到到到到C C突变突变突变突变=r.3G=r.3GC CmRNAmRNA序列第序列第序列第序列第3 3位位位位GG到到到到C C突变突变突变突变=p.Met1Ile=p.Met1Ile蛋白质氨基酸序列第蛋白质氨基酸序列第蛋白质氨基酸序列第蛋白质氨基酸序列第1 1位甲硫氨酸到异亮氨酸突变；位甲硫氨酸到异亮氨酸突变；位甲硫氨酸到异亮氨酸突变；位甲硫氨酸到异亮氨酸突变；注：注：注：注：X X、Y Y表示碱基。表示碱基。表示碱基。表示碱基。g.490Tg.490TGG某核基因序列某核基因序列某核基因序列某核基因序
22、列490490位到位到位到位到GG突变（内含子区）突变（内含子区）突变（内含子区）突变（内含子区）=c.88+2T=c.88+2TGG编码序列编码序列编码序列编码序列cDNAcDNA第第第第8888位后内含子第位后内含子第位后内含子第位后内含子第2 2个碱基到个碱基到个碱基到个碱基到GG突变；突变；突变；突变；g.688Gg.688GTT某核基因序列某核基因序列某核基因序列某核基因序列688688位位位位GG到到到到T T突变（内含子区）突变（内含子区）突变（内含子区）突变（内含子区）=c.89-1G=c.89-1GTT编码序列编码序列编码序列编码序列cDNAcDNA第第第第8989位前内含子
23、最后位前内含子最后位前内含子最后位前内含子最后1 1个碱基个碱基个碱基个碱基GG到到到到T T突变；突变；突变；突变；g.1700Tg.1700TAA某核基因序列某核基因序列某核基因序列某核基因序列17001700位到位到位到位到A A突变（突变（突变（突变（3 3 非翻译区）非翻译区）非翻译区）非翻译区）=c.*70T=c.*70TAA终止密码下游第终止密码下游第终止密码下游第终止密码下游第7070个碱基到个碱基到个碱基到个碱基到A A突变。突变。突变。突变。缺失突变的命名缺失突变的命名l l 通式：通式：通式：通式：g. g.（或其它符号）数字（或其它符号）数字（或其它符号）数字（或其它符
24、号）数字（_ _数字）数字）数字）数字）deldel（碱基符号或数字）（碱基符号或数字）（碱基符号或数字）（碱基符号或数字）l l 例：例：例：例：g.413delg.413del（或（或（或（或g.413delGg.413delG）某核基因序列第）某核基因序列第）某核基因序列第）某核基因序列第413413位碱基（位碱基（位碱基（位碱基（GG）缺失）缺失）缺失）缺失=c.13del=c.13del（或（或（或（或c.13delGc.13delG）cDNAcDNA序列第序列第序列第序列第1313位碱基（位碱基（位碱基（位碱基（GG）缺失；）缺失；）缺失；）缺失；g.692_694delg.692
25、_694del（或（或（或（或g.692_694delGACg.692_694delGAC或或或或g.692_694del3g.692_694del3）=c.92_94del=c.92_94del（或（或（或（或c.92_94delGACc.92_94delGAC）；）；）；）；g.720_771delg.720_771del（或（或（或（或g.720_771del52g.720_771del52）=c.120_123+48del=c.120_123+48del（或（或（或（或g.c.120_123+48del52g.c.120_123+48del52）。）。）。）。注：注：注：注：delde
26、l表示缺失，表示缺失，表示缺失，表示缺失，deldel后的序列表示缺失序列，后的序列表示缺失序列，后的序列表示缺失序列，后的序列表示缺失序列，deldel后的数字表示缺失的后的数字表示缺失的后的数字表示缺失的后的数字表示缺失的碱基数，下划线碱基数，下划线碱基数，下划线碱基数，下划线_ _表示缺失的范围；其它符号、数子代表的序列号同前。表示缺失的范围；其它符号、数子代表的序列号同前。表示缺失的范围；其它符号、数子代表的序列号同前。表示缺失的范围；其它符号、数子代表的序列号同前。重复突变的命名重复突变的命名l l 通式：通式：通式：通式：g. g.（或其它符号）数字（或其它符号）数字（或其它符号）
27、数字（或其它符号）数字（_ _数字）数字）数字）数字）dupdup（碱基符号或数字）（碱基符号或数字）（碱基符号或数字）（碱基符号或数字）l l 例：例：例：例：g.413dupg.413dup（或（或（或（或g.413dupGg.413dupG）某核基因序列第）某核基因序列第）某核基因序列第）某核基因序列第413413位碱基（位碱基（位碱基（位碱基（GG）重复）重复）重复）重复=c.13dup=c.13dup（或（或（或（或c.13dupGc.13dupG）cDNAcDNA序列第序列第序列第序列第1313位碱基（位碱基（位碱基（位碱基（GG）重复；）重复；）重复；）重复；g.692_694d
28、upg.692_694dup（或（或（或（或g.692_694dupGACg.692_694dupGAC或或或或g.692_694dup3g.692_694dup3）=c.92_94dup=c.92_94dup（或（或（或（或c.92_94dupGACc.92_94dupGAC）；）；）；）；g.720_771dupg.720_771dup（或（或（或（或g.720_771dup52g.720_771dup52）=c.120_123+48dup=c.120_123+48dup（或（或（或（或g.c.120_123+48dup52g.c.120_123+48dup52）。）。）。）。注：注：注：
29、注：dupdup表示重复，其它符号、数子的表示方法同缺失突变。表示重复，其它符号、数子的表示方法同缺失突变。表示重复，其它符号、数子的表示方法同缺失突变。表示重复，其它符号、数子的表示方法同缺失突变。插入突变的命名插入突变的命名l l 通式：通式：通式：通式：g. g.（或其它符号）数字（或其它符号）数字（或其它符号）数字（或其它符号）数字_ _数字数字数字数字insins碱基序列（或数字）碱基序列（或数字）碱基序列（或数字）碱基序列（或数字）l l 例：例：例：例：g.451_452insTg.451_452insT某核基因序列第某核基因序列第某核基因序列第某核基因序列第451-452451
30、-452位之间插入碱基位之间插入碱基位之间插入碱基位之间插入碱基T T=c.51_52insT=c.51_52insTcDNAcDNA序列第序列第序列第序列第51-5251-52位之间插入位之间插入位之间插入位之间插入T T；g.451_452insGAGAg.451_452insGAGA=c.51_52insGAGA=c.51_52insGAGAg.777_778ins345(GenBankAB012345.2)g.777_778ins345(GenBankAB012345.2)某核基因序列第某核基因序列第某核基因序列第某核基因序列第777-778777-778位之间插入位之间插入位之间插入
31、位之间插入345345个核苷酸片段个核苷酸片段个核苷酸片段个核苷酸片段注：注：注：注：insins表示插入，其它符号、数子的表示方法同前。表示插入，其它符号、数子的表示方法同前。表示插入，其它符号、数子的表示方法同前。表示插入，其它符号、数子的表示方法同前。倒位突变的命名倒位突变的命名l l 通式：通式：通式：通式：g. g.（或其它符号）数字（或其它符号）数字（或其它符号）数字（或其它符号）数字_ _数字数字数字数字invinv（碱基序列或数字）（碱基序列或数字）（碱基序列或数字）（碱基序列或数字）l l 例：例：例：例： g.1077_1080invg.1077_1080inv（ 或或或或
32、g.1077_1080inv4g.1077_1080inv4或或或或g.1077_1080invCTAGg.1077_1080invCTAG）某核基因序列第某核基因序列第某核基因序列第某核基因序列第1077-10801077-1080位之间位之间位之间位之间4 4个碱基序列个碱基序列个碱基序列个碱基序列CTAGCTAG发生倒位发生倒位发生倒位发生倒位注：注：注：注：invinv表示倒位，其它符号、数子的表示方法同前。表示倒位，其它符号、数子的表示方法同前。表示倒位，其它符号、数子的表示方法同前。表示倒位，其它符号、数子的表示方法同前。3.4基因突变的结果基因突变的结果l l 基因突变发生在编码
33、区与非编码区产生的遗传学基因突变发生在编码区与非编码区产生的遗传学基因突变发生在编码区与非编码区产生的遗传学基因突变发生在编码区与非编码区产生的遗传学 效应是不同的。效应是不同的。效应是不同的。效应是不同的。l l 基因突变发生在编码区产生的遗传学效应：基因突变发生在编码区产生的遗传学效应：基因突变发生在编码区产生的遗传学效应：基因突变发生在编码区产生的遗传学效应： 同义突变同义突变同义突变同义突变、错义突变错义突变错义突变错义突变、无义突变无义突变无义突变无义突变、终止密码突变终止密码突变终止密码突变终止密码突变。l l 移码突变、片段突变、动态突变的后果。移码突变、片段突变、动态突变的后果
34、。移码突变、片段突变、动态突变的后果。移码突变、片段突变、动态突变的后果。同义突变同义突变（samesensemutation）碱基被替换之后，产生了新的密码子，但碱基被替换之后，产生了新的密码子，但碱基被替换之后，产生了新的密码子，但碱基被替换之后，产生了新的密码子，但新旧密码子同义，所编码的氨基酸种类保持不新旧密码子同义，所编码的氨基酸种类保持不新旧密码子同义，所编码的氨基酸种类保持不新旧密码子同义，所编码的氨基酸种类保持不变，因此同义突变并不产生突变效应变，因此同义突变并不产生突变效应变，因此同义突变并不产生突变效应变，因此同义突变并不产生突变效应 。错义突变（错义突变（missense
35、mutation）碱基替换使编码某种氨基酸的密码子变成碱基替换使编码某种氨基酸的密码子变成碱基替换使编码某种氨基酸的密码子变成碱基替换使编码某种氨基酸的密码子变成编码另一种氨基酸的密码子，从而使多肽链的编码另一种氨基酸的密码子，从而使多肽链的编码另一种氨基酸的密码子，从而使多肽链的编码另一种氨基酸的密码子，从而使多肽链的氨基酸种类和序列发生改变。错义突变产生异氨基酸种类和序列发生改变。错义突变产生异氨基酸种类和序列发生改变。错义突变产生异氨基酸种类和序列发生改变。错义突变产生异常的蛋白质和酶。常的蛋白质和酶。常的蛋白质和酶。常的蛋白质和酶。错义突变引发疾病错义突变引发疾病错义突变引发疾病错义突
36、变引发疾病镰刀状红细胞贫血镰刀状红细胞贫血镰刀状红细胞贫血镰刀状红细胞贫血无义突变（无义突变（nonsensemutation）碱基替换使编码氨基酸的密码子变成终止密碱基替换使编码氨基酸的密码子变成终止密碱基替换使编码氨基酸的密码子变成终止密碱基替换使编码氨基酸的密码子变成终止密码子码子码子码子UAAUAA、UAGUAG或或或或UGAUGA，产生不完全的肽链，产生不完全的肽链，产生不完全的肽链，产生不完全的肽链，丧失生物学活性。丧失生物学活性。丧失生物学活性。丧失生物学活性。终止密码突变终止密码突变（terminatorcodonmutation）DNADNA分子中的某一个终止密码突变为编码氨
37、分子中的某一个终止密码突变为编码氨分子中的某一个终止密码突变为编码氨分子中的某一个终止密码突变为编码氨基酸的密码，从而使多肽链的合成至此仍继续下基酸的密码，从而使多肽链的合成至此仍继续下基酸的密码，从而使多肽链的合成至此仍继续下基酸的密码，从而使多肽链的合成至此仍继续下去，直至下一个终止密码为止，形成超长无活性去，直至下一个终止密码为止，形成超长无活性去，直至下一个终止密码为止，形成超长无活性去，直至下一个终止密码为止，形成超长无活性的异常多肽链。的异常多肽链。的异常多肽链。的异常多肽链。 l l 移码突变的后果：移码突变会造成突变点后的密移码突变的后果：移码突变会造成突变点后的密移码突变的后
38、果：移码突变会造成突变点后的密移码突变的后果：移码突变会造成突变点后的密 码子都发生改变，氨基酸序列发生较大改变，后码子都发生改变，氨基酸序列发生较大改变，后码子都发生改变，氨基酸序列发生较大改变，后码子都发生改变，氨基酸序列发生较大改变，后 果一般较为严重。果一般较为严重。果一般较为严重。果一般较为严重。l l 片段突变的后果：缺失突变，如果缺失的碱基对数片段突变的后果：缺失突变，如果缺失的碱基对数片段突变的后果：缺失突变，如果缺失的碱基对数片段突变的后果：缺失突变，如果缺失的碱基对数 是是是是3 3的倍数，则缺失数个氨基酸，如果缺失的不是的倍数，则缺失数个氨基酸，如果缺失的不是的倍数，则缺
39、失数个氨基酸，如果缺失的不是的倍数，则缺失数个氨基酸，如果缺失的不是33的倍数，除此之外还导致移码突变。重复突变与的倍数，除此之外还导致移码突变。重复突变与的倍数，除此之外还导致移码突变。重复突变与的倍数，除此之外还导致移码突变。重复突变与 缺失突变相反。缺失突变相反。缺失突变相反。缺失突变相反。3.5DNA损伤的修复损伤的修复l l 光复活修复光复活修复l l 切除修复切除修复l l 重组修复重组修复l lSOS修复修复DNA损伤的修复类型和机制损伤的修复类型和机制光复活修复（光复活修复（photoreactivationrepair） 细胞内存在着一种光复活酶。在可见光的照细胞内存在着一种
40、光复活酶。在可见光的照细胞内存在着一种光复活酶。在可见光的照细胞内存在着一种光复活酶。在可见光的照射下，光复活酶被激活，从而能识别嘧啶二聚体射下，光复活酶被激活，从而能识别嘧啶二聚体射下，光复活酶被激活，从而能识别嘧啶二聚体射下，光复活酶被激活，从而能识别嘧啶二聚体并与之结合，形成酶并与之结合，形成酶并与之结合，形成酶并与之结合，形成酶-DNA-DNA复合物，然后利用可见复合物，然后利用可见复合物，然后利用可见复合物，然后利用可见光提供的能量，解开二聚体，此后光复活酶从复光提供的能量，解开二聚体，此后光复活酶从复光提供的能量，解开二聚体，此后光复活酶从复光提供的能量，解开二聚体，此后光复活酶从
41、复合物中释放出来，完成修复过程，这一过程称为合物中释放出来，完成修复过程，这一过程称为合物中释放出来，完成修复过程，这一过程称为合物中释放出来，完成修复过程，这一过程称为光复活修复。光复活修复。光复活修复。光复活修复。光光复复活活修修复复的的过过程程切除修切除修复复（excisionrepair）切除修复又称暗修复（切除修复又称暗修复（切除修复又称暗修复（切除修复又称暗修复（darkrepairdarkrepair）。光在）。光在）。光在）。光在这种修复过程中不起任何作用。切除修复发生在这种修复过程中不起任何作用。切除修复发生在这种修复过程中不起任何作用。切除修复发生在这种修复过程中不起任何作
42、用。切除修复发生在复制之前，需要其它酶的参与。复制之前，需要其它酶的参与。复制之前，需要其它酶的参与。复制之前，需要其它酶的参与。1. 1.核酸内切酶先在嘧啶二聚核酸内切酶先在嘧啶二聚核酸内切酶先在嘧啶二聚核酸内切酶先在嘧啶二聚体附近切开体附近切开体附近切开体附近切开DNADNA单链；单链；单链；单链；2. 2.以另一条正常链为模板，以另一条正常链为模板，以另一条正常链为模板，以另一条正常链为模板，按碱基互补原则补齐（核按碱基互补原则补齐（核按碱基互补原则补齐（核按碱基互补原则补齐（核酸聚合酶）；酸聚合酶）；酸聚合酶）；酸聚合酶）；3. 3.核酸外切酶切去含嘧啶二核酸外切酶切去含嘧啶二核酸外切
43、酶切去含嘧啶二核酸外切酶切去含嘧啶二聚体的片段；聚体的片段；聚体的片段；聚体的片段；4. 4.连接酶将断口与新合成的连接酶将断口与新合成的连接酶将断口与新合成的连接酶将断口与新合成的DNADNA片段连接起来。片段连接起来。片段连接起来。片段连接起来。切切除除修修复复的的过过程程重组修重组修复复（recombinationrepair）通过对通过对通过对通过对DNADNA的复制和同源链的重组完成对损的复制和同源链的重组完成对损的复制和同源链的重组完成对损的复制和同源链的重组完成对损伤部位的修复，又称复制后修复。损伤不能得到伤部位的修复，又称复制后修复。损伤不能得到伤部位的修复，又称复制后修复。损
44、伤不能得到伤部位的修复，又称复制后修复。损伤不能得到根本消除，但多次复制后，降低损伤比例。根本消除，但多次复制后，降低损伤比例。根本消除，但多次复制后，降低损伤比例。根本消除，但多次复制后，降低损伤比例。 1.1.复制：复制：复制：复制：以损伤单链为以损伤单链为以损伤单链为以损伤单链为 模板复制，越过损伤模板复制，越过损伤模板复制，越过损伤模板复制，越过损伤 部位，对应位点留下部位，对应位点留下部位，对应位点留下部位，对应位点留下 缺口缺口缺口缺口 ；2.2.重组：缺口子链与完重组：缺口子链与完重组：缺口子链与完重组：缺口子链与完整母链重组，缺口转整母链重组，缺口转整母链重组，缺口转整母链重组
45、，缺口转移到母链上；移到母链上；移到母链上；移到母链上；3.3.再合成：母链上的缺再合成：母链上的缺再合成：母链上的缺再合成：母链上的缺口由口由口由口由DNADNA聚合酶和连聚合酶和连聚合酶和连聚合酶和连接酶补齐连接。接酶补齐连接。接酶补齐连接。接酶补齐连接。重重组组修修复复的的过过程程SOS修修复复（SOSrepair）DNADNA受到严重损伤、细胞处于危急状态时所受到严重损伤、细胞处于危急状态时所受到严重损伤、细胞处于危急状态时所受到严重损伤、细胞处于危急状态时所诱导的一种诱导的一种诱导的一种诱导的一种DNADNA修复方式。修复方式。修复方式。修复方式。例：着色性干皮病例：着色性干皮病例：
46、着色性干皮病例：着色性干皮病症状：症状：对光敏感，皮肤、眼、舌易受损；对光敏感，皮肤、眼、舌易受损；皮肤上皮鳞状细胞癌或基底细胞皮肤癌；皮肤上皮鳞状细胞癌或基底细胞皮肤癌；伴性发育不良、生长迟缓、神经系统异常而学习能力差。伴性发育不良、生长迟缓、神经系统异常而学习能力差。病因：病因：UV嘧啶二聚体；嘧啶二聚体；切除修复系统缺陷（解旋酶、核酸内切酶等基因突变）。切除修复系统缺陷（解旋酶、核酸内切酶等基因突变）。切除修复系统缺陷（解旋酶、核酸内切酶等基因突变）。切除修复系统缺陷（解旋酶、核酸内切酶等基因突变）。修修复缺陷引起的疾病复缺陷引起的疾病DNA错配修复(mis-match repair，M
47、MR)系统，对保持遗传物质的完整性、稳定性及避免遗传突变的产生具有重要作用，主要的MMR基因有hMSH1-6和hMLH1-5等。是在遗传性非息肉性大肠癌（HNPPC）中分离到的一组遗传易感基因，该系统任一基因突变，都会导致细胞错配修复功能缺陷，结果产生遗传不稳定，表现为复制错误或微卫星不稳定，因而容易发生肿瘤。直肠癌基因诊断的工作中，一般多将肿瘤细胞微卫星DNA不稳定检测作为错配修复基因（主要包括hMSH2、hMLH1）遗传性突变分析的初筛指标。由于结直肠癌的发生与错配修复基因密切相关，且错配修复基因异常者患结直肠癌的危险性明显增高,因此，对结直肠癌集中的家族进行错配修复基因检测可以确定致癌的
48、风险性从而采取相应的措施，以便早期发现、早期治疗肿瘤，可望达到降低病死率、提高生存率的目的。目前已经对包括hMSH2在内的MMR基因缺陷与结直肠癌发生的关系有了深入的研究，仍有些问题期待解决如：MMR基因与癌基因与抑癌基因之间的相互关系；MMR基因缺陷影响细胞调亡的信号转导与机制尚不明了等。 错配修复的缺陷和复制旁路的强化是顺铂/卡铂耐药的主要机制；奥沙利铂（乐沙定）目前的基础研究发现，与顺铂不同的是错配修复系统缺陷和复制旁路强化不会影响奥沙利铂（乐沙定）的细胞毒性克服了这种耐药，因此奥沙利铂（乐沙定）具有更广泛的抗瘤活性。3.6基因多态性基因多态性基因多态性概念基因多态性概念基因多态性是指一
49、个生物群体中同时存在两基因多态性是指一个生物群体中同时存在两基因多态性是指一个生物群体中同时存在两基因多态性是指一个生物群体中同时存在两种或两种以上基因变异型或等位基因，又称遗传种或两种以上基因变异型或等位基因，又称遗传种或两种以上基因变异型或等位基因，又称遗传种或两种以上基因变异型或等位基因，又称遗传多态性。突变是基因多态性产生的根本原因。多态性。突变是基因多态性产生的根本原因。多态性。突变是基因多态性产生的根本原因。多态性。突变是基因多态性产生的根本原因。基因多态性的类型基因多态性的类型l l 限制性片段长度多态性（限制性片段长度多态性（限制性片段长度多态性（限制性片段长度多态性（rest
50、rictionfragmentlengthrestrictionfragmentlengthpolymorphismpolymorphism，RFLPRFLP）l l 短串联重复序列多态性（短串联重复序列多态性（短串联重复序列多态性（短串联重复序列多态性（shorttandemrepeatpolymorphismshorttandemrepeatpolymorphism，STRPsSTRPs）l l 可变数目串联重复多态性（可变数目串联重复多态性（可变数目串联重复多态性（可变数目串联重复多态性（variabletandemrepeatsvariabletandemrepeats，VNTRsVN
51、TRs）l lDNADNA拷贝数多态性（拷贝数多态性（拷贝数多态性（拷贝数多态性（copynumberpolymorphismcopynumberpolymorphism，CNPsCNPs）l l 单核苷酸多态性（单核苷酸多态性（单核苷酸多态性（单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphismssinglenucleotidepolymorphisms，SNPsSNPs）基因多态性的应用 基因定位、基因克隆、连锁分析等；在医学遗传学的临床应用中用于遗传病的基因诊断和法医物证鉴定；在阐明人体对疾病、毒物的易感性与耐受性、疾病临床表现的多样性以及对药物治疗的反应性上都起着重要的作用。 The End
