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1、肿瘤标志物肿瘤标志物 tumor markers 1肿瘤标志物(tumor markers，TM) 19781978年HerbermanHerberman在美国国立癌症研究所召开的人类肿瘤免疫诊断会上提出的。肿瘤标记物（tumor marker）又称肿瘤标志物，是指特征性存在于恶性肿瘤肿瘤细胞，或由恶性肿瘤细胞异常而产生的物质，或是宿主对肿瘤的刺激反应而产生的物质，并能反映肿瘤发生、发展，监测肿瘤对治疗反应的一类物质。存在于肿瘤患者的组织、体液和排泄物中，能够用免疫学、生物学及化学的方法检测。2肿瘤标记物的来源 肿瘤细胞的代谢产物，如：糖酵解产物、组织多肽抗原、核酸分解产物。分化紊乱的细胞基因
2、产物 ，如：异位的ACTH片断，甲胎蛋白、癌胚抗原、胎儿同工酶。肿瘤细胞坏死崩解释放进入血液循环的物质 ，主要是某些细胞骨架蛋白成分，如细胞角质素片段抗原211 (Cyfra211)，多胺类物质 。肿瘤宿主细胞的细胞反应性产物 ，如：VCA-Ig-A、EA -Ig-A 。 3肿瘤标记物发展的历史第一阶段，1846年1928年 本周蛋白第二阶段，1929年1962年 一些激素、酶、同工酶和蛋白在肿瘤发生时异常，如：异位激素、促性腺激素、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶第三阶段，1963年1975年 一些胚胎蛋白性标记物 ，AFP、CEA第四阶段，1976年至今 单克隆抗体技术的建立，大量的肿瘤标记物涌现出
3、来，如CA15-3、CA125 、CA19-9等4理想的TM ：特异性高，对肿瘤与非肿瘤鉴别的准确性可达100%。敏感性高，能在极早期发现肿瘤，不漏诊。在体液中的浓度应与瘤体大小、临床分期密切相关，并可据此判断预后。半衰期短，可根据其水平的升降监测治疗效果及肿瘤是否复发或转移。肿瘤标记物的浓度和肿瘤转移、恶性程度相关，可通过定量或定性检测而协助肿瘤的分期和预后的判断； 存在于体液特别是血液中易于检测。5按来源分类肿瘤的特异性标记物 仅有某一种肿瘤所产生的特异性物质 肿瘤辅助标记物 在一类组织类型相似而性质不同的肿瘤发生时，其水平都有升高 。6按性质分类胚胎抗原 AFP,CEA蛋白类标记物 鳞癌
4、相关抗原， 2-M糖类标记物 CA125,CA153等酶类标记物 PSA，ALP,NSE等激素类标记物 HCG基因类标记物其他肿瘤标记物 7甲胎蛋白（-Fetoprotein，AFP） 8甲胎蛋白（-Fetoprotein，AFP） 糖蛋白，含590个氨基酸，分子量70kD，半衰期在5天左右。在胎儿发育到六周开始出现， 在出生一周后消失。成人血清中含量甚微。9AFP的临床意义的临床意义 10诊断肝癌在我国6070的肝癌病人存在AFP高于正常值。 正常人血清AFP值为1030g/L，凡AFP500g/L持续1个月或AFP200g/L持续2个月，应高度怀疑肝癌，同时应有医学影像学的证据参与诊断；低
5、浓度（50200g/L）持续时间超过2个月的患者，应视为肝癌的高危人群。当谷丙转氨酶（ALT）正常，用AFP来诊断肝癌，可取性可达100。 11 在进行肝癌诊断时，应排除由妊娠、活动性肝炎、生殖腺胚胎癌、继发性肝癌和少数消化道肿瘤等引起的AFP升高，通常由非原发性肝癌引起的AFP升高，一般都不会高于400g/L。3.65.2的胆管上皮癌、84以上的肝母细胞癌和70左右的生殖性畸胎瘤及较少比例的胰腺癌、肺癌、肾癌和白血病患者也可出现AFP低浓度的异常升高。 12缺点对原发性肝癌的敏感性只有70左右对转移性肝癌的诊断效果就更差对AFP指标阴性，临床可疑的患者应结合其他检查资料或多项指标联合检测，如
6、同时检测-GT-、AFU、ALP等，以期优势互补，减少漏诊 13疗效观察和预后的评估 若AFP及胆红素同时明显升高，病人存活期很短。原发性肝癌在治疗过程中，如AFP含量保持在术后水平，示病情稳定；下降示病情好转，持续不降说明疗效不佳。 14良性病变中的AFP升高 升高一般是散在的和暂时的，肝炎病人，10升高， 水平50g/L肝硬化病人，30升高， 水平100 kU/L 时，肯定有转移，敏感性高于CEA、TPA。 37 80的胰腺癌、71的肺癌、68的乳腺癌、64的卵巢癌、63的直肠癌、28的肝癌中也可见到CA15-3的升高5.5的正常人、一些良性肝病和良性乳腺病（16）也可见有 CA15-3的
7、升高 38CA50 CA50来自抗直肠腺癌细胞系（COLO 205）抗体 是一种广谱的肿瘤标记物广泛存在于胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫，当细胞恶变时，由于糖基转化酶的失活或胚胎时才活跃的某些转化酶被激活，造成细胞表面糖链结构的性质改变而形成CA50。39 4171的食管癌、4171的胃癌、5870的胆管癌、1478的肝癌和8097的胰腺癌都可见有CA50的升高。诊断直肠癌的阳性率与病情的分期密切相关，Duke A期1943、B期3059、C期和D期为5373的病人可出现CA50阳性在一些消化系统的良性病变，如胆管和胰管炎症、结石以及肝病中常见异常升高。CA50和CA19-9具有互补作
8、用，同时测定可以提高检测的特异性和敏感性。 40前列腺特异性抗原（prostate special antigen，PSA） 分子量约为34 000含糖7的糖蛋白分子由240个氨基酸组成具有蛋白酶的活性，和缓激肽家族的丝氨酸蛋白酶的氨基酸序列相似41 正常人PSA主要存在于精液中，其浓度（0.55.5g/L）约为血清（0.4g/L ）的100万倍，每克前列腺癌组织可使血清中PSA升高3g/L，每克增生的列腺组织可使血清中PSA升高0.3g/L。 42血清中总PSA（t-PSA）包括两种较少的是游离型PSA（f-PSA），半衰期0.751.2小时大量存在的是复合型PSA （c-PSA），半衰期约
9、23天，前列腺癌成功治疗后，高浓度的PSA降到正常值约需23周。 43PSA在前列腺癌各期的浓度范围前列腺肥大10.028.97g/L；前列腺癌，A期9.398.09g/L 、B期17.458.83g/L 、C期55.1451.65g/L、 D期118.9250g/L。一些分化较差的前列腺癌中PSA结果常不太可靠，与前列腺酸性磷酸酶（PACP）同时检测，以提高诊断的准确率。 44临床应用 ：早期发现前列腺癌 临床分期和预后的判断监测前列腺癌的复发 45碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP） 正常存在于肝脏、胎盘和骨组织异常可见于原发及继发性肝癌、胆管癌、前列腺癌、白血病
10、、肉瘤、淋巴瘤可分成胎盘型、小肠型和肝型3种同工酶ALP与其同工酶相结合，可提高诊断的敏感性和特异性 46胎盘型ALP 正常胎盘大量表达，同时在宫颈、睾丸等组织也可出现不同程度的表达 精原细胞瘤、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、何杰金病及肝癌中可观察到不同程度的异常升高。精原细胞瘤患者中，80以上可见胎盘型ALP的升高，仅有20存在HCG的升高吸烟者胎盘型ALP可比正常人高10倍以上 47肝型ALP肝型ALP在肝病患者中可有升高在肝癌中阳性率达14.324.0肝型ALP协助判断肝癌转移较优可以作为AFP阴性肝癌诊断的辅助指标48骨型ALP（BALP）大多出现在有骨转移的肿瘤患者中，尤其是见于某些高钙型的
11、肿瘤患者单独测定ALP在肿瘤早期很难反映肿瘤的转移。如，单独测定骨型ALP无法区分正常人、前列腺肥大和前列腺癌对于晚期骨转移的前列腺癌具有重要的诊断价值。ALP急剧升高常意味着成骨细胞的破坏；ALP缓慢升高意味着溶骨性损伤，常见于乳腺癌的骨转移49 NSE在淋巴细胞、平滑肌细胞、肌上皮细胞、肾上皮细胞以及型肺上皮细胞中也有表达在小细胞肺癌和神经母细胞瘤中常可见有异常过量的表达在Whims瘤、乳腺癌、胃癌、淋巴瘤中也可有表达。 神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）50临床意义有 ：用于小细胞肺癌患者的疗效观察、复发预测和预后评估NSE对小细胞肺癌的敏感度
12、为80，特异性为8090用于神经母细胞瘤的诊断、鉴别诊断、疗效观察、复发预测和预后评估，NSE对儿童型神经母细胞瘤阳性率为90作为精原细胞瘤的肿瘤标记，68.7%的转移性精原细胞瘤患者在行睾丸切除术前血清NSE水平可见升高51人绒毛膜促性腺激素 HCG早孕诊断可以作为睾丸肿瘤和胎盘肿瘤即绒毛膜上皮癌或葡萄胎的标记物100滋养体瘤和绒毛膜上皮细胞癌-HCG异常升高，可达100万IU/L 70的非精原细胞性睾丸癌-HCG低度升高（常和AFP同时升高）10的精原细胞瘤-HCG也有升高。 52 乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肝癌、肺癌、白血病和淋巴瘤患者中也可见有HCG轻度升高肝硬化、十二指肠溃
13、疡和一些炎症中也可见有升高此外，由于-HCG无法穿过血脑屏障，所以一旦脑脊液中出现-HCG，并且和血清中-HCG的比例超过1：60，常预示着出现脑转移53多种肿瘤标记物联合应用 肿瘤标记物的现实肿瘤标记物的现实：1.肿瘤标记物非常之多 2.单个标记物的敏感性或特异性偏低，不能满足临床要求。3.理论上和实践上都提倡一次同时测定多种标记物，以提高敏感性和特异性。 54主要肿瘤的常用多标记组合肝癌肝癌首选AFP、CEA和CA19-9，AFP是原发性肝癌诊断、鉴别诊断、疗效及预后评估的必测指标。CEA对于继发性肝癌具有良好的诊断率。其他如-谷氨酸转肽酶(-GT)、CD24。近年来开展了应用RT-PCR
14、技术扩增AFP基因转录RNA来进行诊断原发性肝癌，其阳性率为36%。55 肺癌肺癌非小细胞性肺癌 (NSCLC) 一般首选CEA和鳞状上皮癌相关抗原（ SccAg)；小细胞肺癌(SCLC)一般首选NSE、CEA和降钙素(CT)。 乳腺癌乳腺癌首选CA15-3和CEA，其他的TM对乳腺癌的早期诊断阳性率较低。56 前列腺癌前列腺癌首选PAP、PSA和F-PSA。近年来又提出PSA密度、 PSA升高的速率、以年龄调整参考值范围的上限和f-PSA和t-PSA的比例等指标，以提高诊断前列腺癌的阳性率此外开展了PCR检测PSA RNA和RT-PCR检测前列腺特异性膜抗原(PSM)等的研究工作。57 胰腺癌胰腺癌首选CA19-9和CEA等。在胰腺癌病人中CA19-9、CA242和CA50的阳性率分别为65%-79%,71%-95%和71%-92%。目前已开展组织和血清的-ras基因检测来诊断胰腺癌的研究。 胃癌胃癌首选CEA、CA72-4和CA19-9。58 卵巢癌卵巢癌首选CA125,CEA和CA72-4。子宫颈癌子宫颈癌首选SCC,CEA和HCG。睾丸癌睾丸癌首选HCG、CEA和AFP等。膀胱癌膀胱癌首选TPA和CEA等。5960
