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1、胃 肠 间 质 瘤G I S TGastrointestinal stromal tumorGISTGIST来历来历l消化道间叶性肿瘤消化道间叶性肿瘤, ,不是不是平滑肌瘤、神经源性肿瘤平滑肌瘤、神经源性肿瘤 l近近1010年，明确酪氨酸激酶生长因子年，明确酪氨酸激酶生长因子 受体受体KITKIT（CD117CD117）分子机制，促进）分子机制，促进 了了GISTGIST独立独立GISTGIST流行病学流行病学lGIST占消化道恶性肿瘤的占消化道恶性肿瘤的2.2%，每年发病率为，每年发病率为2/10万万 。l发病人群在发病人群在40-80岁，无性别差异，有研究报告岁，无性别差异，有研究报告男性
2、多于女性。男性多于女性。l食道到肛管均可发生食道到肛管均可发生, ,甚至网膜、系膜、腹膜后甚至网膜、系膜、腹膜后GISTGIST发病部位发病部位6070%2030%5%5%GISTGIST临床表现临床表现l症状与肿瘤的部位、大小和生长方式有关症状与肿瘤的部位、大小和生长方式有关 l最常见的临床症状是黏膜溃疡出血，贫血。最常见的临床症状是黏膜溃疡出血，贫血。 l50%-70%的患者腹部可触及包块的患者腹部可触及包块 l少见症状有食欲不振、体重下降、恶心、肠少见症状有食欲不振、体重下降、恶心、肠梗阻及阻塞性黄疸梗阻及阻塞性黄疸 、吞咽困难吞咽困难病理学特点病理学特点大体形态大体形态l肿瘤大小不一肿
3、瘤大小不一l形态多样形态多样l大多数肿瘤呈膨胀大多数肿瘤呈膨胀生长，边界清楚，生长，边界清楚，质硬易碎；切面鱼质硬易碎；切面鱼肉状，灰红色，中肉状，灰红色，中心可有出血、坏死、心可有出血、坏死、囊性变等继发性改囊性变等继发性改变变病理学特点病理学特点组织病理组织病理梭形细胞梭形细胞上皮样细胞上皮样细胞CD117lGISTs免疫组化研究表明免疫组化研究表明CD117（c-KIT）和和CD34为其重要标志物为其重要标志物 lGISTs也可有肌源性或神经源性标记物的表也可有肌源性或神经源性标记物的表达，如达，如2SMA、desim、S100等。但阳等。但阳性率低，且多为局灶阳性。性率低，且多为局灶阳
4、性。病理学特点病理学特点免疫组化诊诊 断断l临床表现结合内镜检查如胃镜、肠镜临床表现结合内镜检查如胃镜、肠镜lCT或内镜超声显示的发生于胃肠道壁的肿或内镜超声显示的发生于胃肠道壁的肿瘤瘤lGISTs的确诊最终需病理切片及免疫组化的的确诊最终需病理切片及免疫组化的结果结果钡餐钡餐内镜内镜超声内镜超声内镜平平扫扫: :肿瘤多呈向腔内、肿瘤多呈向腔内、腔外或同时向腔内外突腔外或同时向腔内外突出的圆形或类圆形软组出的圆形或类圆形软组织肿块织肿块, ,少数呈不规则少数呈不规则形或分叶状。可出现大形或分叶状。可出现大小不等、形态不一的坏小不等、形态不一的坏死、囊变的低密度灶死、囊变的低密度灶, ,或肿块周
5、边密度均匀或肿块周边密度均匀, ,中心坏死囊变及出血中心坏死囊变及出血。CT扫描增强增强:多呈中等或明显强化。有坏多呈中等或明显强化。有坏死、囊变者死、囊变者,常表现肿瘤周边实体常表现肿瘤周边实体部分强化明显。向腔外突出的肿部分强化明显。向腔外突出的肿块部分可见强化明显、完整的粘块部分可见强化明显、完整的粘膜面。恶性者膜面。恶性者,常可见周围器官或常可见周围器官或组织受侵的表现组织受侵的表现,及肝脏的转移灶及肝脏的转移灶和或淋巴结的转移。和或淋巴结的转移。PET扫描显示复发性GIST对伊马替尼治疗的反应。术前不主张活检术前不主张活检lGIST有脆性，活检时理论上可破裂、肿瘤细有脆性，活检时理论
6、上可破裂、肿瘤细胞可扩散。胞可扩散。l肿瘤血管丰富，活检可导致瘤内出血。肿瘤血管丰富，活检可导致瘤内出血。l最重要的原因也许在于，病理科医师无法通最重要的原因也许在于，病理科医师无法通过细针抽吸活检来确诊过细针抽吸活检来确诊 GIST，尤其是当采，尤其是当采样部位坏死时。样部位坏死时。鉴别诊断鉴别诊断 CD117CD34SMAS-100GIST胃肠道平滑肌瘤 /肉瘤 胃肠道 神经鞘瘤胃肠道自主神经瘤 GIST的良恶性l按按LewinLewin等的标准等的标准GISTGIST的良恶性可分为三类：的良恶性可分为三类：l （1 1）恶性，组织学证实的转移，或浸润到邻近脏）恶性，组织学证实的转移，或浸
7、润到邻近脏器；器；l （2 2）潜在恶性，具备以下任一指标者：胃部肿瘤）潜在恶性，具备以下任一指标者：胃部肿瘤5.5 cm5.5 cm，肠道肿瘤，肠道肿瘤4 cm4 cm；核分裂象胃部肿瘤；核分裂象胃部肿瘤5/50 5/50 HPFHPF，肠道肿瘤，肠道肿瘤1/50 HPF1/50 HPF；有肿瘤坏死；核异型性；有肿瘤坏死；核异型性明显；细胞丰富；上皮样细胞呈巢状或腺泡状。明显；细胞丰富；上皮样细胞呈巢状或腺泡状。l （3 3）不具备上述指标者为良性。据统计，确诊时）不具备上述指标者为良性。据统计，确诊时GISTGIST中中10%-30%10%-30%属于恶性，潜在恶性占属于恶性，潜在恶性占7
8、0%-90%70%-90%。潜潜在恶性随着时间的推移转变成恶性。在恶性随着时间的推移转变成恶性。 所以，所以，没有没有GISTGIST是真正良性的，低度是真正良性的，低度恶性和高度恶性更为确切恶性和高度恶性更为确切GIST分化及良恶性分化及良恶性l核分裂相是分化程度主要的标准： 10/10HPF低分化， 1-5/10HPF高分化， 510/HPF中分化GISTsGISTs恶性程度判断恶性程度判断 恶性程度恶性程度 肿瘤大小（最大肿瘤大小（最大,cm,cm） 核分裂数核分裂数/50HPF /50HPF 低度低度 胃胃 5 5 小小肠 2 2 中度中度 胃胃 510 5 小小肠 25 5 高度高度
9、 胃胃 10 5 小小肠 5 5 GISTGIST播散转移播散转移l大肿块直接浸润周围组织器官大肿块直接浸润周围组织器官l极少发生淋巴结转移极少发生淋巴结转移 l腹腔种植腹腔种植l血行转移血行转移-肝脏肝脏最常见，其次为肺、骨最常见，其次为肺、骨 手术治疗手术治疗l主要治疗手段l良性GIST行局部切除，消化道重建l但是，没有真正意义的良性l不能确定的恶性潜能 l术后严密随访手术治疗原则手术治疗原则l无瘤操作，整块切除无瘤操作，整块切除l彻底切除肉眼肿瘤和彻底切除肉眼肿瘤和周周围围2cm2cm周周围围正常正常组织组织根治性切除根治性切除l不作联合脏器切除不作联合脏器切除l不作淋巴结清扫不作淋巴结
10、清扫l术术后复后复发转发转移移应应争取行根治性再次手争取行根治性再次手术术完全切除是GIST外科治疗的关键l完全切除的完全切除的GISTGIST患者术后中位生存时间和患者术后中位生存时间和5 5年生存率远年生存率远远优于不完全切除者。远优于不完全切除者。l20042004年年ESMO(European Society of Medical Oncology) ESMO(European Society of Medical Oncology) GISTGIST国际研讨会对手术切除范围的建议为：国际研讨会对手术切除范围的建议为：以切缘阴性以切缘阴性的肿瘤完整切除为外科治疗的标准的肿瘤完整切除为外
11、科治疗的标准：局限的胃和小肠原：局限的胃和小肠原发发GISTGIST行胃楔形切除及肠部分切除；食管、十二指肠和行胃楔形切除及肠部分切除；食管、十二指肠和直肠原发直肠原发GISTGIST病灶楔形切缘困难，可考虑扩大切除；网病灶楔形切缘困难，可考虑扩大切除；网膜或肠系膜的膜或肠系膜的GIsTGIsT病灶应将可见病灶整块切除；对于手病灶应将可见病灶整块切除；对于手术切缘阳性的病例应选择性地考虑再次手术切除术切缘阳性的病例应选择性地考虑再次手术切除。 术术 式式l位于贲门或幽门的胃间质瘤行楔形切除有可能造成梗阻，位于贲门或幽门的胃间质瘤行楔形切除有可能造成梗阻，行胃部分切除甚至全胃切除行胃部分切除甚至
12、全胃切除l十二指十二指肠肠的的肿肿瘤瘤局部切除，由于局部复发治疗困难，高局部切除，由于局部复发治疗困难，高度恶性倾向或年龄较小的十二指肠度恶性倾向或年龄较小的十二指肠 GIST GIST患者可考虑行患者可考虑行WhippleWhipple手术手术l小肠、结肠间质瘤行肠切除肠吻合小肠、结肠间质瘤行肠切除肠吻合l直肠直肠 GIST GIST主张对肿瘤较大、且有恶性生物学行为表现主张对肿瘤较大、且有恶性生物学行为表现的患者采用经腹前切除或腹会阴联合切除术的患者采用经腹前切除或腹会阴联合切除术。合理选用腹腔镜微创治疗GISTlESMOESMO意见：认为腹腔镜手术造成肿瘤破裂和腹意见：认为腹腔镜手术造成
13、肿瘤破裂和腹腔种植的风险高于开腹，建议一般不选择使用：腔种植的风险高于开腹，建议一般不选择使用：仅在直径小于或等于仅在直径小于或等于2cm2cm，腔内生长的肿瘤选，腔内生长的肿瘤选择应用腹腔镜手术择应用腹腔镜手术。降低术后复发率的重要环节是无瘤原则l假包膜的破裂不但可能假包膜的破裂不但可能导致出血、致出血、还会很大程会很大程度上增加度上增加肿瘤腹腔播散的机会。瘤腹腔播散的机会。术中的重要中的重要环节就是在假包膜不受就是在假包膜不受损的情况下完整切除的情况下完整切除肿瘤。瘤。l最佳的手最佳的手术方式方式应该是包括是包括肿瘤瘤组织和周和周围部部分正常分正常组织在内的整在内的整块切除。故当瘤体与周切
14、除。故当瘤体与周围组织粘粘连或已穿透或已穿透浆膜侵及膜侵及邻近器官近器官时，如果，如果联合多合多脏器切除能避免器切除能避免肿瘤的破裂，减少瘤的破裂，减少肿瘤瘤种植种植和术后复发的概率，应将粘连的邻近脏器和术后复发的概率，应将粘连的邻近脏器一起切除以保证肿瘤的完整性。一起切除以保证肿瘤的完整性。常规不进行周围淋巴结清扫l目前的研究结果显示，目前的研究结果显示，GIST的转移方式与腺的转移方式与腺癌具有明显的不同，以腹腔种植和血行转移癌具有明显的不同，以腹腔种植和血行转移为主。因此，不主张常规进行周围淋巴结清为主。因此，不主张常规进行周围淋巴结清扫。扫。辅助放、化疗辅助放、化疗l辅助性放疗只对胃或
15、直肠辅助性放疗只对胃或直肠GIST手术切缘手术切缘阳性者进行放疗阳性者进行放疗l姑息性放疗有时用于转移灶的止痛性照姑息性放疗有时用于转移灶的止痛性照射射l常规化疗的效果差常规化疗的效果差l化疗药物的单药有效率都化疗药物的单药有效率都10%辅助放、化疗作用甚微辅助放、化疗作用甚微腹腔灌注化疗l腹膜有复发转移进行腹腔灌注化疗腹膜有复发转移进行腹腔灌注化疗l化疗药物可选用阿霉素和顺铂化疗药物可选用阿霉素和顺铂介入治疗介入治疗lGIST是富血管肿瘤是富血管肿瘤 ，肝转移瘤进行肝肝转移瘤进行肝动脉栓塞术或肝动脉栓塞化疗术动脉栓塞术或肝动脉栓塞化疗术(TACE) 常规治疗总结常规治疗总结l治疗模式主要依赖
16、于手术治疗模式主要依赖于手术l术后难免复发，术后难免复发，85%85%l化疗有效率化疗有效率5%5%l放疗有效率放疗有效率5%600 600 mg/mg/日时，副作用增加日时，副作用增加 格列卫耐药问题日益突出格列卫耐药问题日益突出 机制：机制：1.存在检测不到的存在检测不到的KIT亚型存在；亚型存在； 2. 2.化学修饰使其失效或减效化学修饰使其失效或减效 3. 酪氨酸酪氨酸ATP位点的突变，不能与格列卫结合位点的突变，不能与格列卫结合 4. 4.酪氨酸激酶产物增加，需要增加剂量酪氨酸激酶产物增加，需要增加剂量 GIST治疗展望l化疗药物、三氧化二砷及肿瘤血管生成化疗药物、三氧化二砷及肿瘤血
17、管生成抑制剂等与格列卫联合用于抑制剂等与格列卫联合用于GIST lVEGF单抗单抗Bevacizumab (重组人血管内皮细胞生长因子重组人血管内皮细胞生长因子) l泛素泛素-蛋白体通路抑制剂（蛋白体通路抑制剂（caspase抑抑制剂）制剂）PS-341 l新型激酶抑制剂新型激酶抑制剂AG957、AG490、Adaphostin GISTGIST预后相关因素预后相关因素l肿瘤大小是生存率的显著独立预后因素。肿瘤大小是生存率的显著独立预后因素。l有丝分裂数和肿瘤部位也是有丝分裂数和肿瘤部位也是 GIST 患者预后的患者预后的预测因素。预测因素。胃胃GIST 的侵袭性不及其他部位。的侵袭性不及其他
18、部位。肿瘤肿瘤 5cm、有丝分裂数、有丝分裂数 5个个/50HPF的胃的胃GIST与有丝分裂数类似的其他部位与有丝分裂数类似的其他部位GIST 相比，相比，其恶性程度低其恶性程度低 2%，而其他部位，而其他部位 GIST 的恶性的恶性程度较高。程度较高。lKIT突变存在与否和突变类型也可影响预后。突变存在与否和突变类型也可影响预后。外显外显子子 11缺失缺失/插入突变的患者中，原发肿瘤切除后复插入突变的患者中，原发肿瘤切除后复发较为常见。发较为常见。l肿瘤在切除前或切除过程中破裂预示转归不佳，肿瘤在切除前或切除过程中破裂预示转归不佳，并增加腹膜复发。肿瘤切除的完整程度和肿瘤大并增加腹膜复发。肿
19、瘤切除的完整程度和肿瘤大小也与生存率相关小也与生存率相关。l术后术后5年生存率年生存率50%-65%，男性，男性49%，女性，女性74% l已有转移或不能手术的患者，中位生存期仅有已有转移或不能手术的患者，中位生存期仅有10-20月，月，5年生存率年生存率35%l术后术后85%的患者最终会复发、转移的患者最终会复发、转移GISTGIST预后相关因素预后相关因素原发局部疾病原发局部疾病 可切除可切除 手术手术 术后给予伊马替尼术后给予伊马替尼 无法切除或需要扩大手无法切除或需要扩大手术方能切除或存在器官术方能切除或存在器官功能障碍的危险功能障碍的危险伊马替尼伊马替尼 仍无法切除仍无法切除伊马替尼
20、伊马替尼 若有微转移疾若有微转移疾病，可考虑切病，可考虑切除原发灶，尤除原发灶，尤其是有症状时其是有症状时复发或转移性疾病复发或转移性疾病 缓解缓解/ 疾病稳定疾病稳定 局灶进展 弥漫性进展手术手术肝动脉栓塞术肝动脉栓塞术射频消融术射频消融术舒尼替尼其它新药继续使用伊马替尼 GIST GIST的治疗规程的治疗规程GIST总结总结l由未分化或多能的梭形或上皮样细胞组由未分化或多能的梭形或上皮样细胞组成，最常见成，最常见消化道间叶性肿瘤消化道间叶性肿瘤l免疫组化过表达免疫组化过表达c-KITc-KIT（CD117CD117）和）和CD34 CD34 l对放疗和化疗均不敏感，主要依赖手术对放疗和化疗均不敏感，主要依赖手术治疗治疗 l分子靶向治疗效果肯定分子靶向治疗效果肯定l术后术后85%85%的患者最终会复发、转移的患者最终会复发、转移, 5, 5年年生存率为生存率为50%-65%50%-65% 谢谢！谢谢！
