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1、厌氧菌感染及临床对策历史回顾历史回顾细菌分类、厌氧菌分类及正常菌群细菌分类、厌氧菌分类及正常菌群厌氧菌感染的致病因素和病理生理厌氧菌感染的致病因素和病理生理考考虑厌虑厌氧菌感染的氧菌感染的线线索索厌氧菌所致临床疾病厌氧菌所致临床疾病厌氧菌感染的治疗原则厌氧菌感染的治疗原则抗感染治疗策略抗感染治疗策略厌氧菌感染及其临床对策厌氧菌感染及其临床对策厌氧菌感染及临床对策厌氧菌感染及临床对策历史回顾历史回顾近代：近代：19751995年年阐明伪膜性肠炎的病因阐明伪膜性肠炎的病因艰难梭状芽孢杆菌产生毒素艰难梭状芽孢杆菌产生毒素与克林霉素有关与克林霉素有关内酰胺类抗生素都是致病因素内酰胺类抗生素都是致病因素
2、70CDAD与头孢菌素有关与头孢菌素有关鉴别重要厌氧菌毒性因子鉴别重要厌氧菌毒性因子艰难梭状芽孢杆菌毒素艰难梭状芽孢杆菌毒素A和和B细菌流行病学研究细菌流行病学研究不同抗感染药物的疗效评估不同抗感染药物的疗效评估历史回顾历史回顾细菌分类、厌氧菌分类及正常菌群细菌分类、厌氧菌分类及正常菌群厌氧菌感染的致病因素和病理生理厌氧菌感染的致病因素和病理生理考考虑厌虑厌氧菌感染的氧菌感染的线线索索厌氧菌所致临床疾病厌氧菌所致临床疾病厌氧菌感染的治疗原则厌氧菌感染的治疗原则抗感染治疗策略抗感染治疗策略厌氧菌感染及临床对策厌氧菌感染及临床对策需氧菌（AerobicBacteria）A.专专性需氧菌（性需氧菌（
3、ObligateAerobicBacteria） 需要分子氧作需要分子氧作为终为终末末电电子受体，无氧子受体，无氧则则不能不能生生长长.如星状奴卡菌如星状奴卡菌.B.微量嗜氧微量嗜氧细细菌（菌（MicroaerophilicBacteria） 需要分子氧作需要分子氧作为终为终末末电电子受体，但不能在需子受体，但不能在需氧培养箱内固体培养基表面生氧培养箱内固体培养基表面生长长.在在厌厌氧条件下极低程度生氧条件下极低程度生长长，或者不生，或者不生长长.厌氧菌感染及临床对策厌氧菌感染及临床对策细菌分类细菌分类A.兼性兼性厌厌氧菌氧菌（Facultative）-可在下列情况下生长:氧化性生氧化性生长长
4、（Oxidatively）-氧作为终末电子受体厌厌氧性生氧性生长长(Anaerobically)利用发酵作用如链球菌,肠杆菌科-大肠杆菌B.专专性性厌厌氧菌氧菌(ObligateAnaerobes）不能在有氧状不能在有氧状态态下生下生长长当当终终末末氢氢受体受体为为有机分子有机分子时进时进行行发发酵酵pyruvate+e-lactateAcetylCoA+e-ETOH厌氧菌（厌氧菌（AerobicBacteria）厌氧菌感染及临床对策厌氧菌感染及临床对策细菌分类细菌分类厌氧菌感染及临床对策厌氧菌感染及临床对策正常菌群正常菌群正常人皮肤粘膜表面都生长着固有菌株厌氧菌和需氧菌正常人皮肤粘膜表面都生
5、长着固有菌株厌氧菌和需氧菌上呼吸道、胃肠道以及女性生殖道浓度最高上呼吸道、胃肠道以及女性生殖道浓度最高1011/cm3解剖部位不同微生物种类和浓度不同解剖部位不同微生物种类和浓度不同上呼吸道口腔、鼻腔、口咽、鼻烟等上呼吸道口腔、鼻腔、口咽、鼻烟等牙龈缝里所培养到的细菌厌氧菌占牙龈缝里所培养到的细菌厌氧菌占99健康人鼻窦、咽鼓管以及声门下呼吸道几乎无菌健康人鼻窦、咽鼓管以及声门下呼吸道几乎无菌胃内只有少量细菌胃酸保护作用胃内只有少量细菌胃酸保护作用小肠细菌数量受到蠕动影响麻痹肠段细菌浓度高，特别是厌氧菌小肠细菌数量受到蠕动影响麻痹肠段细菌浓度高，特别是厌氧菌相对停滞的回盲部厌氧菌浓度最高占相对停
6、滞的回盲部厌氧菌浓度最高占99.9%女性生殖道主要是需氧菌、微需氧菌以及厌氧的乳酸杆菌女性生殖道主要是需氧菌、微需氧菌以及厌氧的乳酸杆菌影响因素月经、停经、妊娠、抗感染治疗和妇科手术影响因素月经、停经、妊娠、抗感染治疗和妇科手术身体的细菌菌群分布身体的细菌菌群分布部位部位细细菌菌总总量量比例比例(per/mlorgm)厌厌氧菌氧菌:需氧菌需氧菌上气道上气道鼻冲洗物鼻冲洗物103-1043-5:1唾液唾液108-1091:1牙牙齿齿表面表面1010-10111:1牙牙龈间龈间隙隙1011-10121000:1胃胃肠肠道道胃胃102-1051:1小小肠肠102-1041:1空空肠肠104-1071
7、:1结肠结肠1011-10121000:1女性生殖道女性生殖道宫颈宫颈内内108-1093-5:1阴道阴道108-1093-5:1厌厌厌厌氧菌的分氧菌的分氧菌的分氧菌的分类类类类 革革兰兰阳性球菌阳性球菌革革兰兰阴性球菌阴性球菌革革兰兰阳性杆菌有芽胞、无芽胞阳性杆菌有芽胞、无芽胞革革兰兰阴性杆菌阴性杆菌厌氧菌感染及临床对策厌氧菌感染及临床对策厌氧革兰阳性球菌厌氧革兰阳性球菌消化消化链链球菌球菌P. magnusP. asaccharolyticusP. prevotiiP. anaerobiusP. micros消化球菌消化球菌P. niger孪生球菌孪生球菌（Gemella）链链球菌群球菌群
8、消化消化链链球菌属球菌属 为为口腔、上呼吸道、口腔、上呼吸道、肠肠道、道、阴道和皮肤的正常菌群阴道和皮肤的正常菌群占占厌厌氧菌感染的氧菌感染的20-40%脑脓肿脑脓肿胸膜肺感染胸膜肺感染女性生殖道感染女性生殖道感染厌氧革兰阴性球菌厌氧革兰阴性球菌韦荣球菌(Veillonella) -V. parvula(小)-V. atypica（非典型） -V. dispar（两异）氨基酸球菌属Acidaminococcus fermenatans巨球形菌 Megasphaera elsdeniiV. parvula 正常菌群:口腔上气道消化道阴道致病作用-?混合厌氧菌感染的一部分厌氧革兰阳性无芽孢杆菌放线
9、菌双歧杆菌属(Bifidobacterium)乳酸杆菌肠道和阴道正常菌群发酵葡萄糖为乳酸(阴道pH5)丙酸杆菌属皮肤正常菌群痤疮丙酸杆菌痤疮动弯杆菌属（Mobiluncus）真杆菌属（Eubacterium）放线菌厌氧,丝状,革兰阳性杆菌表现为分叉“Mykes”希腊语代表“真菌”曾经被认为是真菌:形态学所致疾病放线菌病并非高度致病并非高度致病(条件致病菌条件致病菌)口腔正常菌群口腔正常菌群牙周槽牙周槽牙斑牙斑扁桃体阴扁桃体阴窝窝借助于借助于损伤损伤穿透粘膜屏障穿透粘膜屏障感染本身感染本身创伤创伤外科手外科手术术形成硬形成硬结结性包性包块块，纤维纤维性壁，中心含性壁，中心含脓脓性分隔性分隔脓脓中
10、含中含“硫磺硫磺颗颗粒粒坚韧坚韧黄白色黄白色平均直径平均直径-2mm由由矿矿化的化的“菌菌丝丝性性”包包块组块组成成慢性感染慢性感染形成挖掘性形成挖掘性窦窦道穿透皮肤或粘膜道穿透皮肤或粘膜排泄化排泄化脓脓性物性物质质放线菌病放线菌病Actinomycosis-sulfurgranulePulmonaryActinomycosis占15%口咽部吸入微生物慢性进展累及肺脏和胸膜可误诊为恶性肿瘤胸痛,发热,体重下降及咯血厌氧革兰阳性有芽孢杆菌厌氧革兰阳性有芽孢杆菌CdifficileCperfringes（产产气）气）Cramosum（多枝）（多枝）CbotulinumCtetaniCsepticu
11、mCdifficileCDAD感染率感染率Canada&U.S. 每每每每1,0001,000入院病人入院病人入院病人入院病人 发生发生发生发生CDADCDAD为为为为1.5to23(0.15-2.3%)1.5to23(0.15-2.3%)-M.A.Miller,ConferenceonEmergingPathogens,Florida,January,2000-M.A.Miller,ConferenceonEmergingPathogens,Florida,January,2000出现腹泻的住院病人中，出现腹泻的住院病人中，出现腹泻的住院病人中，出现腹泻的住院病人中，30%30%为为为为C.
12、 difficileC. difficile 感染感染感染感染-D.N.Gerdingetal,-D.N.Gerdingetal,Arch Intern MedArch Intern Med146:95,1986146:95,1986CDAD花费花费英国英国医院获得性医院获得性CDAD使平均住院时间延长使平均住院时间延长21天天治疗治疗CDAD费用为每人费用为每人$117-M.A.Miller,ConferenceonEmergingPathogens,Florida,January,2000-M.A.Miller,ConferenceonEmergingPathogens,Florida,J
13、anuary,2000CDADinSurgery-AntibioticUse-B.A.Jobe,etal.-B.A.Jobe,etal.Am J SurgAm J Surg169:480,1995169:480,1995Syndromesandcomplications无症状定植腹泻(轻重)肠炎+/-伪膜（内窥镜)中毒性巨结肠(radiology)结肠穿孔/腹膜炎Sepsis和急腹症不伴有腹泻(ileus)保护性肠道菌群破坏保护性肠道菌群破坏(ABorAN)通过粪通过粪-口途径：口途径：C. difficile肠道定植肠道定植产生毒素产生毒素A和和BA/B:细胞骨架破坏细胞骨架破坏,紧密链接丧
14、失紧密链接丧失A:粘膜损伤粘膜损伤,炎症以及分泌液体炎症以及分泌液体肠炎和腹泻肠炎和腹泻DiagnosisofCDAD内窥镜内窥镜(伪膜性肠炎伪膜性肠炎)培养培养细胞培养细胞培养-细胞毒性试验细胞毒性试验EIA毒素测定毒素测定PCR毒素基因检测毒素基因检测Treatment1停用相关药物、和换用其它药物停用相关药物、和换用其它药物(20%25%成功成功)补充液体和电解质补充液体和电解质避免使用抗蠕动药物可能加重腹泻或促进中毒性避免使用抗蠕动药物可能加重腹泻或促进中毒性巨结肠的发生巨结肠的发生如果保守治疗无效如果保守治疗无效,给予口服甲硝唑给予口服甲硝唑10天天Clostridium Diffi
15、cile Associated DiarrheaClostridiumDifficileAssociatedDiarrhea甲硝唑（甲硝唑（Metronidazole）500mgt.i.d.POelseIV(1-2weeks),or250mg.POTIDfor10days(POisbetterroute)万古霉素（万古霉素（Vancomycin）125mgPOq6hrs应限制使用（考虑抗生素耐药问题，特别是应限制使用（考虑抗生素耐药问题，特别是VRE)Treatment 2不要治疗不要治疗C. difficile定植定植用第一次用第一次CDAD的治疗方案治疗第一次复发的治疗方案治疗第一次复发尽
16、可能避免使用万古霉素尽可能避免使用万古霉素不要未经检查就经验性治疗医院获得性腹泻（即使出不要未经检查就经验性治疗医院获得性腹泻（即使出现爆发现爆发,CDAD发生率发生率95Amp/sulbAmp/sulbAmp/sulbAmp/sulbAmox/clavAmp/sulbCefp/sulbCefp/sulbCefp/sulbClindamycinImipenemAmox/clavPip/tazPip/tazPipMetronidazoleMetronidazoleTic/clavTic/clavTic/clavTic/clavCeftriaxoneImipenemImipenemImipenem
17、IimipenemMetronidazoleMetronidazoleClindamycinChloramphenicolChloramphenicolChloramphenicolChloramphenicol8595ClindamycinPipCefatazidineClindamycinPipCeftriaxoneCefoxitin7084MoxalactamClindamycinPenicillinGMinocyclineCefoxitinCiprocin5069CefperazonePenicillinGCiprocinClindamycinCeftaximeCeftriaxone9
18、5Amox/calvChloramphenicolAmp/sulbAmp/sulbAmp/sulbClindamycinMetronidazolePenicillinGClindamycinImipenemIimipenemImipenemPip/tazMetronidazoleMetronidazoleMetronidazoleTic/clavTic/clavImipenemChloramphenicolChloramphenicolChloramphenicolC8595Amox/calvTic/clavClindamycinCefp/sulbMinocyclineCeftaximeCef
19、atriaxoneCefoxitin7084ciprocinClindamycinCefatazidime5069ciprocinTtetrcycline95Amox/calvAmox/calvAmp/sulbAmp/sulbAmp/sulbAmp/sulbPip/tazAmox/calvPenicillinGAmox/calvTic/clavMetronidazolePip/tazImipenemImipenemImipenemTic/clavTic/clavChloramphenicolChloramphenicolMetronidazoleChloramphenicolClindamyc
20、inMinocyclinePenicilinGMetronidazolePiperacillinClindamycinImipenemTic/clavChloramphenicolCefataxime8595ChloramphenicolAmp/sulbCefoxitinAmpCefp/sulbPip7084ClindamycinMinocyclineClindamycin5069ClindamycinTetracyclineCefperazoneMinocyclineCefoxitin50CefoxtinCiprocin厌氧菌感染及临床对策厌氧菌感染及临床对策抗感染策略抗感染策略Wadswo
21、rthVeteransAffairsHospital厌氧菌感染及临床对策厌氧菌感染及临床对策抗感染策略抗感染策略LSUHSC-SANTIBIOTICGUIDELINES厌氧菌感染厌氧菌感染初始治疗方案初始治疗方案青霉素过敏青霉素过敏口面部、口咽部感染口面部、口咽部感染阿莫西林阿莫西林/克拉维酸克拉维酸克林霉素克林霉素和扁桃体炎和扁桃体炎依米配能依米配能/西施它丁西施它丁克林霉素克林霉素厌氧菌肺脏感染厌氧菌肺脏感染甲硝唑或克林霉素，甲硝唑或克林霉素，甲硝唑甲硝唑加用青霉素加用青霉素G克林霉素克林霉素依米配能依米配能/西施它丁西施它丁克林霉素克林霉素替卡西林替卡西林/克拉维酸克拉维酸哌拉西林哌拉西
22、林/他唑巴坦他唑巴坦头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦由于口腔厌氧菌产生的由于口腔厌氧菌产生的b-内酰胺酶，与头颈部粘膜相关的厌氧菌感染用青霉素治疗已经不可靠内酰胺酶，与头颈部粘膜相关的厌氧菌感染用青霉素治疗已经不可靠甲硝唑对于厌氧革兰阳性球菌治疗不可靠，不应用于口腔厌氧菌感染，但与青霉素甲硝唑对于厌氧革兰阳性球菌治疗不可靠，不应用于口腔厌氧菌感染，但与青霉素G伍用有效伍用有效厌氧菌性肺脓肿几乎总是有需氧杆菌参与，不能单用青霉素或甲硝唑厌氧菌性肺脓肿几乎总是有需氧杆菌参与，不能单用青霉素或甲硝唑厌氧菌感染及临床对策厌氧菌感染及临床对策抗感染策略抗感染策略LSUHSC-SANTIBIOTICGUID
23、ELINES厌氧菌感染厌氧菌感染初始治疗方案初始治疗方案青霉素过敏青霉素过敏厌氧菌性腹腔感染厌氧菌性腹腔感染依米配能依米配能/西施它丁西施它丁克林霉素克林霉素A替卡西林替卡西林/克拉维酸克拉维酸甲硝唑甲硝唑A头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦克林霉素克林霉素A甲硝唑甲硝唑A厌氧皮肤软组织感染厌氧皮肤软组织感染C气性坏疽（梭菌性肌肉坏死）气性坏疽（梭菌性肌肉坏死）气性坏疽气性坏疽青霉素青霉素G克林霉素克林霉素B克林霉素克林霉素厌氧性链球菌性肌肉坏死厌氧性链球菌性肌肉坏死厌氧性链球菌性肌肉坏死厌氧性链球菌性肌肉坏死青霉素青霉素G抗葡萄球菌抗生素抗葡萄球菌抗生素万古霉素
24、万古霉素如革兰染色提示如革兰染色提示G-杆菌杆菌三代头孢菌素三代头孢菌素A必须伍用抗需氧革兰阴性杆菌的抗感染药物必须伍用抗需氧革兰阴性杆菌的抗感染药物B禁用甲硝唑禁用甲硝唑C皮肤软组织感染进展迅速、致命，需要外科清创，高压氧治疗效果不确切，清创困难皮肤软组织感染进展迅速、致命，需要外科清创，高压氧治疗效果不确切，清创困难时可以考虑时可以考虑厌氧菌感染及临床对策厌氧菌感染及临床对策抗感染策略抗感染策略LSUHSC-SANTIBIOTICGUIDELINES厌氧菌感染厌氧菌感染初始治疗方案初始治疗方案青霉素过敏青霉素过敏中枢神经系统感感染中枢神经系统感感染脑脓肿：脑脓肿：青霉素甲硝唑青霉素甲硝唑万
25、古霉素甲硝唑万古霉素甲硝唑头孢塞肟头孢塞肟/曲松甲硝唑曲松甲硝唑脆弱类杆菌脑膜炎脆弱类杆菌脑膜炎甲硝唑甲硝唑甲硝唑容易透过甲硝唑容易透过BBB，对很多厌氧菌具有活性，但对厌氧链球菌活性差对很多厌氧菌具有活性，但对厌氧链球菌活性差克林霉素抗厌氧菌谱广，但是透过克林霉素抗厌氧菌谱广，但是透过BBB差差青霉素抗厌氧链球菌活性强，但是对于青霉素抗厌氧链球菌活性强，但是对于内酰胺酶不稳定内酰胺酶不稳定厌氧菌感染及临床对策厌氧菌感染及临床对策抗感染策略抗感染策略抗菌活性体外抗菌活性体外MIC抗感染药物的其它方面：抗感染药物的其它方面：杀菌杀菌/抑菌抑菌组织穿透性组织穿透性对非厌氧菌的抗菌活性对非厌氧菌的抗
26、菌活性毒性毒性对正常菌群的影响对正常菌群的影响疗程的长短疗程的长短剂量的大小剂量的大小Clindamycin克林霉素是林可霉素的半合成衍生物吸收更好，抗菌谱更广林可霉素于1962年从链霉菌中分离Clindamycin作用机制通过与50S核糖体亚基结合抑制蛋白合成与大环内酯类形成竞争抑制典型表现为抑菌活性,高浓度时对于敏感菌可表现为杀菌活性Clindamycin耐药机制靶位改变由erm基因编码，改变了核糖体上的结合部位;代表对所有大环内酯类,克林霉素以及Synercid高水平耐药外排机制mef基因编码外排泵，将大环内酯类泵出细胞外，但是不能泵出克林霉素;代表对大环内酯类低水平耐药,但克林霉素依然
27、敏感ClindamycinSpectrumofActivity厌氧菌隔上厌氧菌(ADA)活性 消化链球菌 某些拟杆菌属放线菌 普雷沃尔菌属丙酸杆菌 梭杆菌属梭菌(非难辨梭菌)其它细菌卡氏肺孢子虫,属弓形体,疟疾ClindamycinPharmacology吸收吸收IV和口服和口服快速和完全吸收快速和完全吸收(F=90%);食物对吸收极小食物对吸收极小分布分布无论无论PO还是还是IV血清浓度极佳血清浓度极佳组织穿透性佳，包括骨骼组织穿透性佳，包括骨骼;穿过穿过CSF极少极少排泄排泄主要肝脏代谢主要肝脏代谢;半衰期半衰期2.53小时小时透析时不被清除透析时不被清除组织组织剂量（剂量（mg）给药后时
28、间给药后时间(Hrs)组织浓度组织浓度(ug/g;ug/ml)咽扁桃体咽扁桃体75POqid126.8(252)扁桃体扁桃体75POqid125.1(213)唾液腺唾液腺600IM23.48(77.8)600IV0.757.42(120)痰液痰液300PO24.7(69)气管气管150POpid121.4(1)肺脏肺脏150POpid125.0(50)胸膜腔胸膜腔150POpid121.4(11)胸液胸液150POpid129.3(92)肝脏肝脏胆道开放胆道开放600IV133.9(NA)胆道阻塞胆道阻塞600IV141.5(NA)胆胆胆道开放胆道开放600IV112(NA)胆道阻塞胆道阻塞6
29、00IV14.6(NA)胆汁胆汁胆道开放胆道开放600IV133.9(NA)胆道阻塞胆道阻塞600IV11.O(NA)阑尾炎阑尾炎600IVvaried4.136.5(154)腹水腹水400600IVqid152.8(44)输卵管输卵管300IM1.521.4(50)ClindamycinPharmacology组织组织剂量（剂量（mg）给药后时间给药后时间(Hrs)组织浓度组织浓度(ug/g;ug/ml)子宫子宫300POqid20.5(42)羊水羊水450PO1.07(17)前列腺前列腺150POqid121.7(106)精液精液150POqid122.6(90)汗液汗液150POqid1
30、24.9(169)肌肉肌肉150POqid120.7(24)600IV0.518.0(99)骨骼骨骼300IMtid122.63(40+/-30)300IVqid41.3(29)滑膜液滑膜液150PO22.82(84)300PO22.0 （98）褥疮溃疡褥疮溃疡600qid0.51.5伤口液伤口液300IVqid15.54.5(100)糖尿病足糖尿病足600900IVqid17.50.042.8右房右房600IVqid115.6 （260）ClindamycinPharmacologyClindamycinAdverseEffects胃肠道3to4%恶心,呕吐,腹泻,消化不良C. diffic
31、ilecolitis肝毒性-罕见转胺酶升高过敏罕见抗生素使用和抗生素使用和CDAD的关系的关系抗生素抗生素使用量使用量CDAD病人数病人数替卡西林替卡西林/克拉维酸克拉维酸61,9250三代头孢菌素三代头孢菌素39,91651头孢曲松头孢曲松23,70729头孢他啶头孢他啶16,20922氨卞西林氨卞西林n38,4295克林霉素克林霉素+3代头孢代头孢37,51919氨基糖苷类氨基糖苷类35,7083IV甲硝唑甲硝唑23,83322代头孢菌素代头孢菌素20,636101代头孢菌素代头孢菌素17,8375IV万古霉素万古霉素3,6563红霉素红霉素3,2572-A.Anand,etal.-A.A
32、nand,etal.Am J Gastroenter Am J Gastroenter 89:519,199489:519,1994增加率增加率增加率增加率, , p p0.50.5增加率增加率增加率增加率, , p p=NS=NS避免组织中氧化还原电位减低避免组织中氧化还原电位减低伤口清创和清洁伤口清创和清洁清除异物清除异物排除死腔排除死腔重建血液循环重建血液循环提高外科手术技术提高外科手术技术防止厌氧菌接种防止厌氧菌接种清洁清洁杀菌剂杀菌剂抗微生物制剂抗微生物制剂(肠道准备肠道准备)手术野隔离手术野隔离内窥镜操作轻柔内窥镜操作轻柔腹股沟区域避免静脉导管腹股沟区域避免静脉导管厌氧菌感染及临床对策厌氧菌感染及临床对策厌氧菌感染的预防厌氧菌感染的预防 THANK YOU FOR YOUR ATTENTION & PATIENCE
