脑出血后脑水肿的现代研究进展

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1、脑出血后脑水肿的现代研脑出血后脑水肿的现代研究进展究进展l脑脑出出血血(intracerebralhemorrhage,ICH) (intracerebralhemorrhage,ICH) 的的多多种种严严重重继继发发症症状状, , 如如: :脑脑水水肿肿、颅颅内内压压增增高高、脑脑疝疝等等与与患患者者预预后后密密切切相相关关, ,其其中中脑脑水水肿肿是是ICHICH后后神神经经元元受受第第二二次次打打击击的的中中心心环环节节, ,也也是是ICHICH后后继继发发性性脑脑损损伤伤的的主主要要标标志志, ,通通过过恶恶化化脑脑组组织织的的血血供供和和神神经经细细胞胞内内环环境境紊紊乱乱等等加加重

2、重神神经经细细胞胞损损伤伤。成成为为ICHICH致致死死致致残残关关键键因因素素和和病病理理基基础础。本本文文就就目目前前国国内内外外有有关关脑脑出出血血后后脑脑水水肿肿发发生生的的病病理理学学及及生生物物学学方方面面的的研研究究及及临临床床治治疗疗的的进展作一综述。进展作一综述。1 1 流体静力压和血凝块回缩流体静力压和血凝块回缩l传统观念认为脑出血超早期传统观念认为脑出血超早期(30min-6h)(30min-6h)脑水肿是快速出现的血管源性或细胞毒脑水肿是快速出现的血管源性或细胞毒性水肿，但是通过狗自体血注射到脑内性水肿，但是通过狗自体血注射到脑内30min30min后后 制作的脑水肿模

3、型制作的脑水肿模型 结果发现血结果发现血肿周围水肿中存在大量的血清成分肿周围水肿中存在大量的血清成分11。提示脑水肿的形成与血肿的血浆成分有提示脑水肿的形成与血肿的血浆成分有关，是关，是血凝块回缩血凝块回缩所至。所至。 1 1 流体静力压和血凝块回缩流体静力压和血凝块回缩l agneragner等等22利用利用猪脑出血模型猪脑出血模型证实了证实了血凝块回缩理论。他们发现血凝块回缩理论。他们发现, ,血液注射后血液注射后1 1血肿周围水肿已经形成，而此时血脑血肿周围水肿已经形成，而此时血脑屏障依然完整。血肿与周围组织之间流屏障依然完整。血肿与周围组织之间流体静力压的梯度也与血肿周围水肿形成体静力

4、压的梯度也与血肿周围水肿形成有关有关33。实验证实，脑出血后。实验证实，脑出血后1-4h1-4h内内2/32/3的患者的患者头颅头颅CTCT显示血肿周围的低密度病显示血肿周围的低密度病灶灶44。血块周围的低密度边缘是血块回。血块周围的低密度边缘是血块回缩所致缩所致 。1 1 流体静力压和血凝块回缩流体静力压和血凝块回缩lMRMR显显示示：超超早早期期T1T1、T2T2可可显显示示灶灶周周的的水水样样信信号号，DWIDWI显显示示灶灶周周ADCADC（表表面面扩扩散散系系数数）值值升升高高，但但电电镜镜未未发发现现血血管管内内皮皮细细胞胞开开放放，3h3h之之内内EvanEvans s蓝蓝 不不

5、能能通通过过BBBBBB而而出出现现在在灶灶周周组组织织 55， 即即超超早早期期无无血血管管源源性性脑脑水水肿肿的的证证据据. .。 波波谱谱分分析析：发发病病后后60min60min内内或或24h24h均均可可看看到到灶灶周周组组织织（无无）典典型型的的乳乳酸酸双双峰峰66。即即超超早早期期亦亦无细胞毒性脑水肿的证据。无细胞毒性脑水肿的证据。1 1 流体静力压和血凝块回缩流体静力压和血凝块回缩 l临床微创血肿引流术临床微创血肿引流术中发现，当穿刺针中发现，当穿刺针位于血肿中心时引流效果差，位于血肿位于血肿中心时引流效果差，位于血肿周边时常常可以引流半固态的血液以及周边时常常可以引流半固态的

6、血液以及 较多的淡红色脑脊液样的液体，现已证较多的淡红色脑脊液样的液体，现已证实这种淡红色脑脊液样的液体相当一部实这种淡红色脑脊液样的液体相当一部分时是血块回缩释放出的血清成分分时是血块回缩释放出的血清成分77。 1 1 流体静力压和血凝块回缩流体静力压和血凝块回缩 l脑脑出出血血 后后30min 30min 6h6h即即有有水水肿肿出出现现, ,而而此此时时血血脑脑屏屏障障破破坏坏并并不不明明显显, ,拮拮抗抗凝凝血血酶酶的的作作用用并并不不能能抑抑制制此此期期脑脑水水肿肿的的发发生生。因因此此此此阶阶段段凝凝血血酶酶的的作作用用不不占占主主导导地地位位, , 而而流流体体静静力力压压、血血

7、块块凝凝缩缩可可能能是是脑脑水水肿肿形形成成主主要要原原因因。以以上上研研究究结结果果提提示示：流流体体静静力力压压、血血块块凝凝缩缩是是脑脑出出血血 超超早早期期（30min 30min 6h6h）灶灶周周水水肿肿主主要要原原因因。其其水肿是非真正意义上的脑水肿。水肿是非真正意义上的脑水肿。2.2.凝血级联反应的激活、凝血凝血级联反应的激活、凝血酶的毒性作用酶的毒性作用l凝血级联反应的启动在脑出血急性期水凝血级联反应的启动在脑出血急性期水肿的形成中起重要作用。研究表明在血肿的形成中起重要作用。研究表明在血肿形成肿形成6h6h时血脑屏障完整性开始破坏，时血脑屏障完整性开始破坏，2424小时后小

8、时后, ,同侧大脑半球血脑屏障的渗透同侧大脑半球血脑屏障的渗透性明显增高性明显增高88。实验已证实这种脑出血。实验已证实这种脑出血急性期血脑屏障破坏的急性期血脑屏障破坏的主要因素是凝血主要因素是凝血酶，酶，HbHb、“活化活化”的白细胞也参与了这的白细胞也参与了这种病理过程种病理过程99。 2.2.凝血级联反应的激活、凝血凝血级联反应的激活、凝血酶的毒性作用酶的毒性作用l全血或加有凝血酶原复合物的血浆注入全血或加有凝血酶原复合物的血浆注入鼠脑基底节可诱发脑水肿鼠脑基底节可诱发脑水肿 ，注射，注射5 5u u凝血凝血酶可引起明显的水肿酶可引起明显的水肿1010 加入凝血酶拮抗加入凝血酶拮抗剂水蛭

9、素剂水蛭素(hirudin)(hirudin)、 肝素等可抑制脑肝素等可抑制脑水肿的形成。注入未凝血的血浆或血清水肿的形成。注入未凝血的血浆或血清则未能诱发水肿的形成则未能诱发水肿的形成 。 2.2.凝血级联反应的激活、凝血凝血级联反应的激活、凝血酶的毒性作用酶的毒性作用l高高选选择择性性凝凝血血酶酶抑抑制制剂剂-NAPA-NAPA可可使使脑脑出出血血引引起起的的水水肿肿减减轻轻。amadaamada等等最最近近用用特特效效抗抗凝凝血血酶酶药药物物阿阿加加曲曲班班(argatroban)(argatroban)对对脑脑出出血血患患者者进进行行抗抗凝凝血血酶酶治治疗疗发发现现, ,脑脑水水肿肿得

10、得到到改改善善。凝凝血血酶酶拮拮抗抗剂剂水水蛭蛭素素血血肿腔内注射灶周水肿以减轻肿腔内注射灶周水肿以减轻1111。2.2.凝血级联反应的激活、凝血凝血级联反应的激活、凝血酶的毒性作用酶的毒性作用l 脑出血后血液迅速凝固产生的大量凝血脑出血后血液迅速凝固产生的大量凝血酶酶 ，通过激活凝血酶受体使毛细血管内，通过激活凝血酶受体使毛细血管内皮细胞发生收缩皮细胞发生收缩, , 细胞间隙增大细胞间隙增大, , 紧密紧密连接开放连接开放, , 从而增加血脑屏障（从而增加血脑屏障（BBBBBB）的）的通透性。导致了血管源性脑水肿的产生。通透性。导致了血管源性脑水肿的产生。血脑屏障受到凝血酶的破坏后血脑屏障受

11、到凝血酶的破坏后, ,更多的凝更多的凝血酶原通过血脑屏障进入脑实质转变为血酶原通过血脑屏障进入脑实质转变为凝血酶，引起脑组织进一步的破坏。凝血酶，引起脑组织进一步的破坏。 2.2.凝血级联反应的激活、凝血凝血级联反应的激活、凝血酶的毒性作用酶的毒性作用l尽管血凝块中凝血酶的产生总量和时间还不清尽管血凝块中凝血酶的产生总量和时间还不清楚楚, ,但已知道但已知道1ml1ml全血可产生全血可产生260260360360凝血酶。凝血酶。在血凝块中在血凝块中, ,凝血酶原转化成凝血酶的多少与凝血酶原转化成凝血酶的多少与血肿周围脑水肿的程度一致。凝血酶可能在凝血肿周围脑水肿的程度一致。凝血酶可能在凝血块中

12、持续产生直到凝血酶原耗竭。凝血酶的血块中持续产生直到凝血酶原耗竭。凝血酶的作用是双向的作用是双向的1212，低浓度的凝血酶（低浓度的凝血酶（1U1U）通过）通过凝血酶受体促进基因表达和神经元、神经胶质凝血酶受体促进基因表达和神经元、神经胶质细胞的生长；高浓度的凝血酶细胞的生长；高浓度的凝血酶(5U)(5U)会导致神经会导致神经细胞的凋亡。细胞的凋亡。 2.2.凝血级联反应的激活、凝血凝血级联反应的激活、凝血酶的毒性作用酶的毒性作用l以以上上研研究究结结果果提提示示：脑脑出出血血急急性性早早期期（6-486-48小小时时）脑脑水水肿肿是是凝凝血血酶酶破破坏坏血血脑脑屏屏障障所所致致的的细细胞胞外

13、外间间隙隙水水肿肿为为特特点点的的血血管源性脑水肿为主。无细胞毒性脑水肿。管源性脑水肿为主。无细胞毒性脑水肿。3.3.红细胞溶解和血红蛋白毒性红细胞溶解和血红蛋白毒性(Hb) (Hb) l在脑出血急性中、后期（在脑出血急性中、后期（2-21d2-21d）HbHb及其及其分解产物对脑水肿的形成起重要作用。分解产物对脑水肿的形成起重要作用。血凝块周围脑水肿在血凝块周围脑水肿在3 37 7达到高峰。达到高峰。除了凝血酶引起的血管源性脑水肿继续除了凝血酶引起的血管源性脑水肿继续存在以外存在以外, , 此间主要是红细胞溶解释放此间主要是红细胞溶解释放的的HbHb诱导的细胞毒性脑水肿。诱导的细胞毒性脑水肿

14、。HbHb可模拟可模拟脑水肿的形成。脑水肿的形成。 3.3.红细胞溶解和血红蛋白毒性红细胞溶解和血红蛋白毒性(Hb) (Hb) l大鼠基底节区注入溶解红细胞后大鼠基底节区注入溶解红细胞后2424可见明显可见明显的脑水肿形成的脑水肿形成, , 这种水肿是由这种水肿是由HBHB介导的。通过介导的。通过对注入全血或凝血酶造成的脑水肿进行比较发对注入全血或凝血酶造成的脑水肿进行比较发现现, , 迟发性脑水肿可因红细胞溶解和迟发性脑水肿可因红细胞溶解和 HB HB释放释放而触发。注入袋装的红细胞引起的脑水肿大约而触发。注入袋装的红细胞引起的脑水肿大约在在3 3以后出现以后出现 13 13 。来源于。来源

15、于Hb Hb 分解释放的分解释放的血红素，在脑内通过血红素氧化酶降解为离子、血红素，在脑内通过血红素氧化酶降解为离子、一氧化碳和胆绿素一氧化碳和胆绿素, , 胆绿素通过胆绿素还原酶胆绿素通过胆绿素还原酶转变为胆红素。转变为胆红素。 3.3.红细胞溶解和血红蛋白毒性红细胞溶解和血红蛋白毒性(Hb) (Hb) l后者在脑水肿的形成过程中起主要作用后者在脑水肿的形成过程中起主要作用1414。游离。游离HbHb分解释放的铁离子，能够催分解释放的铁离子，能够催化各种氧化反应和过氧化反应，产生的化各种氧化反应和过氧化反应，产生的大量的自由基广泛损伤脑细胞膜的功能，大量的自由基广泛损伤脑细胞膜的功能，造成脑

16、水肿。造成脑水肿。HbHb对对BBBBBB破坏作用很大，注破坏作用很大，注入凝血酶入凝血酶5U5U可使可使BBBBBB的通透性增加的通透性增加50%50%，而注入溶解的红细胞可使而注入溶解的红细胞可使BBBBBB的通透性增的通透性增加加300%300%1515。 3.3.红细胞溶解和血红蛋白毒性红细胞溶解和血红蛋白毒性(Hb) (Hb) l以以上上研研究究结结果果提提示示：红红细细胞胞溶溶解解或或HBHB是是脑脑出出血血急急性性中中、后后期期（2-21 2-21 d d）脑脑水水肿肿主主要要原原因因 。这这种种脑脑水水肿肿是是以以细细胞胞膜膜功功能能障障碍碍所所致致的的细细胞胞内内水水肿肿为为

17、特特点点的的细细胞胞毒毒性性脑脑水水肿肿和和以以BBBBBB功功能能障障碍碍所所致致的的细细胞胞外外间隙水肿为特点的血管源性脑水肿。间隙水肿为特点的血管源性脑水肿。4.4.补体的激活补体的激活 l 动物实验发现自体动脉血注入动物实验发现自体动脉血注入 基底节基底节24h24h，血肿周脑组织出现，血肿周脑组织出现C C9 9，72h72h后发现后发现C C9 9已沉积在神经细胞膜上已沉积在神经细胞膜上1616。说明补体途。说明补体途径参与了出血后脑的损伤，引起脑水肿。径参与了出血后脑的损伤，引起脑水肿。补体系统至少包含补体系统至少包含3030种蛋白。正常情况种蛋白。正常情况下由于血脑屏障的存在，

18、补体不能进入下由于血脑屏障的存在，补体不能进入脑组织。但是脑组织。但是, ,脑出血时或稍后血脑屏障脑出血时或稍后血脑屏障被破坏后被破坏后, , 补体可以进入脑实质造成脑补体可以进入脑实质造成脑水肿水肿 4.4.补体的激活补体的激活 l脑脑出出血血和和随随即即发发生生的的水水肿肿又又 进进一一步步触触发发补补体体的的激激活活1717，1818造造成成更更严严重重的的脑脑水水肿肿。乙乙酰酰肝肝素素作作为为一一种种没没有有抗抗凝凝活活性性的的肝肝素素同同型型体体, , 可可以以抑抑制制补补体体的的激激活活并并减减轻轻脑出血后的脑水肿。脑出血后的脑水肿。 5.5.占位效应占位效应l所谓占位效应系脑出血

19、后血肿压迫临近所谓占位效应系脑出血后血肿压迫临近脑组织，引起血管自身调节功能障碍，脑组织，引起血管自身调节功能障碍，从而导致血肿周围脑组织水肿。但是这从而导致血肿周围脑组织水肿。但是这种血肿的物理压迫不是造成脑水肿的直种血肿的物理压迫不是造成脑水肿的直接原因，而是通过影响局部脑血流、周接原因，而是通过影响局部脑血流、周围脑组织受压及颅内压增高等因素间接围脑组织受压及颅内压增高等因素间接地在脑水肿形成过程中起一定的作用。地在脑水肿形成过程中起一定的作用。特别是在特别是在巨大血肿周围水肿形成中，占巨大血肿周围水肿形成中，占位效应发挥了重要作用位效应发挥了重要作用。 5.5.占位效应占位效应l向狗的

20、内囊后部分别注射自体血液和油蜡混合向狗的内囊后部分别注射自体血液和油蜡混合物发现物发现, , 注射血液组血肿周围水肿、血管周围注射血液组血肿周围水肿、血管周围渗出和坏死远较对照组严重渗出和坏死远较对照组严重, , 说明水肿主要是说明水肿主要是由于血液的毒性而不是单纯的占位效应所致由于血液的毒性而不是单纯的占位效应所致1919。 athath等在基底节区置入扩张微球囊可使脑血等在基底节区置入扩张微球囊可使脑血流流(CBF)(CBF)短时降低至低于短时降低至低于2020/(100/(100), ), 但但2424后并未发现脑水肿。在大鼠和猪后并未发现脑水肿。在大鼠和猪脑出血模型中的进一步研究表明脑

21、出血模型中的进一步研究表明, , 非凝固血均非凝固血均只产生非常轻的血肿周围水肿。只产生非常轻的血肿周围水肿。 5.5.占位效应占位效应l临临床床观观察察发发现现进进行行抗抗凝凝治治疗疗的的患患者者血血肿肿周周围围水水肿肿通通常常也也较较轻轻2020，2121。这这些些结结果果表表明明, , 占占位位效效应应引引起起的的脑脑水水肿肿是是通通过过机机械械性性压压力力和和增增加加颅颅内内压压( (特特别别是是巨巨大大血血肿肿) )间间接接引引起起的的。脑脑出出血血患患者者发发病病几几小小时时后后形形成成的的脑脑水水肿肿不不能能简简单单地地等等同同于于血血肿肿产产生的占位效应。生的占位效应。6.6.

22、血肿周围继发缺血血肿周围继发缺血l公认的引起缺血性损伤的公认的引起缺血性损伤的CBFCBF阈值是阈值是15152020/(100/(100) )。有实验发现。有实验发现血肿周围血肿周围CBFCBF可降至可降至2525/(100/(100),),但是持续时间不会超过但是持续时间不会超过1010并在并在3 3内恢复至基线水平内恢复至基线水平2222，2323。血。血肿周围肿周围CBFCBF下降所累及的范围远远超出下降所累及的范围远远超出出血区出血区, , 且水肿区域与且水肿区域与CBFCBF下降范围基下降范围基本一致本一致, , 但但CBFCBF的变化与水肿程度在时的变化与水肿程度在时间上并不同步

23、。间上并不同步。 6.6.血肿周围继发缺血血肿周围继发缺血lCBFCBF在脑出血在脑出血1 1内急剧进行性下降内急剧进行性下降, 4, 4已已呈回升趋势呈回升趋势, , 脑出血后局部脑组织缺血在程度脑出血后局部脑组织缺血在程度和时间上均未达到导致缺血损害的关键水平。和时间上均未达到导致缺血损害的关键水平。而脑水肿在而脑水肿在2424内进行性发展内进行性发展, , 脑水肿高峰晚脑水肿高峰晚于于CBFCBF下降。下降。agneragner等等2424分别在脑出血后分别在脑出血后1 1、3 3、5 5和和8 8测定血肿周围水肿带测定血肿周围水肿带ATPATP和磷酸肌酸和磷酸肌酸水平水平, , 尽管各

24、个时间点血肿周围都可见严重水尽管各个时间点血肿周围都可见严重水肿肿, ,但但ATPATP水平保持正常，而脑内磷酸肌酸含量水平保持正常，而脑内磷酸肌酸含量在在8 8内随时间的延长而增加。内随时间的延长而增加。 6.6.血肿周围继发缺血血肿周围继发缺血l另有实验发现对脑出血发病后另有实验发现对脑出血发病后10102222和和24244343患者脑代谢变化的观察也未患者脑代谢变化的观察也未发现血肿周围组织存在缺血缺氧的证据发现血肿周围组织存在缺血缺氧的证据24,2524,25。因此。因此, ,血肿周围并不缺乏能量。血肿周围并不缺乏能量。 6.6.血肿周围继发缺血血肿周围继发缺血l结结论论：血血肿肿周

25、周围围水水肿肿与与血血肿肿周周围围继继发发缺缺血血无无直直接接关关联联。但但是是 有有作作者者对对脑脑出出血血急急性性期期(18(18) )和和 (72(72) )患患者者动动态态CTCT和和SPECTSPECT检检查查发发现现, , 脑脑出出血血后后最最初初几几小小时时周周围围缺缺血血就就很很明明显显, , 虽虽然然急急性性期期和和亚亚急急性性期期血血肿肿体体积积并并无无变变化化, , 但但平平均均水水肿肿体体积积却却增增加加36%, 36%, 灌灌注注不不足足体体积积(FDV)(FDV)平平均均下下降降55%, 55%, 且且CTCT水水肿肿区区多多与与SPECTSPECT灌灌注注不不足足

26、区相对应区相对应2525。7.7.血肿周围组织炎症反应血肿周围组织炎症反应l临床和动物实验均已证实临床和动物实验均已证实, , 脑出血后存在炎症脑出血后存在炎症反应反应, ,且较非出血性脑损伤更加明显。脑出血且较非出血性脑损伤更加明显。脑出血后后6 6, ,多形核白细胞在小血管内聚集多形核白细胞在小血管内聚集,2,2后在后在出血处脑实质内浸润出血处脑实质内浸润2626。发病后。发病后5 57272血肿血肿周围出现中性粒细胞浸润。中性粒细胞能释放周围出现中性粒细胞浸润。中性粒细胞能释放各种细胞因子各种细胞因子, , 如肿瘤坏死因子如肿瘤坏死因子-(TNF-)-(TNF-)、白细胞介素白细胞介素

27、6(IL-6) 6(IL-6)、干扰素、干扰素-(TFN-)-(TFN-)和和氧自由基等加重脑损伤氧自由基等加重脑损伤; ;同时它们还可阻塞微同时它们还可阻塞微血管血管, ,引起局灶性缺血。引起局灶性缺血。 7.7.血肿周围组织炎症反应血肿周围组织炎症反应l白细胞可能通过如下机制参与白细胞可能通过如下机制参与BBBBBB破坏破坏, , 导致导致血管源性脑水肿：与内皮细胞上的粘附分子相血管源性脑水肿：与内皮细胞上的粘附分子相互作用互作用, , 移行出内皮细胞层移行出内皮细胞层, , 突破突破BBBBBB第一层第一层机械屏障机械屏障; ; 活化的白细胞还能分泌基质金属蛋活化的白细胞还能分泌基质金属

28、蛋白酶白酶(MMP)(MMP)和激活纤溶酶系统和激活纤溶酶系统, , 降解细胞外基降解细胞外基质而破坏构成质而破坏构成BBBBBB第二层机械屏障的基底膜第二层机械屏障的基底膜; ; 白细胞还可活化磷脂酶白细胞还可活化磷脂酶2, 2, 氧化分解细胞膜氧化分解细胞膜上的花生四烯酸上的花生四烯酸, , 释放大量的血管活性物质和释放大量的血管活性物质和细胞毒性酶细胞毒性酶, , 介导血管收缩和炎症反应介导血管收缩和炎症反应, , 使使BBBBBB进一步受到损害。进一步受到损害。 7.7.血肿周围组织炎症反应血肿周围组织炎症反应l小胶质细胞为中枢神经系统炎症和免疫小胶质细胞为中枢神经系统炎症和免疫反应的

29、效应细胞反应的效应细胞, ,对脑组织内微小的病理对脑组织内微小的病理变化即发生强烈反应变化即发生强烈反应, , 在在ICH48ICH48反应最反应最强烈强烈, ,并持续到并持续到ICH2ICH2周或更久。周或更久。 说明小说明小胶质细胞可能参与了胶质细胞可能参与了ICHICH后脑损伤的后脑损伤的BBBBBB破坏过程。破坏过程。 7.7.血肿周围组织炎症反应血肿周围组织炎症反应l活活化化的的小小胶胶质质细细胞胞可可释释放放神神经经毒毒性性物物质质和和炎炎性性因因子子造造成成脑脑组组织织的的炎炎性性损损伤伤。脑脑出出血血后后4848单单核核细细胞胞在在补补体体介介导导下下也也对对神神经经元元产产生

30、生化化学学毒毒性性作作用用。研研究究提提示示ICHICH后后血血液液凝凝固固过过程程中中释释放放的的炎炎症症介介质质, , 通通过过活活化化白白细细胞胞和和小小胶胶质质细细胞胞而而破破坏坏血血脑脑屏障屏障, ,产生血管源性脑水肿。产生血管源性脑水肿。8.8.甘露醇毒性反应甘露醇毒性反应 l甘露醇在血液中很快清除，多次使用无甘露醇在血液中很快清除，多次使用无聚集作用，而在脑组织特别是脑水肿区聚集作用，而在脑组织特别是脑水肿区有明显的聚集作用，随着甘露醇使用次有明显的聚集作用，随着甘露醇使用次数的增加，其血液浓度并无增加，而脑数的增加，其血液浓度并无增加，而脑组织浓度增加，组织浓度增加，BBBBBB两侧渗透梯度减小，两侧渗透梯度减小，甚至形成逆向渗透梯度，加重脑水肿。甚至形成逆向渗透梯度，加重脑水肿。 8.8.甘露醇毒性反应甘露醇毒性反应l单单一一应应用用甘甘露露醇醇的的患患者者, ,因因长长期期应应用用甘甘露露醇醇后后, , 由由于于病病理理改改变变致致血血脑脑屏屏障障受受损损, , 甘甘露露醇醇进进入入病病灶灶脑脑组组织织并并蓄蓄积积, , 到到一一定定量量时时将将高高于于血血液液中中的的浓浓度度而而形形成成逆逆向向渗渗透压梯度透压梯度, , 不利于脑水肿的消除。不利于脑水肿的消除。