X染色体遗传病

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1、X染色体遗传病染色体遗传病鄂尔多斯东胜医院检验科鄂尔多斯东胜医院检验科赵启赵启提纲提纲X染色体与巴氏小体染色体与巴氏小体莱昂假说及新莱昂假说莱昂假说及新莱昂假说X染色体数目异常及相关遗传病X染色体结构异常及相关遗传病人类染色体核型X染色体染色体 与巴氏小体与巴氏小体 在哺乳动物体细胞核中，除一条在哺乳动物体细胞核中，除一条X染色体染色体外，其余的外，其余的X染色染色体在细胞间期螺旋化呈固缩状态，浓缩成染色较深的染色质体，体在细胞间期螺旋化呈固缩状态，浓缩成染色较深的染色质体，此即为巴氏小体（此即为巴氏小体（Barr body），又称），又称X小体小体，通常位于间期核，通常位于间期核膜内缘。膜内

2、缘。 无论男性还是女性，在二倍体的体细胞中，均只有一条有无论男性还是女性，在二倍体的体细胞中，均只有一条有活性的活性的X染色体，正常女性体细胞中的一条染色体，正常女性体细胞中的一条X染色体失活（染色体失活（Lyon假说假说 ）。巴氏小体巴氏小体确定胎儿性别确定胎儿性别查出性染色体异常的患者查出性染色体异常的患者 X染色体失活中心（X inactivation center，Xic）Xq13及此中心内的Xist 基因调控X染色体失活。 Xist基因仅在失活的X染色体上表达，转录产物是非编码的长链RNA，此RNA会从Xic开始，逐渐将失活的X染色体包裹，募集染色体失活相关的组分，例如组蛋白去乙酰化

3、酶（HDAC）、DNA甲基化酶等，引起失活X染色体组蛋白去酰化和DNA甲基化，导致基因沉默。X染色体失活中心的的基因调控- Xist 基因莱昂假说（莱昂假说（Lyon hypothesiis） 英国学者认为，这种异固缩的X染色体（巴氏小体）缺乏遗传活性，提出“莱昂假说”，其主要内容：（1）巴氏小体是一个失活的X染色体，失活的过程就称为 莱昂化（lyonization）；（2）在哺乳动物中，雌雄个体细胞中的两个X染色体中 有一个X染色体在受精后的第16天（受精卵增殖到 5000-6000，植入子宫壁时）失活；（3）两条X染色体中哪一条失活是随机的；（4）X染色体失活后，细胞继续分裂形成的克隆中，

4、此条染色体都是失活的；（5）生殖细胞形成时失活的 X染色体可得到恢复。Lyon假说示意图 三色猫，又叫玳瑁猫。雌性的三色猫腹部的毛是白色的，背部和头部的皮毛由桔黄色和黑色斑组成，十分漂亮。 这种雌猫是一个X-连锁基因杂合体，X-连锁的b基因控制橙色毛皮，其等位基因B是控制黑色的毛皮。带有b基因的X染体若失活，B基因表达产生黑色毛斑，若带有B基因的X染色体若失活，b基因表达则产生橙黄色毛斑。Lyon假说补充学说X染色体的部分失活染色体的部分失活 约10%15%的基因逃避了失活。但逃避失活的等位基因的表达水平有很大的差异。由于逃避失活而易使一些抑癌基因丧失功能，这是引发女性癌症的一个重要原因。 逃

5、避失活的基因： 假常染色体区上的基因。 不在假常染色体区，但在Y染色体上有相应同源基因的基因。 在Y染色体上没有相应拷贝的基因，也不在假常染色体区上，但是由于靠近假常染色体区，因而具有部分活性。 异常异常X染色体的非随机失活染色体的非随机失活 正常情况下胚胎大约8细胞时期就开始发生X染色体随机失活。 当某一X染色体存在自身的结构异常，那么这条异常的X染色体总是优先失活（环状X染色体除外,因为环状X染色体上的Xist基因不表达)。 如果一条X染色体与常染色体发生易位，则正常的X染色体优先失活。11X染色体数目异常遗传病染色体数目异常遗传病特纳综合征（特纳综合征（Turner syndromeTu

6、rner syndrome）克氏综合征（克氏综合征（KlinefelterKlinefelter syndrome syndrome）多多X X综合征综合征 （XXX syndromeXXX syndrome）12综合征综合征核型核型性染色体不分离性染色体不分离母源性母源性父源性父源性Turner Turner 综合征综合征45,X45,X30%30%70%70%XXXXXX综合征综合征47,XXX47,XXX90%90%MI 78%MI 78%MII 22%MII 22%10%10%KlinefelterKlinefelter综合征综合征47,XXY47,XXY54%54%MI 75%MI

7、75%MII 25%MII 25%46%46%MI 100%MI 100%13Turner syndromeTurner 综合征又称先天性卵巢发育不良、性腺发育不全，是最常见的性染色体异常。Turner综合征是唯一已知的性染色体单体病（sex chromosome monosomy）。1938年 Turner 最早发现发病率：1/5000(女新生儿)99%的Turner 综合征都在胚胎期流产，约占早孕期流产的15%14Turner syndrome-核型分类核型频率（%）45,X5046,X,i(Xq)1545,X/46,XX1545,X/46,X,i(Xq)545,X,另一X染色体异常5其它

8、45,X/?嵌合体515eg. 1 B11953，女，25岁， Turner 综合征表型，核型分析结果为45,X/46,XX/47,XXX嵌合体16eg. 2 B11962，女，24岁 Turner 综合征表型 核型分析结果46,X,i(Xq)46,X,i(Xq)17Turner syndrome-临床表现 典型患者： 身高不超过140cm Xq缺失： 身高相对正常含母源性X： 平均身高较典型者高 嵌合体： 视嵌合比例而定 典型临床表现：身材矮小典型临床表现：身材矮小TSTS患者，患者，1717岁岁138cm153cm175cm18Turner syndrome-临床表现 面部异常：面部异常：

9、上颌骨狭窄、内眦赘皮、耳廓异常、面部色素痣，色素斑上颌骨狭窄、内眦赘皮、耳廓异常、面部色素痣，色素斑 颈部异常：后发际低、颈蹼、短颈19Turner syndrome-临床表现四肢异常：四肢异常：肘外翻、膝关节异常、第四掌骨和肘外翻、膝关节异常、第四掌骨和/或足趾骨短小、指甲狭窄或足趾骨短小、指甲狭窄躯干异常：躯干异常：盾状胸、乳头间距宽、乳头发育不良、内陷盾状胸、乳头间距宽、乳头发育不良、内陷100cm20Turner syndrome-临床表现性发育异常性发育异常早期卵巢发育基本正常，很快萎缩呈索状；青春期患者的 卵巢呈无卵泡性结构，无正常功能，导致激素水平低下；大部分患者出现原发性闭经、

10、不孕；外生殖器：阴毛、外阴、乳腺等第二性征发育不良。 21Turner syndrome-临床表现n智力发育智力发育智力在正常范围内，但低于其正常同胞智力在正常范围内，但低于其正常同胞部分患者出现立体感觉异常，缺乏方向感，空间定位困难部分患者出现立体感觉异常，缺乏方向感，空间定位困难语言表达能力差语言表达能力差n其他内脏畸形其他内脏畸形先天性心脏病：主动脉狭窄，主动脉瓣狭窄，二尖瓣脱垂先天性心脏病：主动脉狭窄，主动脉瓣狭窄，二尖瓣脱垂马蹄肾马蹄肾22Turner syndrome-染色体检查 遗传学检查方法：遗传学检查方法： 染色体检查染色体检查 （常规）（常规） FISHFISH、PCR P

11、CR （必要时，检测嵌合体）（必要时，检测嵌合体） CGH array CGH array （新兴方法）（新兴方法） 产前诊断方法产前诊断方法 检测孕妇血清抑制素检测孕妇血清抑制素A A和和hCGhCG水平水平 B B超超 胎儿染色体分析胎儿染色体分析 羊水细胞快速羊水细胞快速FISHFISH 23Turner syndrome-治疗激素治疗：激素治疗：9岁岁起起：生生长长激激素素 持持续续至至骨骨骺骺闭闭合合12岁岁起起：雌雌激激素素 诱诱导导青青春春期期 改改善善第第二二性性征征发发育育 促促进进月月经经来来潮潮 预预防防骨骨质质增增生生月月经经来来潮潮后后： 雌雌、孕孕激激素素周周期期性

12、性替替代代治治疗疗，持持续续用用药药至至40-50岁岁91224Klinefelter syndrome又称又称XXYXXY综合征或克氏综合征综合征或克氏综合征发病率发病率1/10001/1000是引起男性性功能低下的最常见的疾病是引起男性性功能低下的最常见的疾病核型核型比例比例47,XXY47,XXY80-85%80-85%47,XXY/46,XY47,XXY/46,XY15%15%48,XXXY ; 48,XXYY ; 48,XXXY ; 48,XXYY ; 49,XXXXY49,XXXXY5%5%25Klinefelters syndrome-临床表现典型表现典型表现 身材高大、细长、下

13、肢较长 青春期后第二性征发育异常： 小阴茎，小睾丸，胡须、体毛稀少，阴毛呈女性分布，喉结不明显，乳房过度发育 通常为不育，并因此就诊26 患者患者29岁，婚后不育岁，婚后不育3年。身高年。身高178cm，体重，体重86kg，智力稍差，无须，喉结不明显，腋毛、阴毛稀，智力稍差，无须，喉结不明显，腋毛、阴毛稀少，小阴茎，小睾丸少，小阴茎，小睾丸 27Klinefelters syndrome-治疗激素治疗激素治疗 雄激素替代疗法：12-14岁开始 促进并维持第二性征发育、心理、行为发展 注意预防前列腺肥大外科治疗外科治疗 纠正体态：乳房整形术、脂肪抽吸术心理治疗心理治疗辅助生殖辅助生殖28XXX

14、syndrome发病率：发病率：1/10001/1000（活产女婴）（活产女婴）其他可能核型：其他可能核型：48,XXXX / 49,XXXXX48,XXXX / 49,XXXXX，随，随X X染色体数目染色体数目增加增加 表型趋于严重表型趋于严重通常在新生儿筛查时检出通常在新生儿筛查时检出29XXX syndrome-临床表现n生长发育：与正常女性相同，小头，身材可略高于平均水平；青少年-成人转变期内可出现明显的行为异常n月经不规则n生育能力：通常正常，后代染色体畸形的风险增加n智商：普遍低，70%的患者有学习困难n极少数患者：反社会行为，心理问题X染色体结构异常遗传病染色体结构异常遗传病脆

15、脆X综合征综合征Xp22 缺失综合征缺失综合征Xq26 缺失综合征缺失综合征其他位点结构异常病例分享其他位点结构异常病例分享脆性X综合征脆性X综合征（fragile X syndrome），又称Martin-Bell综合征，是最常见的X连锁的单基因性智力低下综合征（OMIM 309550）发病率仅次于21-三体综合征群体发病率：男性全突变率1：36004000，女性全突变率1：40006000台湾筛查10046例男性新生儿发现全突变1例发展背景1943年Martin和Bell于伦敦首次报道这种X连锁的智力低下家系1969年美国Lubs在2个具X连锁智力低下的无血缘关系的家系中，发现均带有一条长

16、臂末端具随体样随体样结构的C组染色体，并经放射自显影证实为X染色体，称为“标记X染色体”1977年澳大利亚Sutherland，定位于Xq27，并命名为脆性部位（fragile site），脆性X综合征因此得名1991年脆性X综合征致病基因被Verkerk等用定点克隆技术在Xq27.3附近发现，命名为脆性X智力低下基因1（fragile X mental retardation 1FMR1），此时该病才被确定为单基因遗传病。遗传病理学FMR1基因FMR1（Fragile X Mental Retardation 1） 定位Xq27.3，全长约38kb，17个外显子和16个内含子 5UTR有一个

17、(CGG)n 三核苷酸串联重复序列，重复序列中每9-10个CGG重复有1个AGG嵌入，(CGG)n 在重复片段长度和AGG嵌入模式上都存在多态性，在其上游大约250bp处有一个CpG岛。遗传病理学FMRP蛋白 脆性X智力低下蛋白（FMRP） 它是一种RNA结合蛋白，其结构中含有结合RNA的功能片段、细胞核输出讯号区段和细胞核定位讯号区段。FMRP能够和特定的mRNA结合，并将之从细胞核携带运输至细胞浆特定的位置翻译，可以在细胞核和细胞浆之间来回穿梭，是一种调控蛋白质合成的翻译抑制剂，影响神经细胞突触的可塑性。遗传病理学FMR1基因突变 FMRP不表达 FXS 遗传病理学嵌合体15-20%的脆性

18、X综合征存在嵌合现象：大小嵌合 体细胞中前突变与全突变嵌合甲基化嵌合 基因超甲基化与非甲基化嵌合临床特征FXS（1）智力障碍智力障碍 男性患者大多数都表现为中度至重度智力障，这与甲基化嵌合体及前突变/全突变嵌合体有关 约有30%-50%的女性全突变携带者患病，大多数表现为难以觉察的或轻度的智力障碍，女性全突变携带者是否患病及患者智力障碍的差异是由于X染色体差异性失活染色体差异性失活所致。临床特征FXS（2）特殊面容特殊面容 颜面瘦长颜面瘦长 前额突出前额突出 耳朵大耳朵大 下巴前突下巴前突下颌大 嘴大唇厚 上门齿长 腭弓高 头围大巨睾巨睾 青春期后表现明显青春期后表现明显临床特征FXS（3）语

19、言障碍语言障碍 许多患者都具有与智力水平相应的语言障碍，较差的听力和记忆力，有的患者在受到刺激时，不仅词语少、吐词不清，而且没有正确的语言表达形式，有的还有轻度的发音缺陷、典型口吃。行为异常行为异常 可分为截然不同的两类： 胆怯、忧虑、性情孤僻、表现礼貌、且有一定技能 表情欢快、好动、情绪烦躁、手势能力增强，甚至行为暴躁临床特征FXS（4）结缔组织异常结缔组织异常 皮肤松软，张力减弱，关节松弛过度伸展， 扁平足，关节脱位，二尖瓣脱垂等神经内分泌功能障碍症状神经内分泌功能障碍症状 出生过重、巨头、身材过长等过度生长表现其它其它: 斜视、癫痫临床特征FXTAS脆性脆性X相关性震颤共济失调综合征（相

20、关性震颤共济失调综合征（FXTAS） 迟发的进行性小脑性共济失调和意向震颤 认知能力衰退，包括记忆丧失，行为困难，焦虑，孤僻，痴呆 震颤性麻痹，周围神经病变，下肢近端肌无力和自主机能障碍等 女性患者少见治疗（1）没有特异性治疗、早期特殊教育训练，可以采用结构化的学习环境和行为管理措施，行为矫正技术，语言训练等对患儿的症状可以有明显的改善作用。 、行为异常可以适当用药物控制，但用药要个体化并且要严密的监测，并且疗效不显著 。、对于有斜视、癫痫、二尖瓣脱垂等症状的患者给予相应的专科治疗。d、叶酸，疗效不确切。治疗（2）脆性脆性X震颤震颤/共济失调综合征：共济失调综合征： 没有特异性的治疗，注意日常

21、生活的支持护理 脆性脆性X相关性原发性卵巢功能不全：相关性原发性卵巢功能不全： 有特异性的治疗，结合激素水平评估和生育要求给予相应妇产科处理Xp22 缺失综合征缺失综合征l该综合征是定位于Xp22的相邻基因缺失综合征，伴随有自闭症、发育迟缓和智力低下。l涉及的基因主要有： DELXp22.11, PTCHD1 ,CXDELp22.11, AUTSX4等。临床特征lMarshall 等在2008年报道了一个患有自闭症的男孩，这个男孩从他未患病的妈妈那里遗传了一个包含PTCHD1基因的Xp22.11缺失的半合子。他的异卵双胞胎兄弟，患有发育迟缓，也同时携带了同样的X染色体。而这名先证者是470名被

22、研究CNV基因的患有自闭症谱系障碍的大量先证者中的一位。l2010年，Noor 等证明这类缺失约有167kb大小，并且包含PTCHD1基因的外显子。分析这些母亲可发现X染色体失活的高度偏斜。临床特征lFilges等人在2011年报道了两名意大利兄弟，他们都从表现正常的母亲那里遗传了约200kb大小，包含有PTCHD1基因的Xp22.11中间缺失性染色体。其中先证者，一名6岁半的男孩，有明显迟缓的智力发育，肌张力减退，自闭症倾向及语言表达能力差。他的非语言的情感接触能力有所限制，但是没有明显的定型的或强迫行为。而他的20岁的哥哥有智力低下和肌张力减退，但没有自闭症倾向。这两兄弟在幼儿时期都曾有短

23、暂的运动失调，但是都没有其他形态学异常表现。l又称为：46，XX性反转，3（SRXX3）l而46，XX男性反转可以因为Xq26上的SOX3调控区域缺失，也可以因为该区域的重复，故又称为染色体Xq26重复综合征。Xq26 缺失综合征缺失综合征Gene-Phenotype Relationships （基因-表型关系）临床特征l遗传：X连锁显性；l泌尿生殖系统：外表正常的男性外生殖器出现在核型为46，XX的个体；l分子基础：Xq26区域的Sry-box 3 基因(SOX3)的缺失或重复。其他位点结构异常病例分享其他位点结构异常病例分享Xq1346,X,t(X;12)(q13;q21) 24岁，携带者，岁，携带者，原发闭经原发闭经。46,X,t(X;8)(q13;q22) 36岁，女，携带者，岁，女，携带者，继发闭经继发闭经46,X,t(X;5)(q13;q31) 23岁，女，岁，女，原发闭经原发闭经。体检：高。体检：高169cm，重，重60kg，无阴毛，无阴毛，大、小阴唇发育差，子宫小，卵巢未触及。大、小阴唇发育差，子宫小，卵巢未触及。46,X,t(X;3)(q13;q21) 22岁，女性，岁，女性，原发性闭经原发性闭经，乳房发育不良，子宫发育不良，乳房发育不良，子宫发育不良