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1、目录目录细胞信息转导细胞信息转导Cellular Signal Transduction第第 十十 五五 章章王晓华王晓华目录目录o细细胞胞通通讯讯（cell communication）是是体体内内一一部部分分细细胞胞发发出出信信号号，另另一一部部分分细细胞胞（target cell）接接收收信信号号并并将将其其转转变变为为细细胞胞功功能能变变化化的的过程。过程。 o细细胞胞针针对对外外源源信信息息所所发发生生的的细细胞胞内内生生物物化化学学变变化化及及效效应应的的全全过过程程称称为为信信号号转转导导（signal transduction）。 目录目录第一节第一节细胞信号转导概述细胞信号转
2、导概述The General Information of Signal Transduction目录目录跨膜信号转导的一般步骤跨膜信号转导的一般步骤特定的细胞释放特定的细胞释放信息物质信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的与靶细胞的受体受体特异性结合特异性结合受体对信号进行转换并启动受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应靶细胞产生生物学效应目录目录一、细胞外化学信号有水溶性化学信号一、细胞外化学信号有水溶性化学信号和脂溶性化学信号两种形式和脂溶性化学信号两种形式o生物体可感受任何物理、化学和生物学刺生物体可感受任何
3、物理、化学和生物学刺激信号，最终通过换能途径将各类信号转激信号，最终通过换能途径将各类信号转换为细胞可直接感受的换为细胞可直接感受的化学信号（信息物化学信号（信息物质）（质）（chemical signaling）。o化学信号分为水溶性化学信号和脂溶性化化学信号分为水溶性化学信号和脂溶性化学信号。学信号。 目录目录细胞因子细胞因子趋化因子趋化因子生物活性肽生物活性肽氨基酸及其衍生物氨基酸及其衍生物核苷和核苷酸核苷和核苷酸基因表达调控基因表达调控胞核胞核水溶性化学信号水溶性化学信号水溶性化学信号水溶性化学信号膜受体膜受体脂溶性化学信号脂溶性化学信号胞内受体胞内受体细胞内反应细胞内反应细胞质膜细胞
4、质膜水溶性化学信号和脂溶性化学信号水溶性化学信号和脂溶性化学信号类固醇激素、甲类固醇激素、甲状腺素、前列腺状腺素、前列腺素、维生素素、维生素A A、维维生素生素D D 、脂类、脂类、气体、气体、目录目录二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号o受受体体（receptor）是是细细胞胞膜膜上上或或细细胞胞内内能能识识别别外外源源化化学学信信号号并并与与之之结结合合的的成成分分，其其化化学学本本质质是蛋白质，个别糖脂是蛋白质，个别糖脂 。o受体的作用：受体的作用：1. 识别外源信号分子，即识别外源信号分子，即配体（配体（ligand）；2. 转转换换配配体体信信号号
5、，使使之之成成为为细细胞胞内内分分子子可可识识别别的信号，并传递至其他分子引起细胞应答。的信号，并传递至其他分子引起细胞应答。 （一）化学信号通过受体在细胞内转换和传递（一）化学信号通过受体在细胞内转换和传递目录目录o受体与信号分子结合的特性：受体与信号分子结合的特性：配体配体- -受体结合曲线受体结合曲线高度专一性高度专一性高度亲和力高度亲和力可饱和性可饱和性特定的作用模式特定的作用模式可逆性可逆性目录目录（二）受体既可以位于细胞膜也可以位于细胞内（二）受体既可以位于细胞膜也可以位于细胞内o受体按照其在细胞内的位置分为：受体按照其在细胞内的位置分为：l细胞表面受体细胞表面受体l细胞内受体细胞
6、内受体 接收不能进入细胞的接收不能进入细胞的水溶性化学信号分子水溶性化学信号分子和其它细胞表和其它细胞表面的信号分子，如生长因子、细胞因子、水溶性激素分子、面的信号分子，如生长因子、细胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。粘附分子等。 受体在膜表面的分布可以是区域性的，也可以是散在的。受体在膜表面的分布可以是区域性的，也可以是散在的。 接收可以直接通过脂双层胞膜进入细胞的接收可以直接通过脂双层胞膜进入细胞的脂溶性化学脂溶性化学信号分子信号分子，如类固醇激素、甲状腺素、维甲酸等。，如类固醇激素、甲状腺素、维甲酸等。 目录目录细胞膜表面受体主要有三大类细胞膜表面受体主要有三大类 离子通道型膜受体离子
7、通道型膜受体 （ligand-gated receptor channel）G-蛋白偶联的七跨膜受体蛋白偶联的七跨膜受体 （G protein-coupled receptor，GPCR）酶依赖的单跨膜受体酶依赖的单跨膜受体 （enzyme-linked receptor） 转录因子转录因子染色质相关蛋白染色质相关蛋白RNARNA加工蛋白加工蛋白RNARNA转运蛋白转运蛋白细胞周期蛋白细胞周期蛋白细胞骨架细胞骨架NH2AAAAAm7GTranslation信号转导网络信号转导网络信号接收信号接收信号转导信号转导 应答反应应答反应 细胞信号转导的基本方式示意图细胞信号转导的基本方式示意图目录目录
8、第二节细胞内信号转导相关分子Intracellular Signal Molecules目录目录一、第二信使的浓度和分布变化是一、第二信使的浓度和分布变化是重要的信号转导方式重要的信号转导方式1957年，年，E. Sutherland在研究肾上腺素促进肝在研究肾上腺素促进肝糖原分解的机制时发现，这些激素的作用依赖于细糖原分解的机制时发现，这些激素的作用依赖于细胞产生一种小分子化合物环腺苷酸（胞产生一种小分子化合物环腺苷酸（cyclic AMP，cAMP），从而提出了），从而提出了cAMP是激素在细胞内的第二是激素在细胞内的第二信使这一著名的激素信号跨膜传递学说。信使这一著名的激素信号跨膜传递学
9、说。 目录目录第二信使第二信使(secondary messenger)在细胞内传递信息的小分子物质，如：在细胞内传递信息的小分子物质，如：Ca2+、DAG、IP3、cAMP、cGMP、花生、花生四烯酸及其代谢产物等。四烯酸及其代谢产物等。目录目录o细胞内小分子信使的特点：细胞内小分子信使的特点： 在完整细胞中，小分子信使的浓度或分布在细胞外在完整细胞中，小分子信使的浓度或分布在细胞外信号的作用下发生迅速改变；信号的作用下发生迅速改变； 阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的传递。阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的传递。 作为变构效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子。作为变构效应剂在细胞内有特
10、定的靶蛋白分子。在细胞内有确定的靶分子在细胞内有确定的靶分子o细胞内的第二信使在信号转导过程中的主要变细胞内的第二信使在信号转导过程中的主要变化是化是浓度浓度的变化，催化它们生成的酶和催化它的变化，催化它们生成的酶和催化它们水解的酶都会受到膜受体信号转导通路中的们水解的酶都会受到膜受体信号转导通路中的信号转导分子的调节。信号转导分子的调节。目录目录1. cAMP 的合成与分解的合成与分解PPiATPACMg2+cAMP5-AMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶H2OMg2+( (一）环核苷酸是重要的细胞内第二信使一）环核苷酸是重要的细胞内第二信使o目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有目前已知的细胞内环核
11、苷酸类第二信使有cAMP和和cGMP两种。两种。 目录目录cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC)目录目录2. 细胞中存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯酶细胞中存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯酶o细胞内有水解细胞内有水解cAMP和和cGMP的的磷酸二酯酶磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）；）；oPDE2具有相对特异性，如，具有相对特异性，如，PDE2可水解可水解cGMP和和cAMP， oPDE3和和PDE4特异性水解特异性水解cAMP
12、。 目录目录3环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性o环核苷酸作为第二信使的作用机制：环核苷酸作为第二信使的作用机制：cAMP和和cGMP在细胞可以作用于蛋白质分子，使在细胞可以作用于蛋白质分子，使后者发生构象变化，从而改变活性。后者发生构象变化，从而改变活性。o蛋白激酶是一类重要的蛋白激酶是一类重要的信号转导分子信号转导分子，也，也是许多小分子第二信使直接作用的靶分子。是许多小分子第二信使直接作用的靶分子。 目录目录蛋白激酶蛋白激酶A是是cAMP的靶分子的靶分子ocAMP作用于作用于cAMP依赖性蛋白激酶（依赖性蛋白激酶（cAMP-dependent protein
13、 kinase），即蛋白激酶），即蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）。）。 oPKA活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸或活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸或苏氨酸残基发生苏氨酸残基发生磷酸化磷酸化，改变其活性状态，底，改变其活性状态，底物分子包括一些糖、脂代谢相关的酶类、离子物分子包括一些糖、脂代谢相关的酶类、离子通道和某些转录因子通道和某些转录因子 。目录目录cAMP的作用机理的作用机理R 调节亚基调节亚基 C 催化亚基催化亚基目目 录录无活性无活性有活性有活性PKAPKAcAMP激活激活 PKA影响糖代谢示意图影响糖代谢示意图激活激活抑制抑制目录目录蛋白激酶蛋白激酶G是
14、是cGMP的靶分子的靶分子 ocGMP作用于作用于cGMP依赖性蛋白激酶（依赖性蛋白激酶（cGMP-dependent protein kinase，cGPK），即蛋白激），即蛋白激酶酶G（protein kinase G，PKG）。）。 GTPGMg2+PPicGMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶H2OCa2+ 或或 Mg2+5- GMPcGMP激活激活PKG示意图示意图调节部位调节部位调节部位调节部位目录目录使有关蛋白或酶类的使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸丝、苏氨酸残基磷酸化残基磷酸化PKG的功能的功能NOGCPKG 蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化GCG蛋白蛋白GTPcGMP激素激素R胞胞 膜膜目录目录4
15、蛋白激酶不是蛋白激酶不是cAMP和和cGMP的唯一靶分子的唯一靶分子o一些离子通道也可以直接受一些离子通道也可以直接受cAMP或或cGMP的的别构调节。别构调节。 视杆细胞膜上富含视杆细胞膜上富含cGMP-门控阳离子通道门控阳离子通道 嗅觉细胞内嗅觉细胞内存在存在cAMP-核苷酸核苷酸-门控钙通道门控钙通道 目录目录（二）脂类也可作为胞内第二信使（二）脂类也可作为胞内第二信使o具有第二信使特征的脂类衍生物具有第二信使特征的脂类衍生物:二脂酰甘油（二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG）肌醇肌醇-1,4,5-三磷酸（三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3
16、） 花生四烯酸（花生四烯酸（arachidonic acid，AA）磷脂酸（磷脂酸（phosphatidic acid， PA）溶血磷脂酸（溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）4-磷酸磷脂酰肌醇（磷酸磷脂酰肌醇（PI-4-phosphate，PIP）磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸二磷酸(phosphatidylinositol -4,5-diphosphate，PIP2)o这些脂类衍生物都是由体内磷脂代谢产生的。这些脂类衍生物都是由体内磷脂代谢产生的。 目录目录1.磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂类第二信使生成磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂类第二信使生成o催化这些信
17、使生成的酶有两类：催化这些信使生成的酶有两类：一类是磷脂酶（一类是磷脂酶（phospholipase，PL），催），催化磷脂水解，其中最重要的是化磷脂水解，其中最重要的是磷脂酶磷脂酶C（phospholipase C，PLC）；）；另一类是各种特异性激酶，即磷脂酰肌醇激另一类是各种特异性激酶，即磷脂酰肌醇激酶类（酶类（phosphatidylinositol kinases, PIKs），），催化磷脂酰肌醇（催化磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）磷酸化。磷酸化。 目录目录磷脂酶磷脂酶C催化催化DAG和和IP3的生成的生成 o磷脂酰肌醇特异性磷脂酰肌醇特异性磷脂酶磷脂酶
18、C（PI-PLC，简称，简称PLC）可）可将将PIP2（磷脂酰肌醇（磷脂酰肌醇4,5-二磷酸）二磷酸）分解成为甘油二酯分解成为甘油二酯（DAG）和肌醇三磷酸（）和肌醇三磷酸（IP3）。）。PIP2甘油二酯甘油二酯（DAG）+ 肌醇三磷酸肌醇三磷酸（IP3） PLC磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇4,5-二磷酸二磷酸目录目录2脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子 IP3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合，促：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内使细胞内 Ca2+释放释放DAG：在磷脂酰丝氨酸和：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激协同下激活活PKC目录目录IP3的靶分子是钙离子
19、通道的靶分子是钙离子通道oIP3为水溶性，生成后从细胞质膜扩散至细胞质为水溶性，生成后从细胞质膜扩散至细胞质中，与内质网或肌质网膜上的中，与内质网或肌质网膜上的IP3受体结合。受体结合。IP3 IP3受体受体钙离子通道开放，细胞内钙释放钙离子通道开放，细胞内钙释放细胞内钙离子浓度迅速增加细胞内钙离子浓度迅速增加目录目录DAG和钙离子的靶分子是蛋白激酶和钙离子的靶分子是蛋白激酶Co蛋白激酶蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），属于），属于丝丝/苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶，广泛参与细胞的各项生理活，广泛参与细胞的各项生理活动。动。 oPKC作用的底物包括质膜受体、膜蛋白、多种酶
20、作用的底物包括质膜受体、膜蛋白、多种酶和转录因子等，参与多种生理功能的调节。和转录因子等，参与多种生理功能的调节。o目前发现的目前发现的PKC同工酶有同工酶有12种以上，不同的同工种以上，不同的同工酶有不同的酶学特性、特异的组织分布和亚细胞酶有不同的酶学特性、特异的组织分布和亚细胞定位，对辅助激活剂的依赖性亦不同。定位，对辅助激活剂的依赖性亦不同。目录目录催化结构域催化结构域Ca2+DAG磷磷脂脂酰酰丝丝氨氨酸酸调调节节结结 构构 域域催化结构域催化结构域底物底物Ca2+DAG磷磷脂脂酰酰丝丝氨氨酸酸调节结构域调节结构域假假底物结合区底物结合区DAC活化活化PKC的作用机制示意图的作用机制示意
21、图目录目录（三）钙离子可以激活信号转导有关的酶类（三）钙离子可以激活信号转导有关的酶类1钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征 细胞外液游离钙浓度高（细胞外液游离钙浓度高（1.121.23mmol/L）；）；细胞内液的钙离子含量很低，且细胞内液的钙离子含量很低，且90%以上储存于细以上储存于细胞内钙库（内质网和线粒体内）；胞液中游离胞内钙库（内质网和线粒体内）；胞液中游离Ca2+的含量极少（基础浓度只有的含量极少（基础浓度只有0.010.1mol/L）。）。 目录目录o导致胞液游离导致胞液游离Ca2+浓度升高的反应有两种：浓度升高的反应有两种： 一是细胞质
22、膜钙通道开放，引起钙内流；一是细胞质膜钙通道开放，引起钙内流；二是细胞内钙库膜上的钙通道开放，引起钙释放。二是细胞内钙库膜上的钙通道开放，引起钙释放。 o胞液胞液Ca2+可以再经由细胞质膜及钙库膜上的钙可以再经由细胞质膜及钙库膜上的钙泵（泵（Ca2+-ATP酶）返回细胞外或胞内钙库，以酶）返回细胞外或胞内钙库，以消耗能量的方式维持细胞质内的低钙状态。消耗能量的方式维持细胞质内的低钙状态。 目录目录2钙离子的信号功能主要是通过钙调蛋白实现钙离子的信号功能主要是通过钙调蛋白实现o钙调蛋白钙调蛋白（calmodulin，CaM）可看作是细胞）可看作是细胞内内Ca2+的受体。的受体。乙酰胆碱、儿茶酚胺
23、、乙酰胆碱、儿茶酚胺、加压素、血管紧张素加压素、血管紧张素和胰高血糖素等和胰高血糖素等 胞液胞液Ca2+浓度升高浓度升高 CaMCaMCa2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ oCaM发生构象变化后，作用于发生构象变化后，作用于Ca 2+/CaM-依赖依赖性激酶（性激酶（CaM-K） 。 目录目录磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇4,5-二磷酸二磷酸目录目录二、蛋白质作为细胞内信号转导分子二、蛋白质作为细胞内信号转导分子o蛋白质分子作为信号转导分子转换和传递信号的蛋白质分子作为信号转导分子转换和传递信号的原理是发生原理是发生构象变化构象变化。增强或抑制酶类信号转导分子的催化活性；增强或抑制酶类信号转导分子的催
24、化活性；许多分子在构象变化后暴露出潜在的亚细胞定位区许多分子在构象变化后暴露出潜在的亚细胞定位区域，转位（域，转位（translocation）至细胞膜或细胞核；）至细胞膜或细胞核；募集新的相互作用的蛋白质分子，原有的相互作用募集新的相互作用的蛋白质分子，原有的相互作用分子解离。分子解离。 o构象变化主要引起构象变化主要引起3种效应：种效应：目录目录（一）蛋白激酶（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信号通路开关分子蛋白磷酸酶是信号通路开关分子o蛋蛋白白激激酶酶（protein kinase）与与蛋蛋白白磷磷酸酸酶酶（protein phosphatase）催催化化蛋蛋白白质质的的可可逆逆性性磷酸化修饰
25、。磷酸化修饰。o蛋蛋白白质质的的磷磷酸酸化化与与去去磷磷酸酸化化是是控控制制信信号号转转导导分子活性的分子活性的最最主要方式。主要方式。o磷磷酸酸化化修修饰饰可可能能提提高高酶酶分分子子的的活活性性，也也可可能能降降低低其其活活性性，取取决决于于酶酶的的构构象象变变化化是是否否有有利利于酶的作用。于酶的作用。蛋白质的可逆磷酸化修饰是蛋白质的可逆磷酸化修饰是最最重要的信号通路开关重要的信号通路开关酶的磷酸化与脱磷酸化酶的磷酸化与脱磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶 ATPADP蛋白激酶蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的磷酸化的酶蛋白酶蛋白
26、目录目录2.蛋白丝氨酸蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶的蛋白激酶o蛋白激酶是催化蛋白激酶是催化ATP -ATP -磷酸基转移至靶蛋白的磷酸基转移至靶蛋白的特定氨基酸残基上的一大类酶。特定氨基酸残基上的一大类酶。 激激酶酶磷酸基磷酸基团团的受体的受体蛋白蛋白丝丝氨酸氨酸/ /苏苏氨酸激氨酸激酶酶蛋白酪氨酸激蛋白酪氨酸激酶酶蛋白蛋白组组/ /赖赖/ /精氨酸激精氨酸激酶酶蛋白半胱氨酸激蛋白半胱氨酸激酶酶蛋白天冬氨酸蛋白天冬氨酸/ /谷氨酸激谷氨酸激酶酶丝丝氨酸氨酸/ /苏苏氨酸氨酸羟羟基基酪氨酸的酚酪氨酸的酚羟羟基基咪咪唑环唑环，胍基，胍基，-
27、 -氨基氨基巯巯基基酰酰基基蛋白激酶的分类蛋白激酶的分类目录目录3.MAPK级联激活是多种信号通路的中心级联激活是多种信号通路的中心o丝裂原激活的蛋白激酶（丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）属于蛋）属于蛋白白丝丝/苏氨酸激酶苏氨酸激酶类，是接收膜受体转换类，是接收膜受体转换与传递的信号并将其带入与传递的信号并将其带入细胞核细胞核内的一类内的一类重要分子，在多种受体信号传递途径中均重要分子，在多种受体信号传递途径中均具有关键性作用。具有关键性作用。 目录目录MAPK的磷酸化与活化示意图的磷酸化与活化示意图MAPKKKMAPKKMAPKThrTyrThr TyrPPphosphataseoffonM
28、APK目录目录oMAPK作用机制：被激活后转移至作用机制：被激活后转移至细胞核内细胞核内，使一些转录因子发生使一些转录因子发生磷酸化磷酸化，改变细胞内基因，改变细胞内基因表达的状态。另外，它也可以使一些其它的酶表达的状态。另外，它也可以使一些其它的酶发生磷酸化使之活性发生改变。发生磷酸化使之活性发生改变。oMAPK家族成员的底物大部分是家族成员的底物大部分是转录因子转录因子、蛋、蛋白激酶等。白激酶等。 oMAPK调控的生物学效应：参与多种细胞功能调控的生物学效应：参与多种细胞功能的调控，尤其是在细胞增殖、分化及凋亡过程的调控，尤其是在细胞增殖、分化及凋亡过程中，是多种信号转导途径的共同作用部位
29、。中，是多种信号转导途径的共同作用部位。目录目录4.蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号o蛋白质酪氨酸激酶（蛋白质酪氨酸激酶（Protein Tyrosine kinase，PTK）催化蛋白质分子中的）催化蛋白质分子中的酪氨酸残基酪氨酸残基磷酸化。磷酸化。受体型受体型PTK：胞内部分含有胞内部分含有PTK的催化结构域；的催化结构域；与与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛素受配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛素受体体 insulin growth factor receptor, IGF-R 表皮生表皮生长因子受体长因子受体(epidermal g
30、rowth factor receptor, EGF-R)。非受体型非受体型PTK ：主要作用是作为受体和效应分子之间主要作用是作为受体和效应分子之间的信号转导分子的信号转导分子 ；与配体结合后，可与酪氨酸蛋白与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。素受体。核内核内PTK：细胞核内存在的细胞核内存在的PTK。 目录目录* 受体跨膜区由受体跨膜区由2226个氨基酸残基构成一个氨基酸残基构成一个个-螺旋，高度疏水。螺旋，高度疏水。 * 胞外区为配体结合部位。胞外区为配体结合部位。 * 胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区（
31、又称胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区（又称SH1, Scr homology 1 domain，与，与Src的酪氨酸蛋的酪氨酸蛋白激酶区同源）白激酶区同源） 位于位于C末端，包括末端，包括ATP结合结合和底物结合两个功能区。和底物结合两个功能区。 受体型受体型PTK结构结构目录目录* * 该受体的下游常含有该受体的下游常含有 SH2结构域结构域能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合 SH3结构域结构域能与富含脯氨酸的肽段结合能与富含脯氨酸的肽段结合 PH结构域结构域(pleckstrin homology domain) 识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短识别具有磷酸化的
32、丝氨酸和苏氨酸的短肽，并能与肽，并能与G蛋白的蛋白的复合物结合复合物结合 ,还能还能与带电的磷脂结合与带电的磷脂结合 目录目录生长因子类受体属于生长因子类受体属于PTK 部分受体型部分受体型PTK结构示意图结构示意图目录目录（二）（二）G蛋白的蛋白的GTP/GDP结合状态决定信号通路结合状态决定信号通路的开关的开关 o鸟苷酸结合蛋白鸟苷酸结合蛋白（guanine nucleotide binding protein，G protein）简称）简称G蛋白蛋白，亦称，亦称GTP结结合蛋白，是一类合蛋白，是一类信号转导分子信号转导分子，在各种细胞信，在各种细胞信号转导途径中转导信号给不同的效应蛋白。
33、号转导途径中转导信号给不同的效应蛋白。oG蛋白结合的核苷酸为蛋白结合的核苷酸为GTP时为活化形式，作时为活化形式，作用于下游分子使相应信号途径开放；当结合的用于下游分子使相应信号途径开放；当结合的GTP水解为水解为GDP时则回到非活化状态，使信号时则回到非活化状态，使信号途径关闭。途径关闭。 目录目录oG蛋白主要有两大类：蛋白主要有两大类：异源三聚体异源三聚体G蛋白：蛋白：与与7次跨膜受体结合，次跨膜受体结合，以以亚基（亚基（G）和）和、亚基亚基(G)三聚体的三聚体的形式存在于细胞质膜内侧。形式存在于细胞质膜内侧。 低分子量低分子量G蛋白（蛋白（21kD） 目录目录1.介导七跨膜受体信号转导的
34、异源三聚体介导七跨膜受体信号转导的异源三聚体G蛋白蛋白亚基亚基（G）、亚基亚基(G) 具有多个具有多个功能位点功能位点亚基具有亚基具有GTP酶活性酶活性与受体结合并受其活化调节的部位与受体结合并受其活化调节的部位亚基结合部位亚基结合部位GDP/GTP结合部位结合部位与下游效应分子相互作用部位与下游效应分子相互作用部位主要作用是与主要作用是与亚基形成复合体并定位于质膜内侧；亚基形成复合体并定位于质膜内侧；在哺乳细胞，在哺乳细胞，亚基也可直接调节某些效应蛋白。亚基也可直接调节某些效应蛋白。 目录目录oG蛋白通过蛋白通过G蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（G protein-coupled recepto
35、rs，GPCRs）与各种下游效应分子，如）与各种下游效应分子，如离子通道、腺苷酸环化酶、离子通道、腺苷酸环化酶、PLC联系，调节各联系，调节各种细胞功能。种细胞功能。 目录目录两种两种G蛋白的活性型和非活性型的互变蛋白的活性型和非活性型的互变目目 录录目录目录2.重要的信号转导分子低分子质量重要的信号转导分子低分子质量G蛋白蛋白o低分子量低分子量G蛋白（蛋白（21kD），它们在多种细胞信），它们在多种细胞信号转导途径中亦具有开关作用。号转导途径中亦具有开关作用。 oRas是第一个被发现的小是第一个被发现的小G蛋白，因此这类蛋白蛋白，因此这类蛋白质被称为质被称为Ras家族，因为它们均由一个家族，
36、因为它们均由一个GTP酶结酶结构域构成，故又称构域构成，故又称Ras样样GTP酶。酶。 目录目录第三节第三节各种受体介导的基本信号各种受体介导的基本信号转导通路转导通路 Signal Pathways Mediated by Different Receptors 目录目录离子通道受体离子通道受体G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体单次跨膜受体单次跨膜受体 细胞内受体细胞内受体细胞膜受体细胞膜受体受体受体目录目录一、一、 细胞内受体多属于转录因子细胞内受体多属于转录因子位于位于细胞浆和细胞核细胞浆和细胞核中的受体，中的受体，多为转录因子，多为转录因子，与相应配体结合后，能与与相应配体结合后，能与DNA
37、的顺式作用元的顺式作用元件结合，在转录水平调节基因表达。件结合，在转录水平调节基因表达。 o该该型型受受体体结结合合的的信信息息物物质质有有类类固固醇醇激激素素、甲甲状状腺腺素素、维维甲甲酸酸、维维生生素素D等等，它它们们进进入入细细胞胞后后，有有些些可可与与其其位位于于细细胞胞核核内内的的受受体体相相结结合合形形成成激激素素-受受体体复复合合物物，有有些些则则先先与与其其在在细细胞胞质质内内的的受受体体相相结结合合，然然后后以以激激素素-受受体体复复合合物物的的形形式式穿穿过过核核孔孔进入核内。进入核内。 核受体结构及作用机制示意图核受体结构及作用机制示意图目录目录激素反应元件举例激素反应元
38、件举例激素举例激素举例受体所识别的受体所识别的DNA特征序列特征序列肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 5 AGAACAXXXTGTTCT 33 TCTTGTXXXACAAGA 5雌激素雌激素5 AGGTCAXXXTGACCT 33 TCCAGTXXXACTGGA 5甲状腺素甲状腺素5 AGGTCATGACCT 33 TCCAGTACTGGA 5目录目录特性特性离子通离子通道受体道受体G-蛋白偶蛋白偶联联受体受体单单次跨膜受体次跨膜受体内源性内源性配体配体神神经递质经递质神神经递质经递质、激素、激素、趋趋化因子、化因子、外源刺激（味，光）外源刺激（味，光）生生长长因子因子细细胞因子胞因子结结构构寡聚
39、体形寡聚体形成的孔道成的孔道单单体体具有或不具有催化活具有或不具有催化活性的性的单单体体跨膜区跨膜区段数目段数目4个个7个个1个个功能功能离子通道离子通道激活激活G蛋白蛋白激活蛋白酪氨酸激激活蛋白酪氨酸激酶酶细细胞胞应应答答去极化与去极化与超极化超极化去极化与超极化去极化与超极化调节调节蛋白蛋白质质功功能和表达水平能和表达水平调节调节蛋白蛋白质质的功能和的功能和表达水平，表达水平，调节细调节细胞胞分化和增殖分化和增殖三种膜受体的特点三种膜受体的特点目录目录二、二、离子通道型膜受体是化学信号离子通道型膜受体是化学信号与电信号转换器与电信号转换器o离子通道型受体是一类自身为离子通道的离子通道型受体
40、是一类自身为离子通道的受体，它们的开放或关闭直接受化学配体受体，它们的开放或关闭直接受化学配体的控制，被称为配体的控制，被称为配体-门控受体通道门控受体通道（ligand-gated receptor channel）。）。o配体主要为配体主要为神经递质神经递质。与受体结合后，可。与受体结合后，可使离子通道打开或关闭，改变膜的通透性使离子通道打开或关闭，改变膜的通透性.目录目录乙酰胆碱受体的结构与其功能乙酰胆碱受体的结构与其功能目录目录o离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；也可以是阴离碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；也可以是阴
41、离子通道，如甘氨酸和子通道，如甘氨酸和-氨基丁酸的受体。氨基丁酸的受体。o离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细胞膜电位改变，即通过将化学信号转变成为电胞膜电位改变，即通过将化学信号转变成为电信号而影响细胞功能的。信号而影响细胞功能的。目录目录三、三、G蛋白偶联受体通过蛋白偶联受体通过G蛋白蛋白-第二第二信使信使-靶分子发挥作用靶分子发挥作用oG蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（GPCR）又称七个跨膜）又称七个跨膜 螺螺旋受体旋受体/蛇型受体蛇型受体(serpentine receptor)。o细胞内部分总是与异源三聚体细胞内部分总是与异源三聚体G蛋白结合，
42、受蛋白结合，受体信号转导的第一步反应都是活化体信号转导的第一步反应都是活化G蛋白。蛋白。目录目录oGPCR是七跨膜受体（是七跨膜受体（serpantine receptor）G蛋白偶联区蛋白偶联区目录目录G蛋白循环蛋白循环（一）（一）G蛋白的活化启动信号转导蛋白的活化启动信号转导G蛋白循环蛋白循环目录目录（二）（二）G蛋白偶联受体通过蛋白偶联受体通过G蛋白蛋白-第二信使第二信使-靶分子发挥作用靶分子发挥作用 o活化的活化的G蛋白的蛋白的亚基主要作用于生成或水解细亚基主要作用于生成或水解细胞内第二信使的酶，如胞内第二信使的酶，如AC、PLC等效应分子等效应分子（effector），改变它们的活性
43、，从而改变细胞），改变它们的活性，从而改变细胞内第二信使的浓度。内第二信使的浓度。 o可以激活可以激活AC的的G蛋白的蛋白的 亚基称为亚基称为 s（s 代表代表stimulate）；反之，称为）；反之，称为 i（i代表代表inhibit）。）。 目录目录G 种种类类 效效应应分子分子细细胞内信使胞内信使靶分子靶分子asAC活化活化cAMPPKA活性活性aiAC活化活化cAMPPKA活性活性aqPLC活化活化IP3、DAG 、 Ca2+PKC活化活化atcGMP-PDE活性活性cGMPNa+通道关通道关闭闭哺乳动物细胞中的哺乳动物细胞中的G 亚基种类及效应亚基种类及效应目录目录RHACGDPGT
44、P腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ACATPcAMP目录目录（三）胰高血糖素受体通过（三）胰高血糖素受体通过AC-cAMP-PKA通路转导信号通路转导信号 目录目录（四）血管紧张素（四）血管紧张素II 受体通过受体通过PLC-IP3/DAG-PKC通路介导信号转导通路介导信号转导o血管紧张素血管紧张素II（Angiotensin II）受体亦属）受体亦属于于G蛋白偶联受体，但是偶联的蛋白偶联受体，但是偶联的G蛋白的蛋白的亚基亚基 为为 q，通过，通过PLC-IP3/DAG-PKC通通路发挥效应。路发挥效应。 CaM-K底物底物磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇4,5二磷酸二磷酸G蛋白的亚基蛋白的亚基 为为 q目录目
45、录 此类受体的信息传递可归纳为此类受体的信息传递可归纳为 激素激素 受体受体蛋白蛋白酶酶 第二信使第二信使蛋白激酶蛋白激酶酶或其他功能蛋白酶或其他功能蛋白 生物学效应生物学效应目录目录四、单跨膜受体依赖酶的催化作用传递信号四、单跨膜受体依赖酶的催化作用传递信号o酶偶联受体指那些自身具有酶活性，或者自身没酶偶联受体指那些自身具有酶活性，或者自身没有酶活性，但与酶分子结合存在的一类受体。有酶活性，但与酶分子结合存在的一类受体。 o这些受体大多为只有这些受体大多为只有1个跨膜区段的糖蛋白，亦个跨膜区段的糖蛋白，亦称为单跨膜受体。称为单跨膜受体。o酶偶联受体种类繁多，但是以具有酶偶联受体种类繁多，但是
46、以具有PTK活性和与活性和与PTK偶联的受体居多。偶联的受体居多。 目录目录单个跨膜单个跨膜 螺旋受体螺旋受体 含含TPK结构域的受体结构域的受体EGF:表皮生长因子表皮生长因子 IGF-1:胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子PDGF:血小板衍生生长因子血小板衍生生长因子 FGF:成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子目目 录录目录目录与与配配体体结结合合后后具具有有酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶活活性性，即即可可导导致致自自身身磷磷酸酸化化，又又可可催催化化底底物物蛋蛋白白磷磷酸酸化化。如如胰胰岛素受体岛素受体 IGF-R 表皮生长因子受体表皮生长因子受体(EGF-R)。与配体结合后，可与酪氨酸蛋
47、白激酶偶联而与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。非酪氨酸蛋白激酶受体型非酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）目目 录录目录目录o酶偶联受体大部分是生长因子和细胞因子的酶偶联受体大部分是生长因子和细胞因子的受体，它们所介导的信号转导通路主要是那受体，它们所介导的信号转导通路主要是那些调节蛋白质的功能和表达水平、调节细胞些调节蛋白质的功能和表达水平、调节细胞增殖和分化。增殖和分化。目录目录受体受体结合配体结合配体后形成二聚体或寡聚体；后形成二聚体或寡聚体；第第一
48、一个个蛋蛋白白激激酶酶被被激激活活。对对于于具具有有蛋蛋白白激激酶酶活活性性的的受受体体，此此步步骤骤是是激激活活受受体体胞胞内内结结构构域域的的蛋蛋白白激激酶酶活活性性；对对于于没没有有蛋蛋白白激激酶酶活活性性的的受受体体，此此步步骤骤是是受受体体通通过过蛋蛋白白质质-蛋蛋白白质相互作用激活与它紧密偶联的蛋白激酶；质相互作用激活与它紧密偶联的蛋白激酶；通通过过蛋蛋白白质质-蛋蛋白白质质相相互互作作用用或或蛋蛋白白激激酶酶的的磷磷酸酸化化修修饰饰激激活活下下游游信信号号转转导导分分子子，通通常常是是继继续续活活化化下下游游的的一一些些蛋蛋白白激酶；激酶；蛋蛋白白激激酶酶通通过过磷磷酸酸化化修修
49、饰饰激激活活代代谢谢途途径径中中的的关关键键酶酶、反反式式作作用用因因子子等等，影影响响代代谢谢途途径径、基基因因表表达达、细细胞胞运运动动、细胞增殖等。细胞增殖等。 oPTK偶联受体介导的信号转导途径的基本模式：偶联受体介导的信号转导途径的基本模式：目录目录（一）（一）RasMAPK途径是途径是EGFR的主要信号的主要信号通路通路o表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）是一个典型的受体型）是一个典型的受体型PTK。oRasMAPK途径是途径是EGFR的主要信号通路之的主要信号通路之一。一。 组成：催化性受体，组成：催
50、化性受体，GRB2, SOS, Ras蛋白蛋白, Raf蛋白，蛋白，MAPK系统系统1. 1.表皮生长因子受体作用机制：表皮生长因子受体作用机制：目录目录2. GRB2 (growth factor receptor bound protein 2）SH2 域域 (src homology 2 domain) 细细胞胞内内某某些些连连接接物物蛋蛋白白共共有有的的氨氨基基酸酸序序列列，与与原原癌癌基基因因src编编码码的的酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶区区同同源源，该区域能该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合并与之结合。 SH2SH3生长因子结合蛋白生长因子结合蛋白2目录
51、目录4. SOS (son of sevenless)蛋白蛋白富含脯氨酸，可与富含脯氨酸，可与SH3结合，促使结合，促使Ras的的GDP换成换成GTP。3. Ras蛋白蛋白：原癌基因产物，类似与：原癌基因产物，类似与G蛋白的蛋白的G 亚基亚基5. Raf蛋白蛋白 具有丝苏氨酸蛋白激酶活性具有丝苏氨酸蛋白激酶活性6. MAPK系统系统 (mitogen-activated protein kinase)包包括括MAPK、MAPK激激酶酶（MAPKK）、MAPKK激激酶酶（MAPKKK），是是一一组组酶酶兼兼底底物物的蛋白分子。的蛋白分子。目目 录录目录目录 细胞外信号细胞外信号EGF、PDGF等
52、等具具PTK活性的受体活性的受体GRB2 PSOS PRas-GTP PRaf调节其他蛋白活性调节其他蛋白活性MAPKKMAPK P P P细细胞胞核核反式作用因子反式作用因子调控基因表达调控基因表达细细胞胞膜膜二聚化二聚化目目 录录目录目录五、细胞信号转导过程的特点和规律五、细胞信号转导过程的特点和规律对于外源信息的反应信号的发生和终止十分对于外源信息的反应信号的发生和终止十分迅速；迅速；信号转导过程是多级酶反应，具有级联放大信号转导过程是多级酶反应，具有级联放大效应；效应； 细胞信号转导系统具有一定的通用性；细胞信号转导系统具有一定的通用性； 不同信号转导通路之间存在广泛的信息交流。不同信
53、号转导通路之间存在广泛的信息交流。 o信号转导途径和网络共同的规律和特点：信号转导途径和网络共同的规律和特点：目录目录o影响细胞可以对外源信息做出特异性反应的影响细胞可以对外源信息做出特异性反应的因素包括：因素包括： 细胞间信息分子的浓度、相应受体的分布与细胞间信息分子的浓度、相应受体的分布与含量、细胞内信号转导分子的种类和含量等。含量、细胞内信号转导分子的种类和含量等。o不同组织以不同的方式使用同一信号转导分不同组织以不同的方式使用同一信号转导分子，但是相互作用的分子可以不同，蛋白激子，但是相互作用的分子可以不同，蛋白激酶的底物也可能不一样，从而导致输出信号酶的底物也可能不一样，从而导致输出
54、信号的差别。的差别。 目录目录细胞信号转导与医学细胞信号转导与医学The Relation Between Cellular Signal Transduction and Medicine第四节目录目录信信号号转转导导分分子子的的异异常常可可以以发发生生在在编编码码基基因因，也也可可以以发发生生蛋蛋白白质质合合成成直直至至其其细细胞胞内内降降解解的的全全部部过过程程的的各各个个层层次次和和各各个个阶阶段段。从从受受体体接接受受信信号号直直至至最最后后细细胞胞功功能能的的读读出出信信号号发发生的异常都可以导致疾病的发生。生的异常都可以导致疾病的发生。l对发病机制的深入认识对发病机制的深入认识信
55、号转导机制研究在医学发展中的意义信号转导机制研究在医学发展中的意义目录目录一、信号转导分子的结构改变是一、信号转导分子的结构改变是许多疾病发生发展的基础许多疾病发生发展的基础 与与G蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（GPCR)信号通路信号通路密切相关的密切相关的G蛋白基因蛋白基因突变突变可以导致一些可以导致一些遗传性疾病，如色盲、色素性视网膜炎、遗传性疾病，如色盲、色素性视网膜炎、家族性家族性ACTH抗性综合征、侏儒症、先天抗性综合征、侏儒症、先天性甲状旁腺功能低下、先天性甲状腺功能性甲状旁腺功能低下、先天性甲状腺功能低下或功能亢进等。低下或功能亢进等。目录目录G蛋白在细菌毒素的作用下发生化学蛋白在
56、细菌毒素的作用下发生化学修饰而导致功能异常是一些细菌感染致修饰而导致功能异常是一些细菌感染致病的分子机制。这些疾病包括霍乱、破病的分子机制。这些疾病包括霍乱、破伤风等等。伤风等等。 目录目录G蛋白与感染性疾病蛋白与感染性疾病目录目录肿瘤肿瘤的发生和发展涉及多种单跨膜受的发生和发展涉及多种单跨膜受体信号通路的体信号通路的异常异常，许多癌基因或抑癌基，许多癌基因或抑癌基因的编码产物都是该信号通路中的关键分因的编码产物都是该信号通路中的关键分子，尤其是各种蛋白酪氨酸激酶，更是与子，尤其是各种蛋白酪氨酸激酶，更是与肿瘤发生密切相关。肿瘤发生密切相关。目录目录二、细胞信号转导分子是重要的二、细胞信号转导
57、分子是重要的药物作用靶位药物作用靶位信号转导分子的激动剂和抑制剂是信号转信号转导分子的激动剂和抑制剂是信号转导药物的研究出发点。导药物的研究出发点。 一种信号转导一种信号转导干扰药物干扰药物是否可以用于疾病的治是否可以用于疾病的治疗而又具有较少的副作用，主要取决于两点。一是疗而又具有较少的副作用，主要取决于两点。一是它所干扰的信号转导途径在体内是否广泛存在，如它所干扰的信号转导途径在体内是否广泛存在，如果该途径广泛存在于各种细胞内，其副作用则很难果该途径广泛存在于各种细胞内，其副作用则很难得以控制。二是药物自身的选择性，对信号转导分得以控制。二是药物自身的选择性，对信号转导分子的选择性越高，副作用就越小。子的选择性越高，副作用就越小。
