《食品毒理学：第三章 食品中外源化学物的毒性损伤和影响因素》由会员分享，可在线阅读，更多相关《食品毒理学：第三章 食品中外源化学物的毒性损伤和影响因素（43页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、整体要求整体要求：掌握外源化学物在机体内引起的损害作用、：掌握外源化学物在机体内引起的损害作用、损伤机制和影响因素。熟悉表示毒性损伤的指标。了解损伤机制和影响因素。熟悉表示毒性损伤的指标。了解外源化学物对机体的毒性作用的分类。外源化学物对机体的毒性作用的分类。重点内容重点内容：影响外源化合物毒性作用的因素。：影响外源化合物毒性作用的因素。难点内容难点内容：毒性损伤（细胞损害）的机制。：毒性损伤（细胞损害）的机制。食品中外源化学物的毒性损伤和影响因素食品中外源化学物的毒性损伤和影响因素食品中外源化学物的毒性损伤和影响因素食品中外源化学物的毒性损伤和影响因素主要内容主要内容：1.食品中外源化学物引
2、起的毒性损伤食品中外源化学物引起的毒性损伤2.表示毒性损伤的指标表示毒性损伤的指标3.毒性损伤（细胞损害）的机制毒性损伤（细胞损害）的机制4.影响外源化合物毒效应的因素影响外源化合物毒效应的因素食品中外源化学物食品中外源化学物引起的毒性损伤引起的毒性损伤食品中外源化学物引起的毒性损伤食品中外源化学物引起的毒性损伤1.损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用2.毒效应谱毒效应谱3.毒性作用分类毒性作用分类4.靶器官靶器官5.生物学标志生物学标志表示毒性损伤的指标表示毒性损伤的指标表示毒性损伤的指标表示毒性损伤的指标剂量反应关系剂量反应关系毒性参数和安全限值毒性参数和安全限值不确定系数和安全系数不
3、确定系数和安全系数绝对致死量或浓度(LDl00或LCl00)：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。半数致死剂量或浓度(LD50或LC50)指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。最小致死剂量或浓度(MLD，LD0l或MLC，LC0l)指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。最大耐受剂量或浓度(MTD，LD0或MTC，LC0)指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。观察到的有害作用的最低剂量(lowest observed adverse effect level，LOAEL) 在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体(人或实验动物)形
4、态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最低剂量或浓度。未观察到的有害作用剂量(no observed adverse effect level，NOAEL) 在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质不引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最高剂量或浓度。未观察到的作用剂量(no observed effect 1evel，NOEL) 在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与同一物种、品系的正常(对照)机体比较，一种物质不引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的改变的最高剂量或浓度。阈值 为一种物质使机体(人或实验动物)刚开始发生
5、效应的剂量或浓度，即稍低于阈值时效应不发生，而达到或稍高于阈值时效应将发生。表示毒性损伤的指标表示毒性损伤的指标毒性参数和安全限值毒性参数和安全限值不确定系数和安全系数不确定系数和安全系数安全系数安全系数(safety factor，SF)：根据所得的最大无有害：根据所得的最大无有害作用剂量作用剂量(NOAEL)提出安全限值时，为解决由动物实提出安全限值时，为解决由动物实验资料外推至人的不确定因素及人群毒性资料本身所验资料外推至人的不确定因素及人群毒性资料本身所包含的不确定因素而设置的转换系数。包含的不确定因素而设置的转换系数。安全系数一般安全系数一般采用采用100。表示毒性损伤的指标表示毒性
6、损伤的指标毒性参数和安全限值毒性参数和安全限值不确定系数和安全系数不确定系数和安全系数表示毒性损伤的指标表示毒性损伤的指标毒性参数和安全限值毒性参数和安全限值不确定系数和安全系数不确定系数和安全系数不确定系数不确定系数：为求得可耐受摄入：为求得可耐受摄入量说明关键研究的适宜性量说明关键研究的适宜性(可信可信性性)，物种间外推，在人个体间，物种间外推，在人个体间变异，全部资料的适宜性变异，全部资料的适宜性(充分充分性性)和毒性的性质的各个因子的和毒性的性质的各个因子的乘积。乘积。 表示毒性损伤的指标表示毒性损伤的指标毒性参数和安全限值毒性参数和安全限值安全限值安全限值安全限值是指为保护人群健康，
7、对生活和生产环境安全限值是指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质和各种介质(空气、水、食物、土壤等空气、水、食物、土壤等)中与人群身中与人群身体健康有关的各种因素体健康有关的各种因素(物理、化学和生物物理、化学和生物)所规定所规定的的浓度和接触时间的限制性量值浓度和接触时间的限制性量值，在低于此种浓度，在低于此种浓度和接触时间内，根据现有的知识，不会观察到任何和接触时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和直接和/或间接的有害作用。或间接的有害作用。安全限值可以是安全限值可以是每日容许摄入量每日容许摄入量(ADI)、可耐受摄可耐受摄入量入量(TI)、参考剂量参考剂量(RfD)、参考浓度
8、参考浓度(RfC)和和最高最高容许浓度容许浓度(MAC)等。等。每日容许摄入量每日容许摄入量ADI: 正常成人每日随同食物、饮水和空气摄入的某一外源化学物不致引起任何损害作用的剂量。可耐受摄入量可耐受摄入量TI: 指某一生理阶段和性别人群，几乎对所有个体健康都无任何副作用和危险的平均每日营养素最高摄入量。参考剂量参考剂量RfD: 人群（包括敏感亚群）在终生接触该剂量水平化学物质的条件下，预期一生中发生非致癌或非致突变有害效应的危险度可低至不能检出的程度。最高容许浓度最高容许浓度MAC: 指某一外源化学物可以在环境中存在而不致对人体造成任何损害作用的浓度。表示毒性损伤的指标表示毒性损伤的指标毒性
9、参数和安全限值毒性参数和安全限值不确定系数和安全系数不确定系数和安全系数图 致癌致癌试验的的剂量量- -反反应关系关系 表示毒性损伤的指标表示毒性损伤的指标毒性参数和安全限值毒性参数和安全限值不确定系数和安全系数不确定系数和安全系数图 2-乙乙酰氨基芴氨基芴（2-AAF） “百万小鼠百万小鼠”试验结果果表示毒性损伤的指标表示毒性损伤的指标毒性参数和安全限值毒性参数和安全限值不确定系数和安全系数不确定系数和安全系数图 各种毒性参数和安全限各种毒性参数和安全限值的的剂量量轴毒性损伤（细胞损害）毒性损伤（细胞损害）的机制的机制毒性损伤（细胞损害）的机制毒性损伤（细胞损害）的机制外源化学物进入机体后，
10、在靶部位与关键外源化学物进入机体后，在靶部位与关键性的生物大分子作用，引起各种结构和功性的生物大分子作用，引起各种结构和功能异常，当超过机体的解毒功能、修复功能异常，当超过机体的解毒功能、修复功能和适应能力时，就出现能和适应能力时，就出现毒作用毒作用。毒性损伤（细胞损害）的机制毒性损伤（细胞损害）的机制毒作用机制毒作用机制是复杂的，主要涉及：是复杂的，主要涉及： 干扰正常受体干扰正常受体-配体的相互作用；配体的相互作用； 干扰生物膜功能；干扰生物膜功能； 干扰细胞能量生成；干扰细胞能量生成； 与生物大分子共价结合；与生物大分子共价结合； 氧自由基过量生成；氧自由基过量生成； 细胞内钙稳态失调；
11、细胞内钙稳态失调； 细胞因子和细胞信号转导途径紊乱；细胞因子和细胞信号转导途径紊乱； 选择性细胞致死毒性；选择性细胞致死毒性； 细胞程序性死亡细胞程序性死亡(凋亡凋亡)； 癌基因等肿瘤相关基因突变等。癌基因等肿瘤相关基因突变等。毒性损伤（细胞损害）的机制毒性损伤（细胞损害）的机制细胞运作对物质的需求与限制细胞运作对物质的需求与限制细胞的运作是由多种特异细胞的运作是由多种特异的的酶介导酶介导的，它们呈的，它们呈区域区域化分布化分布，主宰着细胞活动，主宰着细胞活动的协调和控制。物质的进的协调和控制。物质的进出靠膜上出靠膜上通路通路。膜系统控。膜系统控制着细胞或它的细胞器中制着细胞或它的细胞器中物质
12、的进与出，由此调节物质的进与出，由此调节细胞的内外环境。细胞的内外环境。毒性损伤（细胞损害）的机制毒性损伤（细胞损害）的机制细胞运作对物质的需求与限制细胞运作对物质的需求与限制细胞的运作是细胞的运作是定性定性，定量定量和和定时定时的。亦即的。亦即需要特定类型的化合物，以特定的量在特需要特定类型的化合物，以特定的量在特定的时间到位。在一定限度内任何偏差都定的时间到位。在一定限度内任何偏差都会产生细胞运作的失调。会产生细胞运作的失调。毒性损伤（细胞损害）的机制毒性损伤（细胞损害）的机制细胞运作对物质的需求与限制细胞运作对物质的需求与限制（一）细胞运作对物质性质的需求（一）细胞运作对物质性质的需求（
13、二）细胞运作对物质数量的需求（二）细胞运作对物质数量的需求（三）细胞运作的时间限度（三）细胞运作的时间限度（四）细胞活动与组织活动的协调（四）细胞活动与组织活动的协调 毒性损伤（细胞损害）的机制毒性损伤（细胞损害）的机制细胞运作对物质的需求与限制细胞运作对物质的需求与限制细胞运作的时间限度细胞运作的时间限度按细胞接触毒物后的时间顺序按细胞接触毒物后的时间顺序分为分为三个阶段三个阶段：1. 初级作用初级作用(primary events) 2. 次级作用次级作用(secondary events)3. 三级作用三级作用(tertiary events)毒性损伤（细胞损害）的机制毒性损伤（细胞损害
14、）的机制外源化学物对细胞功能的干扰外源化学物对细胞功能的干扰 因为细胞的组成是反应性化因为细胞的组成是反应性化学物，显然许多外源化学物能学物，显然许多外源化学物能够与之反应并可能干扰它的功够与之反应并可能干扰它的功能。这些能干扰细胞活动的外能。这些能干扰细胞活动的外源物称为源物称为“内在毒物内在毒物” 。那些。那些细胞本身含有或常常出现而在细胞本身含有或常常出现而在过量时有毒的化合物称为过量时有毒的化合物称为“相相对毒物对毒物”。毒性损伤（细胞损害）的机制毒性损伤（细胞损害）的机制外源化学物对细胞功能的干扰外源化学物对细胞功能的干扰外源化学物对细胞功能外源化学物对细胞功能毒性基础毒性基础：（1
15、）缺乏必需的营养物质）缺乏必需的营养物质（2）代谢酶受抑制）代谢酶受抑制（3）干扰神经传导）干扰神经传导（4）干扰）干扰DNA和和RNA的合成与功能的合成与功能（5）细胞膜损伤和细胞内）细胞膜损伤和细胞内Ca2稳态失调稳态失调（6）细胞膜脂质过氧化）细胞膜脂质过氧化（7）与大分子共价结合）与大分子共价结合（8）光毒反应）光毒反应影响外源化合物毒影响外源化合物毒效应的因素效应的因素影响外源化合物毒效应的因素影响外源化合物毒效应的因素化学物对机体的毒效应受多种因化学物对机体的毒效应受多种因素影响，这些因素可分为素影响，这些因素可分为外来因外来因素素和和内在因素内在因素。外来因素如化学。外来因素如化
16、学物结构、剂量、接触的频数、接物结构、剂量、接触的频数、接触途径、其他化合物的存在以及触途径、其他化合物的存在以及各种环境因素。内在因素如胃肠各种环境因素。内在因素如胃肠道状态、肠道微生物群、肝的代道状态、肠道微生物群、肝的代谢能力以及潜伏期。谢能力以及潜伏期。影响外源化合物毒效应的因素外来因素影响外源化合物毒效应的因素外来因素（一）（一）剂量剂量包括以下几种：包括以下几种： 接触剂量接触剂量：又称外剂量，是指外源化学物与机体：又称外剂量，是指外源化学物与机体(如人、如人、指示生物、生态系统指示生物、生态系统)的接触剂量，可以是单次接触或某的接触剂量，可以是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触
17、。浓度下一定时间的持续接触。 吸收剂量吸收剂量：又称内剂量，指外源化学物穿过一种或多：又称内剂量，指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。种生物屏障，吸收进入体内的剂量。 到达剂量到达剂量：又称靶剂量或生物有效剂量，指吸收后到：又称靶剂量或生物有效剂量，指吸收后到达靶器官达靶器官(如组织、细胞如组织、细胞)的外源化学物和的外源化学物和/或其代谢产物或其代谢产物的剂量。的剂量。影响外源化合物毒效应的因素外来因素影响外源化合物毒效应的因素外来因素根据效应的转化可把根据效应的转化可把化学物化学物分为两类型：分为两类型：型型：无效应（无害）：无效应（无害）毒效应毒效应致死效应致死效应
18、剂量增加剂量增加 型型：无效应：无效应有益效应有益效应毒效应毒效应致死效应致死效应 （营养、保健、治疗）（营养、保健、治疗） 剂量增加剂量增加影响外源化合物毒效应的因素外来因素影响外源化合物毒效应的因素外来因素（二）化学物性质（二）化学物性质呈现毒性的前提是外源化学物被呈现毒性的前提是外源化学物被吸收吸收；不能吸收的物质不等于没有毒性；不能吸收的物质不等于没有毒性；决定一个化学物毒性的最重要性质是它决定一个化学物毒性的最重要性质是它的的化学反应性化学反应性；此外，凡是在此外，凡是在化学结构化学结构上与重要代谢物上与重要代谢物或营养素相似的物质几乎都有毒性。或营养素相似的物质几乎都有毒性。影响外
19、源化合物毒效应的因素外来因素影响外源化合物毒效应的因素外来因素（三）化合物化学结构与毒性（三）化合物化学结构与毒性任何化合物的任何化合物的化学结构化学结构决定它的化决定它的化学反应性、生物学活性、胃肠吸收学反应性、生物学活性、胃肠吸收率、进入组织与细胞、生物学转化率、进入组织与细胞、生物学转化以及排泄，化学结构还影响它对肠以及排泄，化学结构还影响它对肠道细菌的代谢。道细菌的代谢。影响外源化合物毒效应的因素外来因素影响外源化合物毒效应的因素外来因素（四）接触频数（四）接触频数毒理学一般将动物实验按毒理学一般将动物实验按染毒期限染毒期限分成四个范畴：分成四个范畴：急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验
20、。急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验。急性毒性急性毒性试验定义为试验定义为24小时内一次或多次染毒，小时内一次或多次染毒，亚急性毒性亚急性毒性试验是指在试验是指在1个月或短于个月或短于1个月的重复染毒，个月的重复染毒，亚慢性亚慢性毒性毒性试验是指在试验是指在1个月至个月至3个月的重复染毒，个月的重复染毒，慢性毒慢性毒性试验性试验是指在是指在3个月以上的重复染毒。亚急性、亚慢个月以上的重复染毒。亚急性、亚慢性和慢性毒性试验可统称为性和慢性毒性试验可统称为重复染毒试验重复染毒试验。 影响外源化合物毒效应的因素外来因素影响外源化合物毒效应的因素外来因素（五）接触途径（五）接触途径 毒毒 物物动动 物
21、物指指 标标p.o.s.c.i.v.KCN大大 鼠鼠MLD1015172.5咖啡因咖啡因大大 鼠鼠LD5023314104.81.87亚硝酸钠亚硝酸钠狗狗MLD33050乙乙 醇醇小小 鼠鼠LD5094881973表表 接触途径与化学物急性毒性关系接触途径与化学物急性毒性关系影响外源化合物毒效应的因素外来因素影响外源化合物毒效应的因素外来因素（六）膳食因素（六）膳食因素（七）其他外来因素（七）其他外来因素 影响外源化合物毒效应的因素内在因素影响外源化合物毒效应的因素内在因素（一）肠道吸收与屏障（一）肠道吸收与屏障肠道有肠道有三个功能三个功能：即吸收：即吸收营养物质，屏障有害物质营养物质，屏障有
22、害物质以及代谢营养物质和外源以及代谢营养物质和外源化学物。对经口进入的外化学物。对经口进入的外源化学物，源化学物，胃肠道胃肠道是对毒是对毒性损伤的性损伤的第一防线第一防线。影响外源化合物毒效应的因素内在因素影响外源化合物毒效应的因素内在因素（二）毒物与血浆蛋白和组织结合（二）毒物与血浆蛋白和组织结合 血浆蛋白血浆蛋白和某些组织能有效地与毒物结合。这种结和某些组织能有效地与毒物结合。这种结合会改变有效剂量而影响宿主的毒性效应。脂肪组合会改变有效剂量而影响宿主的毒性效应。脂肪组织、骨、肾以及肝都是毒物结合的特殊组织。织、骨、肾以及肝都是毒物结合的特殊组织。影响外源化合物毒效应的因素内在因素影响外源
23、化合物毒效应的因素内在因素（三）排除过程（三）排除过程 被吸收的有毒化合物主要排出途径是经被吸收的有毒化合物主要排出途径是经尿和胆汁尿和胆汁；已吸收化合物的经尿排出机制是被动肾小球滤过、已吸收化合物的经尿排出机制是被动肾小球滤过、小管滤过以及主动小管运输；小管滤过以及主动小管运输；血中许多有毒化合物是由肝经胆汁排除；血中许多有毒化合物是由肝经胆汁排除；其他可经呼出气、汗液、唾液以及乳汁参与排泄有其他可经呼出气、汗液、唾液以及乳汁参与排泄有害化学物质。害化学物质。影响外源化合物毒效应的因素内在因素影响外源化合物毒效应的因素内在因素（四）肠道微生态（四）肠道微生态微生物种类微生物种类每克湿样品的活
24、菌数每克湿样品的活菌数胃胃十二指肠十二指肠-空肠空肠回肠回肠结肠结肠直肠直肠-粪便粪便链球菌链球菌01050105103104102106乳酸杆菌乳酸杆菌01440102103106104109102109类杆菌类杆菌0144010510510710610701091011双歧菌双歧菌013301441051071041081091011肠球菌肠球菌00103104106108104108梭状芽胞杆菌梭状芽胞杆菌0000105韦水氏球菌韦水氏球菌00010301040106葡萄球菌葡萄球菌000酵母菌酵母菌0000104影响外源化合物毒效应的因素内在因素影响外源化合物毒效应的因素内在因素（五）
25、年龄与代谢能力（五）年龄与代谢能力一般说来，一般说来，新生儿和幼儿新生儿和幼儿对对许多有毒化学物和致癌物较许多有毒化学物和致癌物较敏感。敏感。（六）性别（六）性别 有些化合物男性较敏感，有有些化合物男性较敏感，有些则女性较敏感。些则女性较敏感。思考题思考题1.解释什么是接触剂量、解释什么是接触剂量、吸收剂量和到达剂量？吸收剂量和到达剂量？2.从外来因素和内在因素从外来因素和内在因素阐述影响外源化合物毒阐述影响外源化合物毒效应的因素？效应的因素？信号转导信号转导凋亡诱凋亡诱导因素导因素受体受体cAMPCa2+神经酰胺神经酰胺（第二信使）（第二信使）胞内胞内信号信号转导转导途径途径激活激活凋亡凋亡程序程序死死亡亡信信号号启动启动预定预定程序程序凋亡相关凋亡相关基因激活基因激活酶合成酶合成核酸内切酶激活核酸内切酶激活Caspases激活激活DNA切割切割细胞解体细胞解体凋凋亡亡基因激活基因激活执行凋亡执行凋亡清除清除
