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1、肿瘤瘤标志物的志物的临床床应用用上海上海铭源数康生物芯片有限公司源数康生物芯片有限公司 本文档由医学百事通高端医生网专家制作本文档由医学百事通高端医生网专家制作免费咨询医生网址：http:/内内容容介介绍第一部分：第一部分：肿瘤瘤标志物的志物的简介介第二部分：第二部分：肿瘤瘤标志物的志物的检测第三部分：第三部分：肿瘤瘤标志物的志物的临床意床意义及案例及案例第四部分第四部分: 肿瘤瘤标志物的志物的临床使用床使用第一部分：第一部分：肿瘤瘤标志物的志物的简介介肿瘤标志物发展的三个重要阶段肿瘤标志物发展的三个重要阶段 +1964年苏联的Abelve发现甲胎蛋白（-FetoproteinAFP）可用于肝
2、细胞癌的诊断，其后Gold和Freedman从结肠癌组织中发现癌胚抗原（CarcinoembryonicAntigenCEA）。+1975年以后由于单克隆抗体的应用，特别是一些与肿瘤有关的糖链抗体，又出现了一批可用于临床诊断的标志物，CA系列的单抗如：CA19-9、CA125等。+1980年CooperWeinbery和Bishop发现癌基因，这将肿瘤标志的研究扩展提高到基因水平。肿瘤瘤标志物（志物（tumor marker）v指恶性肿瘤细胞分泌或脱落到体液或组织中的物质或是宿主对体内新生物反应而产生并进入到体液或组织中的物质；v反映肿瘤存在和生长；v包括蛋白质、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基
3、因产物等；v由于存在于患者的血液、体液、细胞或组织中，可用生物化学、免疫学及分子生物学等方法进行测定，对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、观察疗效、监测病情有无复发以及预后评价具有一定的价值。理想的肿瘤标志物理想的肿瘤标志物 +敏感性高；+特异性高；+肿瘤标志物浓度和肿瘤转移、恶性程度有关，能协助肿瘤分期和预后判断；+肿瘤标志物浓度和肿瘤大小有关，标志物半衰期短，有效治疗后很快下降，较快反映体内肿瘤的实际情况；+存在于体液特别是血液中易于检测。肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原v既存在于恶性肿瘤中，也存在于良性肿瘤、胚胎组织甚至正常组织中。v并非恶性肿瘤绝对特异性产物，只是在恶性肿瘤患者中量明显增多。v同一肿瘤
4、可含多种肿瘤标志物。v不同肿瘤或同一肿瘤的不同组织类型既可有共同的标志物，也可有不同的标志物。肿瘤和瘤和肿瘤瘤标志物不是一一志物不是一一对应的关系的关系第二部分：第二部分：肿瘤瘤标志物的志物的检测v肿瘤标志物单指标检测如放免法、金标法、酶免法、电化学发光法v多肿瘤标志物蛋白芯片集成检测如C12生化生化检测方法方法什么是什么是C12C12？C12是多肿瘤标志物蛋白芯片检测系统的简称。它采用最新的芯片技术，一次性集成检测样品中12种肿瘤标志物浓度。C12检测原理原理图抗抗原原二抗二抗酶膜膜 一抗一抗发光底物光底物C12试剂盒盒C12芯片点芯片点样顺序序HGHHGHf-PSAf-PSAPSAPSAN
5、SENSECA125CA125FerritinFerritinHGHHGHf-PSAf-PSAPSAPSANSENSECA125CA125FerritinFerritinCA199CA199AFPAFPCEACEACA242CA242HCGHCGCA15-3CA15-3CA199CA199AFPAFPCEACEACA242CA242HCGHCGCA15-3CA15-3C12生物芯片生物芯片检测仪芯片芯片图样 正常人正常人结肠癌癌 原原发性肝癌性肝癌卵巢癌卵巢癌第三部分：第三部分：肿瘤瘤标志物的志物的临床意床意义及及典型案例典型案例12种种肿瘤瘤标志物志物在在C12技技术中采用了中采用了12种种
6、肿瘤瘤标志物：志物：CEA（癌胚抗原）-HCG（人绒毛膜促性腺激素）CA125（癌抗原125）CA15-3（癌抗原15-3）CA242（糖链抗原242）CA19-9（糖链抗原19-9）HGH（生长激素）PSA（前列腺特异性抗原）AFP（甲胎蛋白）f-PSA（游离前列腺特异性抗原）Ferritin（铁蛋白）NSE（神经原特异性烯醇化酶）癌胚抗原癌胚抗原(CARCINOEMBRYONIC ANTIGEN,CEA)(CARCINOEMBRYONIC ANTIGEN,CEA)v【参考值】：血清5ngmL。v由Gold和Freedman于1965年首先从胎儿及结肠癌组织中发现的。v分子量为22KD的多糖
7、蛋白复合物，45为蛋白质。一般情况下，CEA是由胎儿胃肠道上皮组织、胰和肝细胞所合成。vCEA属于非器官特异性肿瘤相关抗原，分泌CEA的肿瘤大多位于空腔脏器，如胃肠道、呼吸道、泌尿道等。在临床上，当CEA大于60g/L时，可见于结肠癌、直肠癌、胃癌和肺癌。v多数报告肺癌CEA阳性率为50%，CEA高值，并肺部呈现肿瘤阴影，肺癌高度怀疑。v由细胞分泌产生的CEA进入局部体液及血液中，因此在上述癌症的血清及胸、腹水，消化液内可出现CEA的异常增高。肺癌的胸水CEA往往高于血清。v肠道炎症、息肉，肝硬化、肝炎，支气管炎、肺气肿、胃炎、肾病等也可有轻度升高。v吸烟者有3.9左右可5ng/mL，重度吸烟
8、者增高为13%。癌胚抗原癌胚抗原(CARCINOEMBRYONIC ANTIGEN,CEA)(CARCINOEMBRYONIC ANTIGEN,CEA)v患者：女性59岁湖南省邵阳市中心医院转中南大学湘雅医院v病史：患者于2005年1月20日因腰骶部，右下肢疼痛在湖南省邵阳市中心医院X线、CT扫描后诊断为腰椎盘突出，在邵阳市中心医院做了腰椎盘突出手术后疗效不明显，于3月31日转至中南大学湘雅医院门诊。vC12检测结果：CEA：16.11ng/ml，Ferritin：483.52ng/ml，CA125：92.65KU/L呈阳性v其他检查：胸片提示右中肺有片状阴影，不排除肺癌的可能性。肺部CT提示
9、右肺肿块，右肺癌？骨扫描提示全身多处骨质代谢异常，肺癌骨转移。v临床诊断：肺癌骨转移典型案例典型案例CA19-9 （Carbohydrateantigen19-9）v【参考值】：血清35KU/L。v由Koprowski等与1979年用结肠癌细胞免疫小鼠，并与骨髓瘤杂交所得116NS19-9单克隆抗体。v分子量为5000KD的糖类抗原，其结构为Lea抗原物质与唾液酸Lexa的结合物。vCA19-9为消化道癌相关抗原，主要是胰腺癌和结、直肠癌的标志物。vCA19-91000KU/L有手术意义。肿瘤切除后CA19-9浓度会下降，如再上升，则可表示复发。+当胰腺癌根治性切除后，血清CA19-9水平在两
10、周内迅速降至正常范围。+如果术后血清CA19-9降低后再升高，往往提示肿瘤复发或远处转移。+上升的血清CA19-9一般发生在有复发或转移临床表现之前29个月（平均8.2个月）CA19-9 （Carbohydrateantigen19-9）+肝癌和胃癌等消化道癌的阳性率也会很高，诊断敏感度为60.8%,同时检测CEA和AFP可提高阳性检测率。+有腹腔及盆腔腹膜后淋巴结广泛转移的患者，CA19-9的水平高达376.4KU/L，平均为(175168.4)KU/L。+良性疾患时如胰腺炎和黄疸，CA19-9浓度也可增高，必须加以鉴别。CA19-9 （Carbohydrateantigen19-9）CA2
11、42 （Carbohydrateantigen242)v【参考值】：血清20KU/L。v是较新的肿瘤标志物。v是一种唾液酸化的鞘糖脂类抗原。v总是和CA50一起表达，但两者受不同的单克隆抗体识别。v对胰腺癌的诊断，优于CA199，敏感性可达66%100%。对大肠癌的敏感性也达60%72%。v还可有助于肝癌、胃癌等其他肿瘤的诊断。CA242CA242敏感性敏感性肿瘤肿瘤阳性率阳性率胰腺癌和结肠癌胰腺癌和结肠癌50%50%直肠、胆囊、肺、胃、乳直肠、胆囊、肺、胃、乳腺癌腺癌30%-49%30%-49%骨转移癌、贲门、食道、骨转移癌、贲门、食道、肝癌、卵巢癌肝癌、卵巢癌 30%30%v该项标志物检测
12、不适用于鳞状细胞癌的诊断。敏感性：敏感性：CA242CA242与与CA19-9CA19-9+在胆管良、恶性病变所致的梗阻性黄疸病人中，血清CA242阳性率分别为21%和65%；血清CA19-9分别为84%和79%。+CA242敏感性较CA19-9低，特异性却高，对阻塞性黄疸的鉴别诊断具有重要意义。CA242CA242 CA19-CA19-9 9胆管良胆管良性病变性病变21%21%（79%79%）84%84%（16%16%）胆管恶胆管恶性病变性病变65%65%79%79%甲胎蛋白甲胎蛋白（ALPHA-FETOPROTEINALPHA-FETOPROTEIN，AFPAFP） v【参考值】：血清20
13、ngmL。v由Bergstrandh和Czar于1956年在人胎儿血清中发现的。AFP是一种在电场中泳动于-球蛋白区的单一多聚体肽链的糖蛋白。v分子量平均为70KD，含糖4。v总AFP中含有三种组分：AFP-L1来自良性肝病、AFP-L2来自孕妇、AFP-L3为HCC细胞特异。+原发性肝细胞癌患者约77AFP500ngmL,约有18%的肝癌患者AFP不升高。+生殖腺胚胎性肿瘤的患者血清中AFP可见升高。其它恶性肿瘤如胰腺癌、胆管癌等AFP含量也可升高；+病毒性肝炎，肝硬化患者AFP有不同程度的升高，但其水平常500ngmL，且常为AFP增高的一过性现象。+妇女妊娠3个月后，血清AFP开始升高，
14、78个月时达到高峰，一般在400ngmL以下，分娩后3周恢复正常。若孕妇血清中AFP异常升高，应考虑有胎儿神经管缺损畸形的可能性。甲胎蛋白甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）甲胎蛋白甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）辅助诊断原发性肝癌的标准vAFP500ng/ml持续4周。vAFP由低度逐渐升高不降。vAFP在200ng/ml以上的中等水平持续8周。 甲胎蛋白甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）原发性肝癌和继发性肝癌的鉴别诊断v如AFP阳性，CEA阴性，则原发性肝细胞癌的阳性率为8091；v如AFP阴性，CEA阳性，则继发性肝癌的阳性率为
15、95以上；v如AFP和CEA均为阳性，则原发性肝细胞癌的可能性降低，而继发性肝癌的可能性增加。v患者：女性81岁武汉协和医院v病史：右上腹疼痛伴皮肤黄染8天。20天前无明显原因出现畏寒，进食后右上腹痛，伴返酸，无呕吐，近8天出现皮肤黄染。vC12检查结果：CA199：377.14KU/L、CA242：200KU/L、CA153：65.7KU/L、CA125：769.48KU/L、CEA：33.63ng/mlv其它检查：MR检查提示左肝管及肝门部胆管多发结石梗阻，伴肝内胆管扩张，肝右叶占位性病变。v临床诊断：结肠癌伴肝转移典型案例典型案例铁蛋白铁蛋白 (FERRITIN,FE)(FERRITIN
16、,FE) v 【参考值】：血清男性322ngmL女性219ngmLvRichter等从恶性肿瘤细胞株中分离出的糖蛋白。v分子量：450KDv增高可见于：白血病、原发性肝癌、乳腺癌、肺癌、再生障碍性贫血以及难治性贫血、肝脏疾病、心肌梗塞等。v降低可见于：缺铁性贫血、妊娠、哺乳期、营养不良等。v血清SF正常参考值范围变化很大，大部为15-300g/L，50%) % of cancer cases found in given rangevPSA是前列腺癌的特异性标志物，也是目前少数器官特异性肿瘤标志物之一。前列腺癌手术后，PSA浓度可逐渐降至正常。v可检测和早期发现前列腺癌，监控疗效。v在一些良性
17、疾病，如：前列腺肥大、前列腺炎、肾脏等泌尿生殖系统的疾病患者，也可见PSA和f-PSA水平轻度升高。前列腺特异性抗原前列腺特异性抗原(Prostate specific antigen,PSA)v如何如何鉴别前列腺癌和前列腺增生症前列腺癌和前列腺增生症当f-PSA/PSA0.25提示前列腺增生症。PSA浓度越高，f-PSA/PSA比值越小，前列腺癌可能性越大。vPSA并非是男性所特有的指并非是男性所特有的指标在女性乳腺癌患者中有部分会出现指标升高，这与乳腺癌患者中存在的神经内分泌细胞有关。前列腺特异性抗原前列腺特异性抗原(PROSTATE SPECIFIC (PROSTATE SPECIFIC
18、 ANTIGEN,PSA)ANTIGEN,PSA)典型案例典型案例v男性，40岁，寿险保额171.76万元，意外险保额10.5万元；vC-12检测结果显示PSA指标：12.58ng/ml、f-PSA指标：2.45ng/ml，两项指标均高于正常参考值；vB超提示：前列腺增生；v据此保险分公司暂时停止其投保；v经医院确诊为前列腺癌。神经元特异性烯醇化酶神经元特异性烯醇化酶(NEURON-(NEURON-SPECIFICENOLASE NSE)SPECIFICENOLASE NSE) v【参考值】：血清NSE13ngmLv烯醇化酶是催化糖原酵途径中甘油分解的最后的酶。v由3个独立的基因片段编码3种免
19、疫学性质不同的亚基、，组成5种形式的同工酶、。v二聚体是该酶分子的活性形式，亚基同工酶存在于神经元和神经内分泌组织，称为NSE。vNSE的分子量为78KD。+小细胞肺癌是一种恶性程度高并能分泌NSE的神经内分泌性质肿瘤，患者NSE水平明显升高。+肾脏神经母细胞瘤患者NSE异常升高，而Wilms瘤则升高不明显。+神经内分泌细胞肿瘤，如嗜铬细胞瘤、胰岛细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤，视网膜母细胞瘤等患者血清NSE也可增高。+NSE也存在于正常红细胞中，标本溶血会影响测定结果。神经元特异性烯醇化酶神经元特异性烯醇化酶(NEURON-(NEURON-SPECIFICENOLASE NSE)SPECIF
20、ICENOLASE NSE) 生长激素生长激素 (HGH)(HGH)v 【参考值】：血清7.5ngmL。v是垂体前叶细胞分泌的蛋白质，其分子量约为21.5kD。v正常情况下，呈脉冲式分泌，HGH受到下丘脑产生的生长激素释放素的调节，还受到性别、年龄和昼夜节律的影响，睡眠状态下分泌明显增加。vHGH的分泌量一般而言以20岁左右达到最高点，之后每10年减少14%v它能促进蛋白质合成，使身体具有生长能力的组织加速生长，刺激长骨和各种组织器官的生长，还具有促进脂肪分解、抑制葡萄糖利用而使血糖升高等。生长激素生长激素 (HGH)(HGH) v HGH分泌增加可分泌增加可见于：于：饥饿、营养不良、低血糖、
21、应激、运动等。肢端肥大症、巨人症等。应用某些药物如激素、胰岛素、精氨酸等。慢性肝病、肝硬化患者。垂体瘤、肾脏、肺脏等器官肿瘤。v HGH分泌减少可分泌减少可见于：于：垂体性侏儒、垂体前叶功能减退、肥胖症和过度的赖散情绪。v体检单位：上海某大型企业v体检人数：1155名v职业情况：无环境污染，偏重脑力劳动v平均年龄：51岁v健康状况：在岗职工典型案例典型案例v一名职工经C-12体检初查发现，HGH指标阳性，8.97ng/ml，高出正常值（7.5ng/ml），其他标志物提示正常，体症正常。经华山医院CT检查，确诊为早期垂体微腺瘤（直径在0.5cm以下）v一名职工经C-12体检初查发现：CA19-9
22、指标阳性，86.62KU/l，高出正常值（35KU/l）；CA242指标阳性，61.68KU/l，高出正常值（20KU/l）。经瑞金医院诊断结果：腮腺软质皮肤样癌v一名职工经C-12体检初查发现，f-PSA指标阳性，2.2ng/ml，高出正常值（1ng/ml）；有前列腺炎和肥大史；59岁。经瑞金医院临床确诊为：前列腺早期癌病变典型案例典型案例肿瘤标志临床应用价值肿瘤标志临床应用价值 +原发性肿瘤的发现和探测；+肿瘤高危人群的普查；+肿瘤复发和转移的监测；+肿瘤的鉴别诊断；+肿瘤治疗的疗效观察；+预后判断；+肿瘤免疫显像；+肿瘤标志靶向治疗。第四部分：第四部分：肿瘤瘤标志物的志物的临床使用床使用
23、肿瘤瘤标志物志物临床运用原床运用原则v联合合检测肿瘤瘤标志物志物v动态随随访肿瘤瘤标志物的志物的浓度度值联合检测常用的肿瘤标志物组合联合检测常用的肿瘤标志物组合肿瘤肿瘤标志物组合消化道肿瘤食管癌CEA，CA19-9，CA242胃癌CEA，CA19-9，CA242结直肠癌CEA，CA19-9，CA242肝癌AFP，Ferritin，CA199，CA125肺癌CEA，NSE，CA125，CA15-3胰腺癌CA242，CA19-9妇科肿瘤乳腺癌CA15-3，CA125，CEA，Ferritin子宫癌CA125，HCG，CA15-3卵巢癌CA125，HCG，AFP，CA15-3前列腺癌PSA，f-PS
24、Av体体检筛查（1）对于40岁以上或肿瘤高危者，至少每年检测一次；（2）对于40岁以下者，最好每2-3年检测一次。v可疑可疑肿瘤患者的瘤患者的辅助助诊断断（1）动态检测肿瘤标志物的浓度值；（2）测定肿瘤标志物的浓度值，并结合其它相应的检查。v肿瘤患者瘤患者 （1）治疗前应测定每个患者TM的原始值（2）治疗后第1-2年：1次/每月第3-5年：1-2次/每年第6年以后：1次/年肿瘤瘤标志物的适用范志物的适用范围体检应用体检应用健康查体健康查体检测检测排除排除阴性阴性无病症无病症治疗治疗有病症有病症阳性阳性阳性阳性4 4周后复检周后复检排除排除阴性阴性阳性阳性肿瘤高危人群肿瘤高危人群每隔半年复检一次
25、每隔半年复检一次其他方法检测其他方法检测有肿瘤有肿瘤治疗治疗未发现未发现引起假阳性的因素引起假阳性的因素 +在良性疾病时，如炎症性疾病会使一些肿瘤标志表达增加，肝脏疾病良性时AFP、CA19-9、CEA和TPA及肾功能衰竭的b2-微球蛋白、CA15-3、CA19-9、CEA和PSA水平均会升高；+有一些生理变化，如妊娠时AFP、CA125、HCG会升高，月经时CA125也会升高；+在肿瘤手术治疗、化疗及放疗过程中，由于肿瘤组织受到破坏或肿瘤坏死时某些肿瘤标志产生增加，从而影响肿瘤标志的测定，造成假阳性。+还有一些体外因素影响，例如：样本溶血导致NSE升高，微生物污染导致CA153升高。引起假阴性的因素引起假阴性的因素+产生肿瘤标志的肿瘤细胞数目少；+细胞或细胞表面被封闭；+机体体液中一些抗体与肿瘤标志（肿瘤抗原）形成免疫复合物；+肿瘤组织本身血循环差，其所产生肿瘤标志物不能分泌到外周血中。+血清局限性（稀释）+待测样本抗原过高，出现hook效应谢谢 谢谢 ！
