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1、 第二十三章第二十三章 肾素肾素-血管紧张素系统药理血管紧张素系统药理 第一节第一节 肾素肾素- -血管紧张素系统血管紧张素系统 ( (renin-angiotensin system,RAS)2RAS系统系统 激肽激肽系统系统血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素I血管紧张素血管紧张素II激肽原激肽原缓激肽缓激肽失活失活肾素肾素糜糜酶酶旁路旁路ACEAT1受体受体:收缩血管，释放醛固酮，收缩血管，释放醛固酮，升高血压。升高血压。促进细胞增殖肥大，心促进细胞增殖肥大，心血管重构。血管重构。AT2受体：受体：释放释放NO，部分部分对抗对抗AT1受体作受体作用。用。2 第二节第二节 血管紧张
2、素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药（angiotensinangiotensin converting enzyme converting enzyme inhibitor, ACEIinhibitor, ACEI）n巯基类：巯基类： 卡托普利（卡托普利（CaptoprilCaptopril, , 巯甲丙脯酸）巯甲丙脯酸）n羧基类：依那普利（羧基类：依那普利（EnalaprilEnalapril） n磷酰基类：福辛普利磷酰基类：福辛普利( (fosinoprilfosinopril) )2 基本基本药理作用药理作用 1.1.阻止血管紧张素阻止血管紧张素（AngAng）的生成及其的生成及其作用
3、。作用。2.2.保存缓激肽的活性。保存缓激肽的活性。 缓激肽缓激肽激活激肽激活激肽2 2 受体受体 激活激活PLCPLC IPIP3 3 细胞内细胞内CaCa2+2+释放释放 激活激活NONO合酶，产生合酶，产生NONO。 激活激活PLAPLA2 2 诱生诱生PGIPGI2 2（NONO、PGIPGI2 2有舒张血管、降低血压、抗血小板聚有舒张血管、降低血压、抗血小板聚集、抗心血管重构的作用）集、抗心血管重构的作用）23.3.保护血管内皮细胞，抗动脉粥样硬化。保护血管内皮细胞，抗动脉粥样硬化。4.4.抗心肌缺血，心肌保护作用。抗心肌缺血，心肌保护作用。5.5.增敏胰岛素受体，增加糖尿病和高血压
4、患增敏胰岛素受体，增加糖尿病和高血压患者对胰岛素的敏感性。者对胰岛素的敏感性。6.6.抑制、逆转高血压患者心血管病理性重构，抑制、逆转高血压患者心血管病理性重构，改善左室肥厚和抑制血管平滑肌增生。改善左室肥厚和抑制血管平滑肌增生。2 临床应用临床应用 1.1.各型高血压，尤其是肾血管性高血压，各型高血压，尤其是肾血管性高血压， 伴心衰伴心衰 、糖尿病、肾病的高血压者为首选。、糖尿病、肾病的高血压者为首选。 2.充血性心衰、心肌梗死。充血性心衰、心肌梗死。 3.糖尿病性肾病和其他肾病，糖尿病性肾病和其他肾病， 减少肾实质性减少肾实质性损害患者的肾小球损伤。损害患者的肾小球损伤。2 不良反应不良反
5、应 1.首剂低血压首剂低血压 3%，应从小剂量开始，应从小剂量开始2.刺激性干咳刺激性干咳 15%，因肺部缓激肽、，因肺部缓激肽、PG增加增加3. 高血钾高血钾4.低血糖低血糖5.肾功能受损，肾血管狭窄者肾功能受损，肾血管狭窄者6.妊娠、哺乳期忌用妊娠、哺乳期忌用7.血管神经性水肿血管神经性水肿8.含含-SH的的ACEI，皮疹、味觉障碍、皮疹、味觉障碍、WBC缺乏缺乏2常用常用ACEI的特点的特点卡托普利卡托普利Captopril(Capote,Lopirin,Tensiomin)（巯甲丙脯酸、甲巯丙脯酸、开搏通、刻浦定）巯甲丙脯酸、甲巯丙脯酸、开搏通、刻浦定）1.含含巯基能消除自由基，有抗心
6、肌缺血，心肌巯基能消除自由基，有抗心肌缺血，心肌保护作用。保护作用。 2.能增加机体对胰岛素的敏感性；伴糖尿病者能增加机体对胰岛素的敏感性；伴糖尿病者宜用。宜用。 3.禁用于双侧肾血管狭窄者。禁用于双侧肾血管狭窄者。2 依那普利依那普利（Enalapril，怡怡那林，益压利那林，益压利，必利那必利那）1.含含羧基的基的ACEI,作用作用较卡托普利强。较卡托普利强。2.口服吸收率口服吸收率为60，不受食物影响，不受食物影响，T1/2长长。3.原形作用原形作用较弱，在肝弱，在肝脏酯解解为依那普利依那普利酸酸而而发挥作用。作用。4.肾功能不全者，可功能不全者，可发生蓄生蓄积，需减少，需减少剂量。量。
7、5.治治疗高血压、高血压、CHF。赖偌普利、苯那普利赖偌普利、苯那普利2 福辛普利福辛普利 （FosinoprilFosinopril、MonoprilMonopril、蒙诺）蒙诺） 为强效、长效为强效、长效ACEIACEI，较卡托普利强较卡托普利强3 3倍倍1.1.含磷酸基（含磷酸基（- -POOPOO）的前体药，口服后迅速代谢的前体药，口服后迅速代谢为活性福辛普利酸（为活性福辛普利酸（fosinoprilatfosinoprilat ）。）。2.2.肝、肾双消除途径。肝、肾双消除途径。3.3.改善高血压患者左心室舒张功能。具有较高的改善高血压患者左心室舒张功能。具有较高的心脏组织亲和力，逆
8、转左室肥厚效果更好。心脏组织亲和力，逆转左室肥厚效果更好。4.4.病人耐受性良好，长期使用的不良反病人耐受性良好，长期使用的不良反应发生率应发生率比卡托普利少一半。比卡托普利少一半。 5.5.长效，每日仅需服用长效，每日仅需服用1 1次。次。 2第三节第三节 血管紧张素血管紧张素受体（受体（AT1受体受体）拮抗药拮抗药 ATAT1 1受体受体主要位于血管平滑肌、心脏、肝、肾、主要位于血管平滑肌、心脏、肝、肾、肺、脑、肾上腺皮质肺、脑、肾上腺皮质 ATAT2 2受体受体见于肾上腺髓质，介导的生理功能尚见于肾上腺髓质，介导的生理功能尚不清，与血管扩张和抗细胞增生有关。不清，与血管扩张和抗细胞增生有
9、关。2一、一、ATAT1 1拮抗药特点拮抗药特点在在ATAT1 1受体水平阻断受体水平阻断AngIIAngII的的作用，对作用，对RASRAS系系统的阻断作用较完全。统的阻断作用较完全。不影响缓激肽体内代谢，不影响缓激肽体内代谢，避免了避免了ACEIACEI的某些的某些不良反应如不良反应如咳嗽，血管神经性水肿等。咳嗽，血管神经性水肿等。反馈性增加肾素和反馈性增加肾素和AngIIAngII，但难以表现。但难以表现。缺乏缺乏ACEIACEI的的缓激肽缓激肽- -NONO途径的保护作用。途径的保护作用。无增敏胰岛素的作用。无增敏胰岛素的作用。2二、常用二、常用AT1AT1受体拮抗药受体拮抗药 氯沙坦
10、氯沙坦 losartanlosartan 体内过程体内过程 口服易吸收，活性代谢物的口服易吸收，活性代谢物的t1/2t1/2更长、作用更强。更长、作用更强。 药理作用药理作用 1.1.对对AT1AT1受体的亲和力高于受体的亲和力高于ATAT2 2受体受体2 2万倍。万倍。2.2.阻断阻断AngAng的效应，逆转左室肥厚和血管壁增的效应，逆转左室肥厚和血管壁增厚。厚。3.3.不引起肾小球滤过率降低，甚至可升高，表不引起肾小球滤过率降低，甚至可升高，表现出更好的肾脏保护作用。现出更好的肾脏保护作用。4.4.剂量大时促进尿酸排泄。剂量大时促进尿酸排泄。2 应用应用 1.1.治疗高血压，改善左心室肌肥
11、厚；治疗高血压，改善左心室肌肥厚； 2.2.治疗充血性心力衰竭；治疗充血性心力衰竭； 3.3.治疗心肌梗死治疗心肌梗死 ； 4.4.防治血管成形术后再狭窄。防治血管成形术后再狭窄。 不良反应不良反应 轻且短暂。轻且短暂。 干咳和血管神经性水肿极少，干咳和血管神经性水肿极少， 禁用于孕妇、哺乳期、肾动脉狭窄。禁用于孕妇、哺乳期、肾动脉狭窄。 2缬沙坦缬沙坦 valsartanvalsartan1.1.对对ATAT1 1受体的亲和力高于受体的亲和力高于ATAT2 2受体受体2.42.4万万倍，倍，2.2.对人体组织的受体亲和力比氯沙坦强对人体组织的受体亲和力比氯沙坦强 5 5倍。倍。3.3.3.3
12、.降压作用呈剂量依赖性，剂量增加，作用降压作用呈剂量依赖性，剂量增加，作用时间延长，降压效果越明显。时间延长，降压效果越明显。4.4.4.4.临床应用及不良反应同氯沙坦。临床应用及不良反应同氯沙坦。5.5. 伊白伊白沙坦沙坦 （erbesartan)erbesartan) 坎替沙坦坎替沙坦 （candesartancandesartan) )2ACEIACEI与与AT1受体受体拮抗药比较拮抗药比较 ACEACE抑制药抑制药 ATAT1 1受体拮受体拮受体拮受体拮抗药抗药抗药抗药AT1受体受体 间接抑制间接抑制 直接阻断直接阻断ACE 直接抑制直接抑制 无影响无影响血浆肾素水平血浆肾素水平血浆血浆AngII水平水平AT2受体受体 间接抑制间接抑制 间接激动间接激动缓激肽缓激肽 干咳干咳 + + 2复习思考题复习思考题1.ACEI药理药理作用、机制、应用及不良反应。作用、机制、应用及不良反应。2.AT1受体拮抗药的受体拮抗药的药理药理作用机制及应用作用机制及应用2
